CN103044369A

CN103044369A - 一种盐酸决奈达隆的精制方法

Info

Publication number: CN103044369A
Application number: CN2012105633783A
Authority: CN
Inventors: 毕华; 张凯
Original assignee: BEIJING HUAXI PHARM Co Ltd
Current assignee: BEIJING HUAXI PHARM Co Ltd
Priority date: 2012-12-21
Filing date: 2012-12-21
Publication date: 2013-04-17

Abstract

本发明提供了一种盐酸决奈达隆的精制方法。该精制方法采用溶媒结晶的方式在室温下提取盐酸决奈达隆粗品中的盐酸决奈达隆，其中，溶媒结晶过程所用的第一溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜组成的组中的一种或多种；溶媒结晶过程所用的第二溶剂选自乙腈、纯化水、丙酮、乙酸乙酯、甲基乙基酮、丙醇、甲苯、四氢呋喃、二恶烷、乙酸丁酯组成的组中的一种或多种。通过对第一溶剂和第二溶剂的选择采用溶媒结晶的方式在室温下对盐酸决奈达隆粗品进行提纯精制，利用盐酸决奈达隆与杂质在同一溶剂中溶解度的不同，使更多盐酸决奈达隆结晶析出，更有效地去除杂质。

Description

一种盐酸决奈达隆的精制方法

技术领域

本发明涉及药品制备，具体而言，涉及一种盐酸决奈达隆的精制方法。

背景技术

盐酸决奈达隆(Dronaderone Hydrochloride)是一种苯并呋喃的衍生物，是决奈达隆片(400mg/片，商品名Multaq)的活性成分部分，用于治疗心律失常，为新一代的抗心律失常药，结构(Structure Ⅰ)与胺碘酮类似，分子量593.22。

在已有文献以及专利的报道中，盐酸决奈达隆的精制都是以丙酮为第一溶剂，虽然丙酮对盐酸决奈达隆有很好的精制效果，但是，需要升温搅拌至完全溶解，并且所用第一溶剂量较大，第一溶剂单一，对有关杂质双磺酰化物(Structure Ⅱ)、去丁基降解产物(Structure Ⅲ)以及去丁基氮氧化物(Structure Ⅳ)不能起到很好的分离效果。

发明内容

本发明旨在提供一种盐酸决奈达隆的精制方法，得到了纯度更高的盐酸决奈达隆。

为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种盐酸决奈达隆的精制方法，精制方法采用溶媒结晶的方式在室温下提取盐酸决奈达隆粗品中的盐酸决奈达隆，其中，溶媒结晶过程所用的第一溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜组成的组中的一种或多种；溶媒结晶过程所用的第二溶剂选自乙腈、纯化水、丙酮、乙酸乙酯、甲基乙基酮、丙醇、甲苯、四氢呋喃、二恶烷、乙酸丁酯组成的组中的一种或多种。

进一步地，上述盐酸决奈达隆粗品、第一溶剂与第二溶剂的用量比为1g:2~8ml:10~20ml。

进一步地，上述第一溶剂为甲醇或乙醇，第二溶剂为乙酸乙酯、或者由纯化水和乙酸乙酯组成的混合溶剂，混合溶剂中纯化水与乙酸乙酯的体积比为1:8~1:15。

进一步地，上述溶媒结晶的步骤包括：步骤S1、将盐酸决奈达隆粗品溶解在第一溶剂中形成溶液；步骤S2、向溶液中加入第二溶剂析出白色物质，进行固液分离得到白色固体和混合液；以及步骤S3、减压干燥白色固体得到精制的盐酸决奈达隆。

进一步地，上述步骤S1在加入第一溶剂的过程中和步骤S2在加入第二溶剂的过程中以60~80r/min的速度进行搅拌处理。

进一步地，上述第二溶剂的体积为L₁，步骤S2还包括：步骤S21、以第一速度向溶液中加入第二溶剂至白色物质开始析出，第一速度为4~10%L₁/min；步骤S22、以第二速度向溶液中继续加入第二溶剂至白色物质的量不再增加，第二速度8～15%L₁/min且第一速度小于第二速度；以及步骤S23、通过过滤将白色物质与混合液分离得到白色固体。

进一步地，上述第二溶剂由体积比为1:8~1:15的第二溶剂A和第二溶剂B组成，其中，步骤S21包括：以第一速度向溶液中加入第二溶剂A总体积65~75%的第二溶剂A：继续以第一速度向溶液中加入第二溶剂B至白色物质开始析出；且步骤S22中，以第二速度向溶液中继续加入第二溶剂A总体积25~35%的第二溶剂A。

