CN107286078A - 一种制备哌马色林及其酒石酸盐的方法 - Google Patents

一种制备哌马色林及其酒石酸盐的方法 Download PDF

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何方
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Abstract

本发明提供一种改进制备哌马色林及其酒石酸盐的方法。所述方法包括利用化合物4‑(4‑氟苄基氨基)‑1‑甲基哌啶作为起始物料在三乙胺参与下，与三光气进行酰化反应，制备化合物(4‑氟苄基)‑(1‑甲基哌啶‑4‑基)氨基甲酰氯；然后(4‑氟苄基)‑(1‑甲基哌啶‑4‑基)氨基甲酰氯与4‑异丁氧基苄胺在三乙胺存在下进行反应制备哌马色林及其酒石酸盐。所述方法简洁、高效、经济，中间体质量可控，适合工业化制备。

Description

一种制备哌马色林及其酒石酸盐的方法
技术领域
本发明属于有机及药物合成技术领域，具体涉及一种改进的制备哌马色林及其酒石酸盐的方法。
背景技术
哌马色林(又名匹莫范色林)，通用名Pimavanserin，商品名Nuplazid，也称为N-[(4-氟苯基)甲基]-N-(1-甲基-4-哌啶基)-N’-[[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基]-脲、1-(4-氟苯甲基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-[4-(2-甲基丙氧基)苯甲基]脲或、N-(1-甲基哌啶-4-基)-N-(4-氟苯基甲基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)尿素或ACP-103,结构式如下：
式(Ⅰ)哌马色林为非多巴胺神经递质类物质，作为5-HT2A受体的反向激动剂，可以选择性阻断5-羟色胺2A受体而不影响多巴胺的作用。哌马色林显示出抗精神病、抗运动障碍和抗失眠的活性。
式(Ⅱ)为哌马色林酒石酸盐，也称为N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲半酒石酸盐。该盐具有改善的水溶解性，因而生物利用度提高，以及对于药物组合配制而言改善的加工特性。
哌马色林是位于美国圣地亚哥阿卡迪亚药品公司(Acadia Pharmaceuticals)研发的口服帕金森病精神症治疗药物，于2014年9月3日获美国食品药品监督管理局(FDA)授予突破性疗法认证。2014年底,阿卡迪亚向FDA递交哌马色林的新药申请。
WO2006036874、WO2008141057、WO2014085362等专利文献公开了哌马色林及其酒石酸盐的一种制备方法，该方法包括将(4-氟苄基)-(1-甲基哌啶-4-基)胺与4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基异腈酸酯反应，在某些实施方案中，对于每当量的4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基异腈酸酯，使用约0.9至约1.1当量的(4-氟苄基)-(1-甲基哌啶-4-基)胺。
中国专利CN200780026881.2公开了用如下所示的路线制备哌马色林及其酒石酸盐的方法。
该方法中使用光气制备4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基异腈酸酯，光气剧毒,对环境影响较大，危害生产成员的健康，且反应过程需保证无水，需要配套的设备,得到的4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基异腈酸酯稳定性很差，不宜保存。4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基异腈酸酯为液态物质，纯度较低且难以经过后处理纯化,获得的哌马色林需经多次纯化处理操作才能得到合格产品。
发明内容
本发明克服了现有技术在制备哌马色林的方法中存在的问题，提供一种改进制备哌马色林及其酒石酸盐的方法，所述方法简洁、高效、经济，中间体质量可控，适合工业化制备。
本发明提供一种制备哌马色林的方法，其包括利用化合物2，即(4-氟苄基)-(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰氯与化合物3，即4-异丁氧基苄胺反应制备哌马色林，式(Ⅰ)及其酒石酸盐式(Ⅱ)。
