CN103694164B - 一种盐酸多奈哌齐新晶型及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种盐酸多奈哌齐新晶型及制备方法。使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的XRD粉末衍射在4.9±0.2、9.9±0.2、12.4±0.2、16.2±0.2、18.9±0.2、21.2±0.2、24.0±0.2、26.4±0.2、31.5±0.2、32.8±0.2、40.5±0.2有特征峰。将粗品盐酸多奈哌齐溶于低级醇中，初始浓度为0.04～0.06g/mL，加热后使盐酸多奈哌齐粗品全部溶解，当降至40～35℃时向溶液中流加低级醚至出晶，养晶，加低级醚，搅拌不超过2小时；真空干燥3～7小时，得长片状盐酸多奈哌齐新晶型。新晶型稳定性能好，为盐酸多奈哌齐新药物的开发与应用提供新晶型的支持。
Description
技术领域
本发明属于化学工程药物结晶技术领域，特别涉及一种盐酸多奈哌齐新晶型及制备方法。
背景技术
盐酸多奈哌齐（donepezil hydrochloride,简称DHCl），中文化学名称为1-苄基-4-[(5,6-二甲氧基-1-茚酮)-2-亚甲基]哌啶盐酸盐，分子式为C24H29NO3·HCl，分子量约为415.96，CAS号为120011-70-3，盐酸多奈哌齐的分子结构式如下：
盐酸多奈哌齐美国药监局（FDA）批准上市的用于治疗阿尔茨海默病的第二种药物，是一种有哌啶基团的具有高度选择性、长效、可逆的乙酰胆碱酯酶抑制剂。与同类药物相比，盐酸多奈哌齐具有作用时间长、药效高、安全性高、药物不良反应小等特点。
至今国内外专利中已报道过多种盐酸多奈哌齐的多晶型物，包括中国专利CN1312129C报道了盐酸多奈哌齐的四种多晶形物及其制备方法；中国专利CN102060752A报道了高纯度盐酸多奈哌齐无水Ⅰ晶型的生产方法及其产品；世界专利WO2010/071216A1报道了盐酸多奈哌齐晶型物F的制备工艺；美国专利US2004/0229914A1报道了盐酸多奈哌齐晶型物Ⅵ的制备工艺；美国专利US2006/0122226A1报道了盐酸多奈哌齐晶型物Ⅳ的制备工艺。
发明内容
本发明的目的在于介绍研究过程中所发现的盐酸多奈哌齐新的晶型以及新晶型的结晶制备方法，为解决现有技术中盐酸多奈哌齐应用过程中药物稳定性差的缺陷提供新的晶型资源。本发明提供了未报到过的一种盐酸多奈哌齐新晶型及制备方法。
本发明提供了盐酸多奈哌齐的一种新晶型。
本发明还提供了盐酸多奈哌齐新晶型的结晶制备方法。
本发明盐酸多奈哌齐新晶型，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的XRD粉末衍射在4.9±0.2、9.9±0.2、12.4±0.2、16.2±0.2、18.9±0.2、21.2±0.2、24.0±0.2、26.4±0.2、31.5±0.2、32.8±0.2、40.5±0.2有特征峰。
进一步限定，本发明盐酸多奈哌齐新晶型，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在4.9±0.2、7.4±0.2、9.9±0.2、12.4±0.2、15.5±0.2、16.2±0.2、16.5±0.2、17.3±0.2、18.9±0.2、19.4±0.2、19.9±0.2、21.2±0.2、22.4±0.2、23.2±0.2、24.0±0.2、24.9±0.2、25.7±0.2、26.4±0.2、27.2±0.2、29.1±0.2、31.5±0.2、32.8±0.2、40.5±0.2有特征峰。