进一步地，上述第二溶剂A为乙酸乙酯，第二溶剂B为纯化水。

进一步地，上述步骤S3在进行减压干燥过程之前还包括采用第二溶剂洗涤白色固体的过程。

进一步地，上述步骤S3中减压干燥的温度为40~50℃、时间为6~12h。

应用本发明的技术方案，通过对第一溶剂和第二溶剂的选择采用溶媒结晶的方式对盐酸决奈达隆粗品中的盐酸决奈达隆进行提纯精制，利用盐酸决奈达隆粗品中盐酸决奈达隆与杂质在同一溶剂中溶解度的不同，使更多的盐酸决奈达隆结晶析出，更有效地去除杂质，盐酸决奈达隆的收率稳定、质量可靠；而且通过第一溶剂和第二溶剂的配合在溶媒结晶的结晶析出的过程中无需将溶剂升温，在室温下即可进行；其中的第一溶剂和第二溶剂环保无污染。

具体实施方式

需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将结合实施例来详细说明本发明。

在本发明的一种典型的实施方式中，提供了一种盐酸决奈达隆的精制方法，该精制方法采用溶媒结晶的方式在室温下提取盐酸决奈达隆粗品中的盐酸决奈达隆，其中，溶媒结晶过程所用的第一溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜组成的组中的一种或多种；溶媒结晶过程所用的第二溶剂选自乙腈、纯化水、丙酮、乙酸乙酯、甲基乙基酮、丙醇、甲苯、四氢呋喃、二恶烷、乙酸丁酯组成的组中的一种或多种。

本发明通过对第一溶剂和第二溶剂的选择采用溶媒结晶的方式对盐酸决奈达隆粗品中的盐酸决奈达隆进行提纯精制，利用盐酸决奈达隆粗品中盐酸决奈达隆与杂质在同一溶剂中溶解度的不同，使更多的盐酸决奈达隆结晶析出，更有效地去除杂质，盐酸决奈达隆的收率稳定、质量可靠；而且通过第一溶剂和第二溶剂的配合在溶媒结晶的结晶析出过程中无需将溶剂升温，在室温下即可进行；其中的第一溶剂和第二溶剂环保无污染。

在本发明的一种优选的实施例中，上述盐酸决奈达隆粗品、第一溶剂与第二溶剂的用量比为1g:2~8ml:10~20ml。当盐酸决奈达隆粗品与第一溶剂以1g:2~10ml的比例进行混合时，使该盐酸决奈达隆粗品完全溶解于第一溶剂中，然后再利用用量比为1g:10~20ml的盐酸决奈达隆粗品与第二溶剂使溶解于第一溶剂中的盐酸决奈达隆尽可能地析出，而其中的杂质析出量极少，进而保证了盐酸决奈达隆的精制。

在本发明的又一种优选的实施例中，第一溶剂为甲醇或乙醇，第二溶剂为乙酸乙酯、或者由纯化水和乙酸乙酯组成的混合溶剂，混合溶剂中纯化水与乙酸乙酯的体积比为1:8~1:15。由于甲醇对盐酸决奈达隆粗品中的盐酸决奈达隆以及杂质如双磺酰化物、去丁基降解产物和去丁基氮氧化物均有良好的溶解性能，通过第二溶剂的加入两者形成混合溶剂，由于双磺酰化物、去丁基降解产物和去丁基氮氧化物在第二溶剂中的溶解性较差，而盐酸决奈达隆在乙酸乙酯中的溶解性远优于上述杂质在第二溶剂中的溶解性，因此能够实现对盐酸决奈达隆理想的提纯精制效果。

上述精制方法中的溶媒结晶的步骤包括：步骤S1、将盐酸决奈达隆粗品溶解在第一溶剂中形成溶液；步骤S2、向溶液中加入第二溶剂析出白色物质，进行固液分离得到白色固体和混合液；以及步骤S3、减压干燥白色固体得到精制的盐酸决奈达隆。

在上述溶媒结晶的过程中，首先利用第一溶剂溶解盐酸决奈达隆粗品形成溶液，然后向混合溶液中加入第二溶剂，可以发现有白色物质析出，经过过滤后使白色物质与混合液分离得到白色固体，将该白色固体干燥后即可得盐酸决奈达隆，过程简单易控、不需要加热操作，不会对盐酸决奈达隆的性质产生任何影响。