本发明所述制备哌马色林及其酒石酸盐的方法，所述的化合物2是采用化合物1，即4-(4-氟苄基氨基)-1-甲基哌啶作为起始物料，
在三乙胺(以下缩写为TEA)参与下，与三光气(以下缩写为BTC)进行酰化反应，制备化合物2，即(4-氟苄基)-(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰氯，
在一些实施例中，步骤包括将BTC溶于二氯甲烷中，温降至0℃，保持体系内温为0℃状态下缓慢滴加入化合物1和TEA的二氯甲烷溶液，搅拌，升温至室温反应，获得化合物2。
在一些实施例中，所述的碱为有机碱。在一些实施例中，所述的碱为包括但不限于TEA、吡啶、DBU、DMAP、N-甲基吗啉等。在一些实施例中，所述碱的量为大约1.0摩尔至大约4.0摩尔。在一些实施例中为大约2.0摩尔。
在一些实施例中，所述的酰化反应使用三光气。在一些实施例中，所述的酰化试剂为包括但不限于BTC、光气、双光气等。
在一些实施例中，所述的溶剂为非质子化有机溶剂。在一些实施例中，所述的溶剂为包括但不限于二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃。在一些实施例中，所述溶剂的量为大约5.0摩尔体积至大约20.0摩尔体积。在一些实施例中为大约10.0摩尔体积。
在一些实施例中，相对于1摩尔的4-(4-氟苄基氨基)-1-甲基哌啶，所述三光气的量为大约0.34摩尔至大约1.0摩尔；在一些实施例中为大约0.35摩尔至大约0.5摩尔。
在一些实施例中，滴加的温度为0℃，反应的温度为室温。在一些实施例中，滴加的温度为大约-20℃至大约10℃，反应的温度为大约0℃至大约40℃。
在一些实施例中，反应的时间为24h。在一些实施例中，室温反应的时间为大约10小时至大约30小时。
本发明所述制备哌马色林的方法，所述的化合物(Ⅰ)，是采用化合物2，即(4-氟苄基)-(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰氯作为中间物料，与化合物3，即4-异丁氧基苄胺，在三乙胺(以下缩写为TEA)参与下进行反应，制备哌马色林(Ⅰ)，
在一些实施例中，步骤包括将化合物3和三乙胺溶于1,4-二氧六环中，室温状态下缓慢滴加入化合物2的1,4-二氧六环溶液，搅拌，升温至100℃反应，获得哌马色林式(Ⅰ)。
在一些实施例中，所述的碱为TEA。在一些实施例中，所述的碱为包括但不限于TEA、吡啶、DBU、DMAP、三乙胺盐酸盐、LDA等。在一些实施例中，所述碱的量为大约0.0摩尔至大约3.0摩尔。在一些实施例中为大约1.0摩尔。
在一些实施例中，所述的溶剂为非质子化有机溶剂。在一些实施例中，所述的溶剂为包括但不限于1,4-二氧六环、二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、DMSO。在一些实施例中，所述溶剂的量为大约2.0摩尔体积至大约20.0摩尔体积。在一些实施例中为大约10.0摩尔体积。
在一些实施例中，相对于1摩尔的(4-氟苄基)-(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰氯，所述4-异丁氧基苄胺的量为大约0.9摩尔至大约1.1摩尔；在一些实施例中为大约1.0摩尔。
在一些实施例中，反应的温度为70℃。在一些实施例中，反应的温度为大约室温至大约130℃。
在一些实施例中，反应的时间为24h。在一些实施例中，反应的时间为大约10小时至大约50小时。
本发明所述的制备哌马色林酒石酸盐方法，是采用式(Ⅰ)化合物，即N-[(4-氟苯基)甲基]-N-(1-甲基-4-哌啶基)-N’-[[4-(2-甲基丙氧基)本机]甲基]-脲作为中间物料，与L-酒石酸进行成盐反应，制备哌马色林酒石酸盐，式(Ⅱ)，
在一些实施例中，包括将式Ⅰ化合物溶于无水乙醇中，升温至50℃搅拌溶解，缓慢滴加入L-酒石酸的乙醇溶液，搅拌，澄清，缓慢降温至室温搅拌2h，再降温至-5℃搅拌14h，过滤，获得哌马色林酒石酸盐，式(Ⅱ)。
在一些实施例中，该成盐酸为无机酸、单羧酸或二羧酸、和磺酸。在一些实施例中，该成盐酸为L-酒石酸。在一些实施例中，所述的酸为包括但不限于盐酸、醋酸、草酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、柠檬酸、苹果酸等。在一些实施例中，该成盐酸的量为大约0.5摩尔至大约2.0摩尔。在一些实施例中为大约0.6摩尔。
