CN106008323A - 一种制备哌马色林半酒石酸盐晶型c的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种制备哌马色林半酒石酸盐晶型C的方法，包括以下步骤：①、惰性气体保护下，将哌马色林游离碱加入到丁酮中，溶解后，加入酒石酸，反应，得到反应液；②、取步骤①所得反应液，析晶，过滤，干燥，即得哌马色林半酒石酸盐晶型C。本发明方法采用哌马色林游离碱为原料，成功地制备得到了哌马色林半酒石酸盐晶型C；与现有技术相比，本发明方法简便、安全、环保，搅拌析晶的时间从3天缩短到了2～3小时，大大提高了生产效率，经济效益好，非常适合产业化生产。

Description

一种制备哌马色林半酒石酸盐晶型C的方法
技术领域
本发明涉及一种制备哌马色林半酒石酸盐晶型C的方法。
背景技术
哌马色林半酒石酸盐，化学名为N-(4-氟苯甲基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N′-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)尿素酒石酸盐(2:1)，英文名为urea,N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-(1-methyl-4-piperidinyl)-N′-[[4-(2-methylpropoxy)phenyl]methyl]-,(2R,3R)-2,3-dihydroxybutanedioate(2:1)，是一种5-羟色胺2A受体反向激动剂，主要用于治疗出现幻觉或妄想症等精神疾病的帕金森症患者，其结构式如下:
中国专利CN 102153505 A报道了一种哌马色林半酒石酸盐晶型C，具有良好的稳定性和水溶解性，其制备方法分为两种：
(1)需要晶种：在哌马色林半酒石酸盐形成晶型C的过程中，需要加入晶型C作为晶种，实施例33～36、38～46、54均是如此，其缺点是：在没有晶型C或无法获得晶型C的情况下，该方法根本无法实施；
(2)无需晶种：将25g哌马色林半酒石酸盐悬浮于100ml THF中，并将悬浮液在30℃下搅拌3天，将固体滤出并在40℃下减压干燥2小时，得到晶型C，其缺点是：搅拌析晶的时间长达3天，生产效率很低，经济效益差，不适合产业化生产。
为了克服现有方法的缺陷和不足，需要对哌马色林半酒石酸盐晶型C的制备方法作进一步的改进。
发明内容
本发明的目的在于提供一种制备哌马色林半酒石酸盐晶型C的方法。
本发明提供的一种制备哌马色林半酒石酸盐晶型C的方法，包括以下步骤：
①、惰性气体保护下，将哌马色林游离碱加入到丁酮中，溶解后，加入酒石酸，反应，得到反应液；
其中，所述哌马色林游离碱与丁酮的重量体积比为1：5～10g/ml，所述哌马色林游离碱与酒石酸的摩尔比为1：0.45～0.55；
②、取步骤①所得反应液，析晶，过滤，干燥，即得哌马色林半酒石酸盐晶型C。
进一步的，步骤①中，所述惰性气体选自氮气、氩气中的任意一种或两种；所述酒石酸选自L-酒石酸、D-酒石酸或内消旋酒石酸。
进一步的，步骤①中，所述溶解为搅拌溶解，搅拌溶解的时间为1～2小时，搅拌溶解时的温度为50℃～65℃；所述反应的时间为8～10小时，所述反应时的温度为50℃～65℃。
进一步的，步骤①中，所述哌马色林游离碱是由以下步骤制备得到：
a、将4-异丁氧基苄胺加入到甲苯中，于1℃～5℃下加入氯化氢气体，于97℃～103℃下加入光气，降温至80℃～85℃，反应完后，冷却，得到异氰酸酯的甲苯溶液；
其中，所述4-异丁氧基苄胺与甲苯的重量比为1：4～5，所述4-异丁氧基苄胺与氯化氢气体的摩尔比为1：1.05～1.20，所述4-异丁氧基苄胺与光气的摩尔比为1：1.4～1.7；
b、将步骤a所得异氰酸酯的甲苯溶液加入到4-(4-氟苄基氨基)-1-甲基哌啶(21.7g)的四氢呋喃溶液中，反应完后，减压浓缩，除去溶剂，得到哌马色林；
其中，所述异氰酸酯与4-(4-氟苄基氨基)-1-甲基哌啶的摩尔比为1：0.9～1，所述4-(4-氟苄基氨基)-1-甲基哌啶与四氢呋喃的重量比为1：8～10；