本发明盐酸多奈哌齐新晶型，使用傅里叶变化红外光谱计进行检测，在3431.08cm-1、2489.00cm-1、2411.71cm-1、1591.37cm-1、1455.28cm-1、1436.03cm-1、1422.15cm-1、1067.52cm-1、1035.38cm-1、1008.98cm-1、971.24cm-1、947.26cm-1、926.40cm-1、895.05cm-1、845.17cm-1、808.86cm-1、783.85cm-1、761.43cm-1、748.74cm-1、699.07cm-1、672.41cm-1、652.00cm-1、605.50cm-1、587.03cm-1、560.16cm-1、491.70m-1处有特征峰。
本发明的盐酸多奈哌齐的新晶型的制备方法，将粗品盐酸多奈哌齐溶于低级醇中，粗品盐酸多奈哌齐的初始质量浓度为0.04～0.06g/mL，溶液搅拌加热后使盐酸多奈哌齐粗品全部溶解，至溶液澄清，热过滤后，将上述得到的溶液降温，当降至40～35℃时向溶液中用蠕动泵按1.0～1.3ml/min的流加速率加入低级醚至出晶，养晶20-30分钟，继续按上述速率流加低级醚，并在此温度维持搅拌不超过2小时；滴加低级醚结束后，过滤、洗涤、真空50-60℃真空干燥3～7小时，得到长片状盐酸多奈哌齐新晶型。
所述的低级醇为甲醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇中的一种或多种混合物。
所述的低级醚为乙醚、异丙醚、正丙醚、正丁醚中的一种或多种混合物。
所述的低级醇与低级醚的体积比为1:（2～5）。
本发明盐酸多奈哌齐新晶型的制备方法，包括下列方法，但不限于下述方法：
本发明的盐酸奈哌齐新晶型的制备方法中，出晶前低级醚的流加速率控制在1.0～1.3ml/min，如果流加速率过快，造成溶液的过饱和度过大，会产生细晶；如果流加速率过慢，直接影响盐酸奈哌齐新晶型的生产的效率。
本发明的盐酸奈哌齐新晶型的制备方法中，真空烘干过程中所采用的温度为50～60℃，如果烘干温度低于50℃，会延长生产周期，低级醇溶剂还会有残留；如果烘干温度高于60℃，则能耗增加，对设备有更高的要求。
本发明的盐酸奈哌齐新晶型的制备方法中，结晶器上连接有冷却装置，便于挥发的溶剂及时冷凝下来，减小结晶器内的蒸汽压力。
本发明盐酸多奈哌齐新晶型晶体的X-射线粉末衍射图谱见图1。
本发明盐酸多奈哌齐新晶型晶体的傅里叶变化红外图谱见图2。
本发明盐酸多奈哌齐新晶型晶体的扫描电子显微镜照片见图3。
本发明盐酸多奈哌齐新晶型晶体的差热分析图谱见图4。
本发明人对盐酸多奈哌齐新晶型的稳定性进行了研究，其效果为得到的盐酸多奈哌齐新晶型稳定性能好，为盐酸多奈哌齐新药物的开发与应用提供新晶型的支持。
附图说明
图1是盐酸多奈哌齐新晶型利用单色仪得到的粉末X-射线衍射图。纵坐标轴表示衍射强度（Intensity），横坐标轴表示衍射角（2θ）。
图2是盐酸多奈哌齐新晶型晶体的的傅里叶变化红外图谱。
图3是盐酸奈哌齐新晶型的扫描电子显微镜照片。
图4是盐酸奈哌齐新晶型晶体的差热分析图谱见图。
图5是盐酸奈哌齐新晶型晶体的高温稳定实验的X-射线衍射图谱。
具体实施方式
以下将通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1盐酸多奈哌齐新晶型的制备
将2g粗品盐酸多奈哌齐溶于50mL正丁醇溶剂中，升温到65.7℃后溶清，热过滤除去不溶杂质，将上述得到的溶液降温至35℃时向溶液中用蠕动泵按1.3ml/min的流加速率加入50mL的异丙醚至出晶，养晶30分钟，继续按上述速率流加异丙醚，并在此温度维持搅拌2小时。最终共滴加异丙醚250mL（正丁醇与异丙醚的体积比为1:5）后结束，过滤、洗涤、真空55℃真空干燥6小时，得到长片状盐酸多奈哌齐新晶型。