在一些实施例中，所述的溶剂为无水乙醇。在一些实施例中，所述溶剂的量为大约2.0摩尔体积至大约30.0摩尔体积。在一些实施例中为大约12.0摩尔体积。
在一些实施例中，式Ⅰ溶解的温度为50℃。在一些实施例中，式Ⅰ溶解的温度为大约40℃至大约80℃。
在一些实施例中，低温搅拌的时间为14h。在一些实施例中，反应的时间为大约10小时至大约50小时。
在一些实施例中，式(Ⅱ)的晶型为晶型A。在一些实施例中式Ⅱ为晶型A、晶型C、晶型B、晶型D、晶型E、晶型F。
说明书附图：
图1示由实施例1制备的化合物2的LCMS-ESI+表征谱图；
图2示由实施例1制备的化合物2的1HNMR表征谱图；
图3示由实施例1制备的化合物2的13CNMR表征谱图；
图4示由实施例6制备的化合物(Ⅰ)的LCMS-ESI+表征谱图；
图5示由实施例6制备的化合物(Ⅰ)的1HNMR表征谱图；
图6示由实施例6制备的化合物(Ⅰ)的13CNMR表征谱图；
图7示由实施例13制备的化合物(Ⅱ)的1HNMR表征谱图；
图8示由实施例13制备的化合物(Ⅱ)的13CNMR表征谱图。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明可以采用TLC或HPLC监测原料的反应程度，如采用HPLC监测，当峰面积小于1.0％时视反应完毕。
实施例1化合物2的制备
将(4.7g,47.5mmol)BTC溶于190ml DCM中，降温至0℃搅拌30min。将(24g,108mmol)化合物1与(21.8g,216mmol)三乙胺混溶于50ml DCM中。0℃下，将该混合溶液缓慢滴加入上述三光气的二氯甲烷溶液中,滴加完毕搅拌30min后升温至室温(30℃)搅拌反应24小时，HPLC中控控制化合物1剩余量≤1.0％。反应结束，调pH＝5-6，分液，DCM萃取,合并有机相,减压蒸除溶剂获27.63g化合物2，收率90％，纯度98.2％。
LCMS-ESI+表征：285.1[M+H+]。
1HNMR表征：(400MHz，CDCl3)7.28(t,J＝8.0,2H),6.99(t,J＝10.0,2H),5.19(d,J＝12.0,1H),3.93(d,J＝16.0,1H),3.58(m,3H),3.54(m,1H),3.35(m,1H),2.98(S,3H),2.10(m,1H),1.90(m,2H),1.77(m,1H)。
13CNMR表征：(100MHz，CDCl3)δ＝163.23,160.79,155.69,129.57,129.49,115.31,115.10,50.77,49.18,44.24,41.57,35.70,34.78,26.92,24.86.
实施例2化合物2的制备
将14.7g BTC(0.44eq,47.50mmol)溶于190ml二氯甲烷(8vol)中，温度降至0℃下搅拌。将24g(107.96mmol)化合物1与21.8g的三乙胺(2.0eq,215.92mmol)混溶于50ml二氯甲烷(2vol)中，在保持体系内温为0℃状态下，将该混合溶液缓慢滴加入上述三光气的二氯甲烷溶液中。滴加完毕搅拌30min后升温至室温(30℃)反应。室温下搅拌反应24小时，HPLC中控检测化合物1在3％以下。反应结束，调PH，分液，萃取，有机相真空旋蒸获得27.63g液体化合物2，收率90％。
实施例3化合物2的制备
将9.4g BTC(0.44eq,31.67mmol)溶于130ml二氯甲烷(8vol)中，温降至-5℃下搅拌。将16g化合物1(71.97mmol)与11.36g的吡啶(2.0eq,143.94mmol)混溶于30ml DCM(2vol)中，在保持体系内温为0℃状态下，将该混合溶液缓慢滴加入上述三光气的二氯甲烷溶液中。滴加完毕搅拌30min后升温至室温(30℃)下搅拌反应18小时，HPLC中控检测化合物1在1％以下。反应结束，调PH，分液，萃取，有机相真空旋蒸获得19.04g液体化合物2，收率92.9％。
实施例4化合物2的制备
将11.75g BTC(0.44eq,39.59mmol)溶于240ml THF(12vol)中，温降至0℃下搅拌。将20g(89.97mmol)化合物1与18.2g的三乙胺(2.0eq,179.94mmol)混溶于60ml THF(3vol)中，在保持体系内温为0℃状态下，将该混合溶液缓慢滴加入上述三光气的四氢呋喃溶液中。滴加完毕搅拌30min后升温至40℃下搅拌反应20小时，HPLC中控检测化合物1在1％以下。反应结束，调PH，分液，萃取，有机相真空旋蒸获得22.45g液体化合物2，收率87.6％。
