CN101486705A - 一种阿折地平α晶型的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种阿折地平α晶型的制备方法：将非α晶型的阿折地平完全溶解于两相有机溶剂中，水浴加热至一定温度，搅拌条件下向该溶液中加入烷烃、晶种，冷却使晶体析出，收集析出的晶体产物即为α晶型的阿折地平。所述两相有机溶剂包括两种组分：低沸点酯类、苯或苯的衍生物，其体积比为1～3∶15。本发明的制备方法一次性收率达85～90％，纯度为99.5％以上，外观好，质量好。有机溶剂易于回收，有利于环保，减少了阿折地平成分的损失和/或有机溶剂的浪费，大幅度降低了产品的制造成本，具有大规模工业化生产前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种有机化合物晶型的转换方法，具体涉及阿折地平α晶型的制备方法。
背景技术
阿折地平是日本三共(SANKYO)株式会社和日本宇部兴产株式会社共同开发的一种二氢吡啶类钙离子拮抗剂，已于2003年在日本首次上市，商品名为Calblock，有8mg、16mg两个规格，用于治疗原发性高血压。口服阿折地平一日一次能够平稳、24小时地控制血压，增加心脏输出量，对心律的影响甚微，不引起反射性心动过速，在长期用药后能够略微降低心律，而其他吡啶类的拮抗剂则无此作用，特别适用于有潜在性心脏缺血的高血压患者长期治疗。
阿折地平有两个晶型，α晶型mp122-123℃，β晶型mp196℃，α晶型的生物利用度(AUC0-24173.4±51.6)是β晶型(AUC0-2466.7±20.3)的3倍。目前，中国专利、文献对阿折地平的介绍比较少，也未见有针对α晶型制备方法的文献或专利。
发明内容
针对上述现有技术，本发明提供了一种制备阿折地平α晶型的方法。
一种阿折地平α晶型的制备方法：将非α晶型的阿折地平完全溶解于两相有机溶剂中，水浴加热至一定温度，搅拌条件下向该溶液中加入烷烃、晶种，冷却使晶体析出，收集析出的晶体产物即为α晶型的阿折地平。
所述两相有机溶剂包括两种组分：低沸点酯类、苯或苯的衍生物，其体积比为1～3∶15。
所述低沸点酯类包括甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯。
所述苯的衍生物包括甲苯、二甲苯、乙苯、丙苯、异丙苯。
所述水浴加热温度至30～50℃，优选40～50℃。
所述加入烷烃的量为低级酯类体积的10～15倍。
所述烷烃包括正己烷、环己烷、正庚烷、异庚烷、正辛烷、异辛烷。
所述冷却析晶温度为10～50℃，优选10～20℃。
本发明的结晶机理和过程是使原料在混合有机相中完全溶解后加热至一定温度，搅拌条件下加入烷烃转晶，加入晶种冷却析晶。本发明所选择的有机溶剂对于阿折地平非α晶型而言具有较大的溶解性，因而能保证第一步以相对较少的溶剂量使阿折地平非α晶型原料充分溶解并得到完全溶解的匀相溶液；同时由于其又能与烷烃混溶，因而在搅拌下加入烷烃后转晶，加晶种以便析晶。其中混合有机相——低沸点酯类与苯或苯的衍生物比例为1～3：15，因为在这个比例的混合有机相中，阿折地平非α晶型能达到较好的溶解并有利于下一步的转晶。烷烃的量为低级酯类的10～15倍，以这个比例加入烷烃，不但能保证很好的转晶，而且还有利于析晶，一次性收率达85～90％，纯度为99.5％以上。基于上述原理，本发明制备方法中阿折地平非α晶型原料溶解在混合有机相中应达到饱和。在选择符合本发明上述要求的有机溶剂时，可以作为优选推荐的溶剂为：低级酯类包括乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯；苯或苯的衍生物包括苯、甲苯、乙苯；烷烃包括正己烷、环己烷。
本发明的制备方法一次性收率达85～90％，纯度为99.5％以上，外观好，质量好。有机溶剂易于回收，有利于环保，减少了阿折地平成分的损失和/或有机溶剂的浪费，大幅度降低了产品的制造成本，具有大规模工业化生产前景。
附图说明
图1是采用本发明方法制备的阿折地平α晶型的X衍射图谱；
图2是采用本发明方法制备的阿折地平α晶型的DSC图谱；
图3是未经晶型转换的阿折地平粗品的DSC图谱。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明：
实施例1：制备阿折地平α晶型
取20g阿折地平粗品，用20ml乙酸乙酯、150ml苯溶解(溶解时，先将两种有机溶剂混合，再加入阿折地平)，水浴加热至40℃，搅拌下加入200ml环己烷、0.1g晶种，冷却至20℃析晶，收集析出的晶体，收率为85％。