为了加快盐酸决奈达隆的溶解和结晶析出过程，优选在步骤S1在加入第一溶剂的过程中和步骤S2在加入第二溶剂的过程中以60~80r/min的速度进行搅拌。

在本发明的又一种优选的实施例中，第二溶剂的体积为L₁，上述步骤S2还包括：步骤S21、以第一速度向溶液中加入第二溶剂至白色物质出现，第一速度为4~10%L₁/min；步骤S22、以第二速度向溶液中继续滴加第二溶剂至白色物质的量不再增加，第二速度8~15%L₁/min且第一速度小于第二速度；以及步骤S23、通过过滤将白色物质与混合液分离得到白色固体。

在上述实施例中，步骤S21中以较慢的滴加速度加入第二溶剂，使第一溶剂和第二溶剂能够充分混合，从而使得分散在第一溶剂中盐酸决奈达隆粗品均匀地分散到第二溶剂中；然后，步骤S22以较快的滴加速度加入第二溶剂，使盐酸决奈达隆以已经析出的白色物质为晶种快速结晶析出，当白色物质的量不再增加时则证明盐酸决奈达隆的结晶析出已经完成。本发明的白色物质与混合液的分离方法可以采用过滤、离心分离等方法，其中过滤分离白色物质和混合液，过程简单易控。

在本发明又一种优选的实施例中，上述第二溶剂由体积比为1:8~1:15的第二溶剂A和第二溶剂B组成，其中，步骤S21包括：以第一速度向溶液中加入第二溶剂A总体积65~75%的第二溶剂A：继续以第一速度向溶液中加入第二溶剂B至白色物质开始析出；且步骤S22中，以第二速度向溶液中继续加入第二溶剂A总体积25~35%的第二溶剂A。

采用两种溶剂形成的第二溶剂提纯盐酸决奈达隆粗品中的盐酸决奈达隆时，能够使得其中的部分杂质更好地溶解在第二溶剂中，改善所析出的盐酸决奈达隆的纯度。

上述实施例中的第二溶剂A为乙酸乙酯，第二溶剂B为纯化水。以纯化水作为第二溶剂B增大了去丁基氮氧化物在第二溶剂中的溶解度，从而减少了所析出的盐酸决奈达隆中去丁基氮氧化物的含量。

本发明为了进一步去除白色固体中的杂质，优选上述步骤S3在进行减压干燥过程之前还包括采用第二溶剂洗涤白色固体的过程。利用第二溶剂洗涤白色固体，进一步洗去其中的杂质，改善了所得到的盐酸决奈达隆的纯度。

本发明采用目前常规的对盐酸决奈达隆进行减压干燥的条件即可完成，在一种优选的实施例中，优选步骤S3中减压干燥的温度为40~50℃、时间为6~10h。在40~50℃下进行减压干燥，不会因为温度的升高而对盐酸决奈达隆的性质产生影响。

以下将结合实施例和对比例，进一步说明本发明的有益效果。

对双磺酰化物的重量百分含量为0.21%、去丁基降解产物的重量百分含量为0.18%，去丁基氮氧化物的重量百分含量为0.03%的盐酸决奈达隆粗品作为待处理样品进行精制处理。

实施例1

取3.00g待处理样品，向该待处理样品加入9ml甲醇形成溶液，在60r/min的速度下搅拌该溶液，同时向该溶液中以5ml/min的速度滴加乙酸乙酯至35ml时有白色固体析出，以6ml/min的速度继续滴加乙酸乙酯至50ml时有大量白色固体析出继续搅拌2h后过滤分离白色固体和混合液，得到的滤饼用乙酸乙酯洗涤，将洗涤后的滤饼在45℃下减压干燥10h得白色固体粉末2.38g，实施例1中盐酸决奈达隆的收率以及主要杂质重量百分含量见表1。

实施例2

取3.00g待处理样品，向该待处理样品加入15ml乙醇形成溶液，在80r/min的速度下搅拌该溶液，同时向该溶液中以1.5ml/min的速度滴加乙酸乙酯至18ml时有白色固体析出，以4ml/min的速度继续滴加乙酸乙酯至40ml时有大量白色固体析出，继续搅拌2h后过滤分离白色固体和混合液，得到的滤饼用乙酸乙酯洗涤，将洗涤后的滤饼在50℃下减压干燥6h得白色固体粉末2.37g，实施例2中盐酸决奈达隆的收率以及主要杂质重量百分含量见表1。

