CN103694206A - 一种盐酸决奈达隆新晶型及其制备方法 - Google Patents

一种盐酸决奈达隆新晶型及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种盐酸决奈达隆晶型及其制备方法，在该结晶的X-射线粉末衍射图中，在衍射角(2θ)＝8.0、15.7、16.7、21.8、24.2、30.9±0.2°处有特征吸收峰。本发明还提供了该晶型的制备方法和用途。该晶型稳定性好、制备工艺成本低、适合工业化生产。

Description

一种盐酸决奈达隆新晶型及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种盐酸决奈达隆的新晶型Ⅱ及其制备方法。 
背景技术
盐酸决奈达隆（式A），化学名为N-[2-正丁基-3-[4-[3-(二正丁胺基)丙氧基]苯甲酰基]-5-苯并呋喃基]甲磺酰胺盐酸盐，是法国赛诺菲-安万特公司开发的抗心律失常药物，该药与胺碘酮具有类似的电生理作用，但它不含碘，故不会引起与碘相关的不良反应，为后者的替代更新药物。2009年7月经FDA批准首次在美国上市。本品适用于心房颤动和心房扑动患者的心律控制、维持窦性心律和减慢室性心律，临床主要用于治疗心律失常。 
Figure BDA0000430736300000011
专利US5223510及WO03040120公开了盐酸决奈达隆及其制备方法。有关盐酸决奈达隆的合成报道的专利及文献较多，但目前已报道的盐酸决奈达隆的晶型仅包括下述两种： 
Marom Ehud等，报道了盐酸决奈达隆的无定形，通过将盐酸决奈达隆用单一溶剂溶解后，再蒸除溶剂得到，其IR特征峰为774,806,843,905,972,1053,1150,1249,1331,1372,1422,1461,1502,1572,1598,1637,2513,2620,2871,2958,3064cm-1。同时还对比了原研原料晶型I与无定形的XRPD图谱。 
Stohandl Jiri等，报道了盐酸决奈达隆的多晶型，通过决奈达隆在2-丁酮中成盐，随后由2-丁酮结晶得到，熔点113-115℃，其XRPD特征峰为7.7,13.0,13.8,15.7,21.4,21.7,26.2±0.2°。为更好的满足制药需要，有必要寻求溶解性及稳定性更佳的盐酸决奈达隆新晶型。 
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有优异稳定性和良好理化参数的盐酸决奈达隆新晶型。 
本发明提供了一种苯并呋喃类抗心律失常药盐酸决奈达隆晶型Ⅱ，其特征在于，其X-射线粉末衍射具有如下特征峰：在衍射角(2θ)＝8.0、15.7、16.7、21.8、24.2、30.9±0.2°处有特征吸收峰。 
本发明所述的盐酸决奈达隆的晶型具有以下光谱特性和理化特性： 
X-射线粉末衍射 
采用D8Advance型X-射线衍射仪，测定条件：Cu靶，陶瓷X光管，管电压40KV，管电流40mA，其X-粉末衍射特征峰具体如下： 
NO. Angle d value Intensity Intensity%
1 8.035 10.995 370.0 64.6
2 8.507 10.385 70.9 12.4
3 13.419 6.593 33.1 5.8
4 14.049 6.299 104.0 18.1
5 14.260 6.206 109.0 19.1
6 15.679 5.648 573.0 100.0
7 16.720 5.298 124.0 21.6
8 18.418 4.813 22.7 4.0
9 20.326 4.366 64.4 11.2
10 21.821 4.070 271.0 47.3
11 23.416 3.796 52.2 9.1
12 24.220 3.672 206.0 36.0
13 24.746 3.595 34.7 6.1
14 25.377 3.507 30.2 5.3
15 26.489 3.362 46.3 8.1
16 28.116 3.171 83.1 14.5
17 30.864 2.895 148.0 25.8
2.红外 
本发明所述的盐酸决奈达隆晶型Ⅱ，其红外光谱在3059,2958,2872,2488,1637,1604,1572,1460,1373,1334,1257,1155,977,777cm-1处有特征峰。 
3.DSC 
采用NETZSCH DSC204仪器，测定条件：起始温度30℃，终止温度150℃，升温速率：10℃/min。DSC熔融吸热转变温度为148℃。 