对上述方法制备的阿折地平α晶型和阿折地平粗品进行DSC分析，结果如图2、图3所示。对上述方法制备的阿折地平α晶型进行X衍射分析，结果如图1所示。由图可以看出，本发明的方法制备的阿折地平α晶型纯度高，质量好。
实施例2：制备阿折地平α晶型
水浴加热至45℃，其余同实施例1，最终收率为87％。
实施例3：制备阿折地平α晶型
水浴加热至50℃，其余同实施例1，最终收率为90％。
实施例4：制备阿折地平α晶型
取20g阿折地平粗品，用20ml乙酸乙酯、150ml苯溶解，水浴加热至40℃，搅拌条件下加入200ml环己烷、0.1g晶种，冷却至10℃析晶，收集析出的晶体，收率为89％。
实施例5：制备阿折地平α晶型
冷却至15℃析晶，其余同实施例4，最终收率为88％。
实施例6：制备阿折地平α晶型
冷却至20℃析晶，其余同实施例4，最终收率为85％。
实施例7：制备阿折地平α晶型
取20g阿折地平粗品，用20ml乙酸甲酯、150ml甲苯溶解，水浴加热至45℃，搅拌条件下加入200ml环己烷、0.1g晶种，冷却至20℃析晶，收集析出的晶体，收率为87％。
实施例8：制备阿折地平α晶型
取20g阿折地平粗品，用10ml乙酸丙酯、150ml二甲苯溶解，水浴加热至30℃，搅拌条件下加入150ml正己烷、0.1g晶种，冷却至20℃析晶，收集析出的晶体，收率为86％。
实施例9：制备阿折地平α晶型
取20g阿折地平粗品，用30ml甲酸甲酯、150ml乙苯溶解，水浴加热至35℃，搅拌条件下加入300ml正庚烷、0.1g晶种，冷却至30℃析晶，收集析出的晶体，收率为85％。
实施例10：制备阿折地平α晶型
取20g阿折地平粗品，用15ml甲酸乙酯、150ml丙苯溶解，水浴加热至40℃，搅拌条件下加入200ml异庚烷、0.1g晶种，冷却至30℃析晶，收集析出的晶体，收率为87％。
实施例11：制备阿折地平α晶型
取20g阿折地平粗品，用20ml甲酸丙酯、150ml甲苯溶解，水浴加热至45℃，搅拌条件下加入200ml正辛烷、0.1g晶种，冷却至30℃析晶，收集析出的晶体，收率为88％。
实施例12：制备阿折地平α晶型
取20g阿折地平粗品，用25ml乙酸丙酯、150ml异丙苯溶解，水浴加热至50℃，搅拌条件下加入250ml异辛烷、0.1g晶种，冷却至10℃析晶，收集析出的晶体，收率为89％。
实施例13：制备阿折地平α晶型
取20g阿折地平粗品，用10ml乙酸乙酯、150ml苯溶解，水浴加热至45℃，搅拌条件下加入150ml正己烷、0.1g晶种，冷却至20℃析晶，收集析出的晶体，收率为88％。
Claims (10)
1.一种阿折地平α晶型的制备方法，其特征在于：将非α晶型的阿折地平完全溶解于两相有机溶剂中，水浴加热至一定温度，搅拌条件下向该溶液中加入烷烃、晶种，冷却使晶体析出，收集析出的晶体产物即为α晶型的阿折地平。
2.根据权利要求1所述的一种阿折地平α晶型的制备方法，其特征在于：所述非α晶型的阿折地平溶解于两相有机溶剂中达到饱和。
3.根据权利要求1所述的一种阿折地平α晶型的制备方法，其特征在于：所述两相有机溶剂包括两种组分：低沸点酯类、苯或苯的衍生物，其体积比为1～3：15。
4.根据权利要求2所述的一种阿折地平α晶型的制备方法，其特征在于：所述低沸点酯类包括甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯。所述苯的衍生物包括甲苯、二甲苯、乙苯、丙苯、异丙苯。
5.根据权利要求1所述的一种阿折地平α晶型的制备方法，其特征在于：所述水浴加热至30～50℃。
6.根据权利要求5所述的一种阿折地平α晶型的制备方法，其特征在于：所述水浴加热至40～50℃。
7.根据权利要求1所述的一种阿折地平α晶型的制备方法，其特征在于：所述加入烷烃的量为低级酯类体积的10～15倍。
8.根据权利要求1所述的一种阿折地平α晶型的制备方法，其特征在于：所述烷烃包括正己烷、环己烷、正庚烷、异庚烷、正辛烷、异辛烷。
9.根据权利要求1所述的一种阿折地平α晶型的制备方法，其特征在于：所述冷却析晶温度为10～50℃。
10.根据权利要求9所述的一种阿折地平α晶型的制备方法，其特征在于：所述冷却析晶温度为10～20℃。
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Granted publication date: 20120808 |
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