实施例3

取3.00g待处理样品，向该待处理样品加入9ml甲醇形成溶液，在70r/min的速度下搅拌该溶液，同时向该溶液中以2.5ml/min的速度滴加25ml乙酸乙酯后以同样的滴加速度缓缓滴加3ml纯化水有白色固体析出，以3.5/min的速度滴加8ml乙酸乙酯，有大量白色固体粉末析出，继续搅拌2h后过滤分离白色固体和混合液，得到的滤饼用乙酸乙酯洗涤，将洗涤后的滤饼在50℃下减压干燥12h得白色固体粉末2.54g，实施例3中盐酸决奈达隆的收率以及主要杂质重量百分含量见表1。

实施例4

取3.00g待处理样品，向该待处理样品加入10ml乙腈形成溶液，向该溶液中以1.2ml/min的速度滴加甲基乙基酮至20ml时有白色固体析出，以2.4ml/min的速度继续滴加甲基乙基酮至30ml时有大量白色固体析出，3h后过滤分离白色固体和混合液，得到的滤饼用甲基乙基酮洗涤，将洗涤后的滤饼在50℃下减压干燥7h得白色固体粉末2.31g，实施例4中盐酸决奈达隆的收率以及主要杂质重量百分含量见表1。

实施例5

取3.00g待处理样品，向该待处理样品加入6ml二氯甲烷形成溶液，在80r/min的速度下搅拌该溶液，同时向该溶液中以1.5ml/min的速度滴加丙酮至20ml时有白色固体析出，以2.5ml/min的速度继续滴加丙酮至30ml时有大量白色固体析出，继续搅拌2h后过滤分离白色固体和混合液，得到的滤饼用丙酮洗涤，将洗涤后的滤饼在50℃下减压干燥8h得白色固体粉末2.27g，实施例5中盐酸决奈达隆的收率以及主要杂质重量百分含量见表1。

实施例6

取3.00g待处理样品，向该待处理样品加入30mlN，N二甲基酰胺形成溶液，在70r/min的速度下搅拌该溶液，同时向该溶液中以6.0ml/min的速度滴加二恶烷至38ml时有白色固体析出，以9ml/min的速度继续滴加二恶烷至60ml时有大量白色固体析出，继续搅拌2h后过滤分离白色固体和混合液，得到的滤饼，将滤饼在50℃下减压干燥8h得白色固体粉末2.26g，实施例6中盐酸决奈达隆的收率以及主要杂质重量百分含量见表1。

实施例7

取3.00g待处理样品，向该待处理样品加入15ml二甲基亚砜形成溶液，在70r/min的速度下搅拌该溶液，同时向该溶液中以3ml/min的速度滴加四氢呋喃至25ml时有白色固体析出，以5ml/min的速度继续滴加四氢呋喃至45ml时有大量白色固体析出，继续搅拌2h后过滤分离白色固体和混合液，得到的滤饼用四氢呋喃洗涤，将洗涤后的滤饼在50℃下减压干燥8h得白色固体粉末2.33g，实施例7中盐酸决奈达隆的收率以及主要杂质重量百分含量见表1。

实施例8

取3.00g待处理样品，向该待处理样品加入5ml甲醇和15ml三氯甲烷形成溶液，在70r/min的速度下搅拌该溶液，同时向该溶液中以5ml/min的速度滴加45ml乙腈，然后添加5ml甲苯，有白色固体析出，以7ml/min的速度继续滴加乙腈至60ml时有大量白色固体析出，继续搅拌2h后过滤分离白色固体和混合液，得到的滤饼用乙腈洗涤，将洗涤后的滤饼在50℃下减压干燥8h得白色固体粉末2.25g，实施例7中盐酸决奈达隆的收率以及主要杂质重量百分含量见表1。

实施例9

取3.00g待处理样品，向该待处理样品加入10ml甲醇形成溶液，在60r/min的速度下搅拌该溶液，同时向该溶液中以4ml/min的速度滴加乙酸丁酯至40ml时有白色固体析出，以8ml/min的速度继续滴加乙酸丁酯至60ml时有大量白色固体析出，继续搅拌2h后过滤分离白色固体和混合液，得到的滤饼用乙酸丁酯洗涤，将洗涤后的滤饼在50℃下减压干燥8h得白色固体粉末2.27g，实施例9中盐酸决奈达隆的收率以及主要杂质重量百分含量见表1。