本发明还提供了制备上述的晶型Ⅱ的制备方法，其包括以下步骤： 
在加热条件下，将盐酸决奈达隆与15～20重量份的有机溶剂混合，待盐酸决奈达隆完全溶解之后，蒸除重量百分比为40～60%的溶剂，在沸腾状态下诱导盐酸决奈达隆Ⅱ型晶核，再进行冷却析晶，经分离，干燥即得盐酸决奈达隆晶型Ⅱ； 
其中，所述的盐酸决奈达隆为盐酸决奈达隆的粗品、晶型I或无定形。 
其中，所述的能溶解盐酸决奈达隆的有机溶剂为乙腈、丁醇、四氢呋喃、二氧六环和乙醚、异丙醚中的一种或多种。最佳的为乙腈。 
其中，所述的冷却析晶的步骤在静置条件下进行。 
其中，所述的冷却为冷却至40℃以下，更佳的为冷却至0～30℃，最佳的为冷却至10～20℃。 
其中，所述的冷却时间为2h以上，更佳的为2～10h，最佳的为6～8h。 
分离获得盐酸决奈达隆晶型Ⅱ后，可按本领域常规方法进行干燥处理，如真空干燥。 
在不违背本领域常识的基础上，本发明中上述的各优选技术特征可任意组合，可得本发明各较佳实例。 
以下通过实验数据进一步说明本发明的有益效果。 
实验1、本发明盐酸决奈达隆晶型Ⅱ的稳定性性实验 
项目 0月 3月 6月
外观 白色粉末结晶 白色粉末结晶 白色粉末结晶
纯度（归一法） 99.8% 99.8% 99.8%
含量（HPLC） 100.3% 100.1% 100.1%
Ⅱ型结晶在6个月加速试验条件下保存后的粉末X衍射图谱在衍射角(2θ)＝8.2、15.2、16.5、21.6、24.2、30.8±0.2°处有特征吸收峰。与初始数据一致，证明Ⅱ型结晶稳定性良好。 
实验2、比较稳定性实验 
不同的制备方法（含量，%） 0月 3月 6月
本发明盐酸决奈达隆晶型Ⅱ 100.3% 100.1% 100.1%
US5223510方法制备的决奈达隆晶型 97.8% 97.9% 97.1%
WO03040120方法制备的决奈达隆晶型 98.3% 98.0% 97.8%
Marom Ehud等报道的无定形决奈达隆晶型 99.0% 98.0% 93.0%
Stohandl Jiri报道的决奈达隆的I晶型 99.3% 99.4% 98.1%
实验3、比较溶出度实验 
分别采用不同方法制得的盐酸决奈达隆按照以下处方组成制备得到片剂，对比溶出情况。 
成分 Mg
盐酸决奈达隆（各种晶型） 400
甲基羟丙基纤维素 21.1
乳糖一水合物 46.5
修饰的玉米淀粉 45.5
聚乙烯基吡咯烷酮 65
泊洛沙姆407 40
无水胶体二氧化硅 2.6
硬脂酸镁 3.25
制剂总计 650
本发明的积极进步效果在于：本发明的决奈达隆晶型Ⅱ，为一种全新的、具有优异理化性质和稳定性的决奈达隆晶型，溶出度高，利于制成决奈达隆口服制剂，操作简便，制备效率高、有利于工业化生产。 
附图说明
图1是盐酸决奈达隆晶型Ⅱ的X-射线粉末衍射（XRPD）图。 
图2是盐酸决奈达隆晶型Ⅱ的红外光谱图。 
图3是盐酸决奈达隆晶型Ⅱ的差示扫描量热法(DSC)差示热分析图。 
具体实施方式
下面用实例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。 
实施例1 
将10g盐酸决奈达隆粗品（按US5223510制得），加入150mL乙腈，加热至回流，完全溶解后，蒸馏除去约75mL乙腈，自然冷却，于10～20℃静置析晶8h，抽滤，减压干燥得约8.5g白色结晶。经XRD、IR、DSC表征鉴定，结果如图1-3及表1所示，确定为盐酸决奈达隆晶型Ⅱ，其稳定性见 效果实施例。 
实施例2 
将10g盐酸决奈达隆粗品，加入170mL叔丁醇，加热至回流，完全溶解后，蒸馏除去约80mL叔丁醇，自然冷却，于10～20℃静置析晶8h，抽滤，减压干燥得约8.3g白色结晶。XRD、IR及DSC表征结果同实施例1。 
实施例3 
将10g盐酸决奈达隆晶型I（按US5223510制得），加入158mL乙腈，加热至回流，完全溶解后，蒸馏除去约73mL乙腈，自然冷却，于10～20℃静置析晶8h，抽滤，减压干燥得约8.6g白色结晶。XRD、IR及DSC表征结果同实施例1。 
实施例4 
将10g盐酸决奈达隆晶型I，加入175mL叔丁醇，加热至回流，完全溶解后，蒸馏除去约84mL叔丁醇，自然冷却，于10～20℃静置析晶8h，抽滤，减压干燥得约8.3g白色结晶。XRD、IR及DSC表征结果同实施例1。 
实施例5 
将10g盐酸决奈达隆无定形（按WO2012001673制得），加入165mL四氢呋喃，加热至回流，完全溶解后，蒸馏除去约84mL四氢呋喃，自然冷却，于10～20℃静置析晶8h，抽滤，减压干燥得约8.1g白色结晶。XRD、IR及DSC表征结果同实施例1。 