实施例2盐酸多奈哌齐新晶型的制备
将5g粗品盐酸多奈哌齐溶于100mL正丁醇溶剂中，升温到70.4℃后溶清，热过滤除去不溶杂质，将上述得到的溶液降温至40℃时向溶液中用蠕动泵按1.0ml/min的流加速率加入120mL的异丙醚至出晶，养晶20分钟，继续按上述速率流加异丙醚，并在此温度维持搅拌2小时。最终共滴加异丙醚400mL（正丁醇与异丙醚的体积比为1:4）后结束，过滤、洗涤、真空55℃真空干燥7小时，得到长片状盐酸多奈哌齐新晶型。
实施例3盐酸多奈哌齐新晶型的制备
将9g粗品盐酸多奈哌齐溶于150mL正丁醇溶剂中，升温到79.6℃后溶清，热过滤除去不溶杂质，将上述得到的溶液降温至35℃时向溶液中用蠕动泵按1.2ml/min的流加速率加入150mL的异丙醚至出晶，养晶25分钟，继续按上述速率流加异丙醚，并在此温度维持搅拌2小时。最终共滴加异丙醚300mL（正丁醇与异丙醚的体积比为1:2）后结束，过滤、洗涤、真空50℃真空干燥5小时，得到长片状盐酸多奈哌齐新晶型。
实验例：盐酸多奈哌齐新晶型晶体稳定性研究
考察条件：高温条件将盐酸多奈哌齐新晶型晶体放置在60℃条件下10天，分别于第5天和第10天取样测定X-射线粉末衍射，判断晶体的稳定情况。
本实验得到的盐酸多奈哌齐新晶型稳定性的X-射线衍射图谱见图5。
实验结果表明：在高温60℃下放置10天，盐酸多奈哌齐新晶型晶体稳定，晶体颜色保持白色粉末，X-射线衍射图谱未发生明显变化。
Claims (2)
1.一种盐酸多奈哌齐的晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的XRD粉末衍射，在4.9±0.2、9.9±0.2、12.4±0.2、16.2±0.2、18.9±0.2、21.2±0.2、24.0±0.2、26.4±0.2、31.5±0.2、32.8±0.2、40.5±0.2度处有特征峰；使用傅里叶变化红外光谱计进行检测，在3431.08、2489.00、2411.71、1591.37、1455.28、1436.03、1422.15、1067.52、1035.38、1008.98、971.24、947.26、926.40、895.05、845.17、808.86、783.85、761.43、748.74、699.07、672.41、652.00、605.50、587.03、560.16、491.70cm-1处有特征峰。
2.如权利要求1所述的盐酸多奈哌齐晶型的制备方法，其特征是将粗品盐酸多奈哌齐溶于低级醇中，粗品盐酸多奈哌齐的初始质量浓度为0.04～0.06g/mL，溶液搅拌加热后使盐酸多奈哌齐粗品全部溶解，至溶液澄清，热过滤后，将上述得到的溶液降温，当降至40～35℃时向溶液中按1.0～1.3mL/min的流加速率加入低级醚至出晶，养晶20～30分钟，继续按上述速率流加低级醚，并在此温度维持搅拌不超过2小时；滴加低级醚结束后，过滤、洗涤、50～60℃真空干燥3～7小时，得到所述的长片状盐酸多奈哌齐晶型；
所述的低级醇选自甲醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇中的一种或多种混合物；所述的低级醚选自乙醚、异丙醚、正丙醚、正丁醚中的一种或多种混合物；低级醇与低级醚的体积比为1:(2～5)。
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