c、在40℃～45℃条件下，将步骤b所得哌马色林，与酒石酸一起加入乙醇中，搅拌1小时，冷却至10℃～20℃搅拌4～6小时，析出固体，过滤，洗涤，真空干燥，得到哌马色林半酒石酸盐粗品；
其中，所述哌马色林与酒石酸的摩尔比为1：0.5～0.6，所述酒石酸与乙醇的重量比为1：25～30；
d、将步骤c所得哌马色林半酒石酸盐粗品加入到乙醇中，溶解后，于10℃～20℃下搅拌4～6小时，析出固体，过滤，洗涤，真空干燥，得到哌马色林半酒石酸盐；
其中，所述哌马色林半酒石酸盐粗品与乙醇的比例为1：4～6g/ml；
e、将步骤d所得哌马色林半酒石酸盐与水、甲苯、30％氢氧化钠水溶液混匀，于30℃～40℃搅拌1～2小时，静置分层，取有机层，洗涤，干燥，过滤，于50℃～55℃下减压浓缩干燥，得到哌马色林游离碱；
其中，所述哌马色林半酒石酸盐与水的重量体积比为1：8～10g/ml，所述哌马色林半酒石酸盐与甲苯的重量体积比为1：5～8g/ml，所述哌马色林半酒石酸盐与氢氧化钠的摩尔比为1：2.5～3.0。
进一步的，步骤b中，所述反应时的温度为40℃～45℃；所述减压浓缩时的温度为40℃～50℃；步骤c中，所述真空干燥时的温度为40℃～45℃，所述真空干燥的时间为7～9小时；步骤d中，所述真空干燥时的温度为40℃～45℃，所述真空干燥的时间为7～9小时。
进一步的，步骤②中，所述析晶时的温度为10℃～20℃。
进一步的，步骤②中，所述析晶的时间为2～3小时。
进一步的，步骤②中，所述析晶为搅拌析晶。
进一步的，步骤②中，所述干燥时的温度为40℃～60℃，所述干燥的时间为2～8小时；优选的，所述干燥时的温度为40℃～45℃；所述干燥的时间为6～8小时。
进一步的，步骤②中，所述干燥为真空干燥。
本发明方法采用哌马色林游离碱为原料，成功地制备得到了哌马色林半酒石酸盐晶型C；与现有技术相比，本发明方法简便、安全、环保，搅拌析晶的时间从3天缩短到了2～3小时，大大提高了生产效率，经济效益好，非常适合产业化生产。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为本发明实施例1所得哌马色林半酒石酸盐晶型C的HPLC图。
图2为本发明实施例1所得哌马色林半酒石酸盐晶型C的X-射线粉末衍射图。
图3为对比例1所得产物的X-射线粉末衍射图。
图4为对比例2所得产物的X-射线粉末衍射图。
图5为对比例3所得产物的X-射线粉末衍射图。
图6为对比例4所得产物的X-射线粉末衍射图。
图7为对比例5所得产物的X-射线粉末衍射图。
图8为对比例6所得产物的X-射线粉末衍射图。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
实施例1
1、哌马色林游离碱可以通过购买市售产品获得，也可以通过中国专利CN 102153505A的制备方法制备得到，还可以通过以下方法制备得到：
将4-异丁氧基苄胺(17.9g)溶解于甲苯(73.0g)溶液中，将甲苯溶液冷却至1～5℃然后通入氯化氢气体(4.0g)，保持温度于10℃下，毕，加热至97～103℃，通过导管导入光气(16.2g)，添加结束后，降温至80～85℃，TLC检测反应毕，停反应，冷却至室温，得到异氰酸酯的甲苯溶液。
于40℃下将上述异氰酸酯的甲苯溶液滴加入到4-(4-氟苄基氨基)-1-甲基哌啶(21.7g)的四氢呋喃(195g)溶液中，搅拌反应3小时，TLC检测反应毕，于50℃下减压浓缩除去溶剂，于20～25℃将乙醇(132.0g)加入残物中，加热至40～45℃溶解完全。然后于40～45℃将酒石酸(8.2g)的乙醇(96.0g)溶液加入上面的溶液中，搅拌1小时，然后冷却至10～20℃搅拌5小时，析出固体，过滤，滤饼用15.0g乙醇洗涤，于40～45℃真空干燥8小时，得40.2g粗品，收率82.0％。
将哌马色林半酒石酸盐粗品(40.0g)和乙醇(160.0g)加入反应瓶中，搅拌下加热回流溶清，然后冷却至10～20℃搅拌5小时，析出大量白色固体，过滤，滤饼用10.0g乙醇洗涤，于40～45℃真空干燥8小时，得32.5g哌马色林半酒石酸盐，收率81.3％。