实施例5化合物2的制备
将11.75g BTC(0.88eq,79.18mmol)溶于300ml甲苯(15vol)中，温降至-5℃下搅拌。将20g(89.97mmol)化合物1与18.2g的三乙胺(2.0eq,179.94mmol)混溶于100ml甲苯(5vol)中，在保持体系内温为-5℃状态下，将该混合溶液缓慢滴加入上述三光气的甲苯溶液中。滴加完毕搅拌1h后升温40℃下搅拌反应24小时，HPLC中控检测化合物1在3％以下。反应结束，调PH，分液，萃取，有机相真空旋蒸获得21.39g液体化合物2，收率83.5％。
实施例6化合物(Ⅰ)的制备
将(20g，70.23mmol)化合物3与(11.2g,70.23mmol)三乙胺溶于80mL 1,4-二氧六环中，室温条件下缓慢滴加入含(12.57g,70.23mmol)化合物2的120mL1,4-二氧六环溶液，滴加完毕缓慢升温至70℃，搅拌反应24-30小时，HPLC中控检测至反应结束。饱和食盐水洗涤，分液，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相得18.25g化合物(Ⅰ)，收率61％，纯度98.7％。
MS-ESI+表征：428.27[M+H+]。
1HNMR表征：(600MHz，CDCl3)δ＝7.17(d,J＝6.0,2H),7.00(d,J＝8.0,4H),6.77(d,J＝6.0,2H),4.49(s,1H),4.34(s,2H),4.27(d,J＝6.0,2H),3.67(d,J＝6.0,2H),2.85(m,2H),2.35(s,0.5H),2.25(s,3H),2.06(m,3.5H),1.67(m,4H),1.00(d,J＝6.0,6H).
13CNMR表征：(150MHz，CDCl3)δ＝162.82、161.19、158.47、158.09、134.11、134.09、131.16、129.04、128.64、128.23、127.71、127.66、125.30、115.80、115.66、114.52、74.48、55.27、55.20、46.06、45.12、44.45、30.13、28.26、19.26.
实施例7化合物(Ⅰ)的制备
将(10g,35.1mmol)化合物3与(5.6g,35.1mmol)三乙胺溶于30mL甲苯中，室温条件下缓慢滴加入含(6.3g,35.1mmol)化合物2的50mL甲苯溶液，滴加完毕缓慢升温至70℃，搅拌反应36小时，HPLC中控检测至反应结束。饱和食盐水洗涤，分液，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相得8.2g化合物(Ⅰ)，收率54.9％。
实施例8化合物(Ⅰ)的制备
将20g化合物3(1eq,70.23mmol)与11.2g三乙胺(1eq,70.23mmol)溶于80ml 1,4-二氧六环(4vol)中，室温条件下缓慢滴加入40ml化合物2(1eq,12.57g)的1,4-二氧六环(2vol)溶液，滴加完毕升温至70℃，搅拌反应24小时，HPLC中控检测至反应结束。饱和食盐水洗涤，分液，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相得18.25g化合物(Ⅰ)，收率61％。
实施例9化合物(Ⅰ)的制备
将(10g,35.1mmol)化合物3与(5.6g,35.1mmol)三乙胺溶于40mL DMF中，室温条件下缓慢滴加入含(6.3g,35.1mmol)化合物2的60mL DMF溶液，滴加完毕缓慢升温至70℃，搅拌反应32小时，HPLC中控检测至反应结束。浓缩有机相得7.75g化合物(Ⅰ)，收率51.8％。
实施例10化合物(Ⅰ)的制备
将20g化合物3(1eq,70.23mmol)与11.2g三乙胺(1eq,70.23mmol)溶于80ml DMAc(4vol)中，室温条件下缓慢滴加入40ml化合物2(12.57g,70.23mmol,2eq)的DMAc(2vol)溶液，滴加完毕升温至100℃，搅拌反应12小时，HPLC中控检测至反应结束。饱和食盐水洗涤，分液，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相得23.54g化合物(Ⅰ)，收率78.5％。、
实施例11化合物(Ⅰ)的制备