实施例10

取3.00g待处理样品，向该待处理样品加入20ml乙醇形成溶液，在70r/min的速度下搅拌该溶液，同时向该溶液中以2ml/min的速度滴加20ml甲苯后以同样的滴加速度滴加2ml丙酮有白色固体析出，以3ml/min的速度滴加30ml甲苯，有大量白色固体粉末析出，继续搅拌2h后过滤分离白色固体和混合液，得到的滤饼用甲苯洗涤，将洗涤后的滤饼在50℃下减压干燥8h得白色固体粉末2.34g，实施例10中盐酸决奈达隆的收率以及主要杂质重量百分含量见表1。

对比例1

取3.00g待处理样品，向该决奈达隆盐酸盐粗品中加入30mL丙酮，加热回流2h，冷却至常温，过滤的滤饼，将洗涤后的滤饼在50℃下减压干燥8h得白色固体粉末2.34g，对比例1中盐酸决奈达隆的收率、纯度以及主要杂质重量百分含量见表1。

表1

由表1中的数据可以看出，实施例1至10精制得到的盐酸决奈达隆中杂质的含量均低于对比例1精制得到的盐酸决奈达隆中的杂质含量，实施例1至10中盐酸决奈达隆的收率均能维持在75~85%之间较为稳定。

以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种盐酸决奈达隆的精制方法，其特征在于，所述精制方法采用溶媒结晶的方式在室温下提取盐酸决奈达隆粗品中的盐酸决奈达隆，其中，

所述溶媒结晶过程所用的第一溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜组成的组中的一种或多种；

所述溶媒结晶过程所用的第二溶剂选自乙腈、纯化水、丙酮、乙酸乙酯、甲基乙基酮、丙醇、甲苯、四氢呋喃、二恶烷、乙酸丁酯组成的组中的一种或多种。

2.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，所述盐酸决奈达隆粗品、所述第一溶剂与所述第二溶剂的用量比为1g:2~8ml:10~20ml。

3.根据权利要求2所述的精制方法，其特征在于，所述第一溶剂为甲醇或乙醇，所述第二溶剂为乙酸乙酯、或者由纯化水和乙酸乙酯组成的混合溶剂，所述混合溶剂中所述纯化水与所述乙酸乙酯的体积比为1:8~1:15。

4.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，所述溶媒结晶的步骤包括：

步骤S1、将盐酸决奈达隆粗品溶解在所述第一溶剂中形成溶液；

步骤S2、向所述溶液中加入所述第二溶剂析出白色物质，进行固液分离得到白色固体和混合液；以及

步骤S3、减压干燥所述白色固体得到精制的盐酸决奈达隆。

5.根据权利要求4所述的精制方法，其特征在于，所述步骤S1在加入所述第一溶剂的过程中和所述步骤S2在加入所述第二溶剂的过程中以60~80r/min的速度进行搅拌处理。

6.根据权利要求5所述的精制方法，其特征在于，所述第二溶剂的体积为L₁，所述步骤S2还包括：

步骤S21、以第一速度向所述溶液中加入所述第二溶剂至所述白色物质开始析出，所述第一速度为4~10%L₁/min；

步骤S22、以第二速度向所述溶液中继续加入所述第二溶剂至所述白色物质的量不再增加，所述第二速度8~15%L₁/min且所述第一速度小于所述第二速度；以及

步骤S23、通过过滤将所述白色物质与所述混合液分离得到所述白色固体。

7.根据权利要求6所述的精制方法，其特征在于，所述第二溶剂由体积比为1:8~1:15的第二溶剂A和第二溶剂B组成，其中，

所述步骤S21包括：

以所述第一速度向所述溶液中加入所述第二溶剂A总体积65~75%的所述第二溶剂A：

继续以所述第一速度向所述溶液中加入所述第二溶剂B至所述白色物质开始析出；且

所述步骤S22中，以所述第二速度向所述溶液中继续加入所述第二溶剂A总体积25~35%的所述第二溶剂A。

8.根据权利要求7所述的精制方法，其特征在于，所述第二溶剂A为乙酸乙酯，所述第二溶剂B为纯化水。

9.根据权利要求4所述的精制方法，其特征在于，所述步骤S3在进行所述减压干燥过程之前还包括采用所述第二溶剂洗涤所述白色固体的过程。

10.根据权利要求9所述的精制方法，其特征在于，所述步骤S3中减压干燥的温度为40~50℃、时间为6~12h。