将哌马色林半酒石酸盐(32.0g)、水(280.0g)、甲苯(170.0g)加入反应瓶中，搅拌，然后将氢氧化钠(7.6g)30％水溶液加入反应瓶中，于30～40℃搅拌1小时，溶液澄清，测pH达到12到14，静置分层，有机层用水(20.0g)洗涤，无水硫酸钠(10.0g)干燥5小时，过滤，于50～55℃减压浓缩干，得26.7g哌马色林游离碱，收率98.2％。
2、制备哌马色林半酒石酸盐晶型C
氮气保护下，将5.0g哌马色林游离碱和50ml丁酮加入反应瓶中，加热至50～65℃，搅拌1小时，溶解澄清，然后将0.88g L-(+)-酒石酸加入反应瓶中，于50～65℃搅拌反应8小时，冷却至15℃，搅拌析晶2小时，过滤，固体于40～45℃真空干燥7小时，得5.2g白色固体，即为哌马色林半酒石酸盐晶型C，收率88.4％，色谱纯度99.9％，见图1。
使用Cu-Ka辐射，对所得白色固体进行X-射线粉末衍射分析，结果见图2和表1。
表1、实施例1所得产物的X-射线粉末衍射分析结果
结果表明，本发明方法采用哌马色林游离碱为原料，成功地制备得到了哌马色林半酒石酸盐晶型C；与现有技术相比，本发明方法简便、安全、环保，搅拌析晶的时间从3天缩短到了2～3小时，大大提高了生产效率，经济效益好，非常适合产业化生产。
对比例1
氮气保护下，将哌马色林半酒石酸盐(晶型A)1.0g溶于20ml二氯甲烷中，于室温下滴加入30ml正庚烷中，析出白色固体，过滤，固体于40～45℃真空干燥7小时，得白色固体；使用Cu-Ka辐射，对所得白色固体进行X-射线粉末衍射分析，结果见图3和表2。
表2、对比例1所得产物的X-射线粉末衍射分析结果
对比例2
氮气保护下，将哌马色林半酒石酸盐(晶型A)0.7g和15ml甲基叔丁基醚加入反应瓶，于40～45℃下搅拌反应24小时，冷却至室温，过滤，固体于40～45℃真空干燥7小时，得白色固体；使用Cu-Ka辐射，对所得白色固体进行X-射线粉末衍射分析，结果见图4和表3。
表3、对比例2所得产物的X-射线粉末衍射分析结果
对比例3
氮气保护下，将哌马色林半酒石酸盐(晶型A)1.0g和20ml丁酮加入反应瓶，于60～65℃下搅拌反应48小时，冷却至室温，过滤，固体于40～45℃真空干燥7小时，得白色固体；使用Cu-Ka辐射，对所得白色固体进行X-射线粉末衍射分析，结果见图5和表4。
表4、对比例3所得产物的X-射线粉末衍射分析结果
对比例4
氮气保护下，将哌马色林半酒石酸盐(晶型A)1.0g和5ml四氢呋喃加入反应瓶，于30～35℃下搅拌反应72小时，冷却至室温，过滤，固体于40～45℃真空干燥7小时，得白色固体；使用Cu-Ka辐射，对所得白色固体进行X-射线粉末衍射分析，结果见图6和表5。
表5、对比例4所得产物的X-射线粉末衍射分析结果
对比例5
氮气保护下，将哌马色林半酒石酸盐(晶型A)2.0g和16ml甲苯加入反应瓶，加热至80℃，溶解完全，停加热，搅拌下自然降温至室温，析出固体，过滤，固体于40～45℃真空干燥7小时，得白色固体；使用Cu-Ka辐射，对所得白色固体进行X-射线粉末衍射分析，结果见图7和表6。
表6、对比例5所得产物的X-射线粉末衍射分析结果
对比例6
氮气保护下，将哌马色林半酒石酸盐(晶型A)2.0g和15ml乙腈加入反应瓶，于65～70℃下搅拌反应24小时，冷却至室温，过滤，固体于40～45℃真空干燥7小时，得白色固体；使用Cu-Ka辐射，对所得白色固体进行X-射线粉末衍射分析，结果见图8和表7。
表7、对比例6所得产物的X-射线粉末衍射分析结果
结果表明，在对比例1～6的工艺步骤和条件下，均不能制备得到哌马色林半酒石酸盐晶型C。

Claims (10)

1.一种制备哌马色林半酒石酸盐晶型C的方法，其特征在于：包括以下步骤：
①、惰性气体保护下，将哌马色林游离碱加入到丁酮中，溶解后，加入酒石酸，反应，得到反应液；
其中，所述哌马色林游离碱与丁酮的重量体积比为1：5～10g/ml，所述哌马色林游离碱与酒石酸的摩尔比为1：0.45～0.55；