Claims (10)

1.一种盐酸决奈达隆晶型，其特征在于：其X-射线粉末衍射具有如下特征峰：在衍射角（2θ）＝8.0、15.7、16.7、21.8、24.2、30.9±0.2°处有特征吸收峰。
2.根据权利要求1所述晶型，其特征在于：采用D8Advance型X-射线衍射仪对样品的晶型进行测定，测定条件为：Cu靶，陶瓷X光管，管电压40KV，管电流40mA，其X-粉末衍射特征峰数据如下：
NO. Angle d value Intensity Intensity% 1 8.035 10.995 370.0 64.6 2 8.507 10.385 70.9 12.4 3 13.419 6.593 33.1 5.8 4 14.049 6.299 104.0 18.1 5 14.260 6.206 109.0 19.1 6 15.679 5.648 573.0 100.0 7 16.720 5.298 124.0 21.6 8 18.418 4.813 22.7 4.0 9 20.326 4.366 64.4 11.2 10 21.821 4.070 271.0 47.3 11 23.416 3.796 52.2 9.1 12 24.220 3.672 206.0 36.0 13 24.746 3.595 34.7 6.1 14 25.377 3.507 30.2 5.3 15 26.489 3.362 46.3 8.1 16 28.116 3.171 83.1 14.5 17 30.864 2.895 148.0 25.8
3.根据权利要求1所述晶型，其特征在于，其红外光谱在3059,2958,2872,2488,1637,1604,1572,1460,1373,1334,1257,1155,977,777处有特征峰。
4.根据权利要求1所述晶型，其特征在于，其DSC吸热转变在148℃。
5.根据权利要求1所述晶型的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：在加热条件下，将盐酸决奈达隆与15～20重量份的有机溶剂混合，待盐酸决奈达隆完全溶解之后，蒸除重量百分比为40～60%的溶剂，在沸腾状态下诱导盐酸决奈达隆晶核，再进行冷却析晶，经分离，干燥即得盐酸决奈达隆晶型。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：所述的能溶解盐酸决奈达隆的有机溶剂为乙腈、丁醇、四氢呋喃、二氧六环和乙醚、异丙醚中的一种或多种。
7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：所述的冷却析晶的步骤在静置条件下进行。
8.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：所述的冷却为冷却至40℃以下。冷却时间为2～10h。
9.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：包括如下步骤：将10g盐酸决奈达隆粗品或晶型I，加入150-160mL乙腈，加热至回流，完全溶解后，蒸馏除去约75mL乙腈，自然冷却，于10～20℃静置析晶8h，抽滤，减压干燥得8.5g白色结晶。
10.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：包括如下步骤：将10g盐酸决奈达隆粗品或晶型I，加入170-180mL叔丁醇，加热至回流，完全溶解后，蒸馏除去约80mL叔丁醇，自然冷却，于10～20℃静置析晶8h，抽滤，减压干燥得约8.3g白色结晶。
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