②、取步骤①所得反应液，析晶，过滤，干燥，即得哌马色林半酒石酸盐晶型C。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤①中，所述惰性气体选自氮气、氩气中的任意一种或两种；所述酒石酸选自L-酒石酸、D-酒石酸或内消旋酒石酸。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤①中，所述溶解为搅拌溶解，搅拌溶解的时间为1～2小时，搅拌溶解时的温度为50℃～65℃；所述反应的时间为8～10小时，所述反应时的温度为50℃～65℃。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤①中，所述哌马色林游离碱是由以下步骤制备得到：
a、将4-异丁氧基苄胺加入到甲苯中，于1℃～5℃下加入氯化氢气体，于97℃～103℃下加入光气，降温至80℃～85℃，反应完后，冷却，得到异氰酸酯的甲苯溶液；
其中，所述4-异丁氧基苄胺与甲苯的重量比为1：4～5，所述4-异丁氧基苄胺与氯化氢气体的摩尔比为1：1.05～1.20，所述4-异丁氧基苄胺与光气的摩尔比为1：1.4～1.7；
b、将步骤a所得异氰酸酯的甲苯溶液加入到4-(4-氟苄基氨基)-1-甲基哌啶(21.7g)的四氢呋喃溶液中，反应完后，减压浓缩，除去溶剂，得到哌马色林；
其中，所述异氰酸酯与4-(4-氟苄基氨基)-1-甲基哌啶的摩尔比为1：0.9～1，所述4-(4-氟苄基氨基)-1-甲基哌啶与四氢呋喃的重量比为1：8～10；
c、在40℃～45℃条件下，将步骤b所得哌马色林，与酒石酸一起加入乙醇中，搅拌1小时，冷却至10℃～20℃搅拌4～6小时，析出固体，过滤，洗涤，真空干燥，得到哌马色林半酒石酸盐粗品；
其中，所述哌马色林与酒石酸的摩尔比为1：0.5～0.6，所述酒石酸与乙醇的重量比为1：25～30；
d、将步骤c所得哌马色林半酒石酸盐粗品加入到乙醇中，溶解后，于10℃～20℃下搅拌4～6小时，析出固体，过滤，洗涤，真空干燥，得到哌马色林半酒石酸盐；
其中，所述哌马色林半酒石酸盐粗品与乙醇的比例为1：4～6g/ml；
e、将步骤d所得哌马色林半酒石酸盐与水、甲苯、30％氢氧化钠水溶液混匀，于30℃～40℃搅拌1～2小时，静置分层，取有机层，洗涤，干燥，过滤，于50℃～55℃下减压浓缩干燥，得到哌马色林游离碱；
其中，所述哌马色林半酒石酸盐与水的重量体积比为1：8～10g/ml，所述哌马色林半酒石酸盐与甲苯的重量体积比为1：5～8g/ml，所述哌马色林半酒石酸盐与氢氧化钠的摩尔比为1：2.5～3.0。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：步骤b中，所述反应时的温度为40℃～45℃；所述减压浓缩时的温度为40℃～50℃；步骤c中，所述真空干燥时的温度为40℃～45℃，所述真空干燥的时间为7～9小时；步骤d中，所述真空干燥时的温度为40℃～45℃，所述真空干燥的时间为7～9小时。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤②中，所述析晶时的温度为10℃～20℃。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤②中，所述析晶的时间为2～3小时。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤②中，所述析晶为搅拌析晶。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤②中，所述干燥时的温度为40℃～60℃，所述干燥的时间为2～8小时；优选的，所述干燥时的温度为40℃～45℃；所述干燥的时间为6～8小时。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤②中，所述干燥为真空干燥。
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WO2019120250A1 (zh) * 2017-12-22 2019-06-27 广东东阳光药业有限公司 一种哌马色林半酒石酸盐的新晶型及其制备方法

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