将15.9g化合物3(1eq,55.84mmol)与3.4g DMAP(0.5eq,70.23mmol)溶于64ml 1,4-二氧六环(4vol)中，室温条件下缓慢滴加入32ml化合物2(1eq,55.84mmol,10g)的1,4-二氧六环(2vol)溶液，滴加完毕升温至75℃，搅拌反应15小时，HPLC中控检测至反应结束。饱和食盐水洗涤，分液，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相得23.54g化合物(Ⅰ)，收率78.5％。
实施例12化合物(Ⅱ)的制备
将20g化合物(Ⅰ)溶于200mL的无水乙醇中，升温至50℃搅拌溶解。在此温度下，滴加40ml L-酒石酸(5.62g，0.8eq)的乙醇溶液，搅拌至溶液澄清后，缓慢降温至室温(30℃)，并在此温度下搅拌2h。继续降温至-5℃，在此温度条件下搅拌14h。过滤，洗涤，滤饼40℃下烘大约15h，得20g化合物(Ⅱ)，收率85％。
实施例13化合物(Ⅱ)的制备
将20g化合物(Ⅰ)溶于200mL的无水乙醇中，升温至50℃搅拌溶解。在此温度下，滴加含4.3g L-酒石酸的40mL乙醇溶液，搅拌至溶液澄清后，缓慢降温至室温(30℃)，保温搅拌2h。继续降温至-5℃，保温搅拌14h。过滤，洗涤，滤饼40℃下真空干燥15h，得20g白色化合物(Ⅱ)，即酒石酸哌马色林,收率85％，纯度99.8％。
1HNMR表征：(600Hz，CDCl3)δ＝7.24(m,2H),7.11(2H,overlap),6.91(m,1H),6.83(d,J＝8.4,2H),4.41(s,2H),4.18(d,J＝5.5,2H),4.05(m,1H),3.98(s,1H),3.71(d,J＝6.5,2H),2.97(d,J＝10.2,2H),2.35(2H,overlap),2.35(s,3H),1.99(m,1H),1.72(m,2H),1.52(d,J＝11.5,2H),0.96(d,J＝6.7,6H)。
13CNMR表征：(150MHz，CDCl3)δ＝174.81、162.18、160.58、157.94、157.92、137.28、133.44、128.84、128.79、128.63、115.34、115.20、114.54、74.21、72.14、54.39、51.64、44.52、43.57、28.95、28.18、19.54。
综上实施例所述，本发明所提供的一种新型制备哌马色林及其酒石酸盐的方法具有简洁、高效、经济等优点。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。

Claims (10)

1.一种化合物式2，(4-氟苄基)-(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰氯及其制备方法，包括使用化合物4-(4-氟苄基氨基)-1-甲基哌啶作为起始物料，在三乙胺参与下，与三光气进行酰化反应，制备化合物
2.一种使用化合物制备式2制备哌马色林半酒石酸盐，式(Ⅱ)的方法，
其特征在于在碱存在下，在有机溶剂中，利用化合物2，即(4-氟苄基)-(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰氯与化合物3，即4-异丁氧基苄胺制备哌马色林，式(Ⅰ)，再经过成盐制备哌马色林半酒石酸盐，即式(Ⅱ)
3.根据权利要求1所述的制备方法，其中所述的碱为有机碱，包括但不限于TEA、吡啶、DBU、DMAP、N-甲基吗啉等。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其中所述的所述碱的量为1.0摩尔至4.0摩尔。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其中所述酰化反应使用三光气，所述的酰化试剂为包括但不限于三光气、光气、双光气等。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其中所述酰化反应使用三光气的量为0.34摩尔至1.0摩尔。
7.根据权利要求1所述的制备方法，所述的溶剂为非质子化有机溶剂，包括但不限于二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃。
8.根据权利要求1所述的制备方法，所述的溶剂溶剂的量为5.0摩尔体积至20.0摩尔体积。
9.根据权利要求1所述的制备方法，所述的滴加的温度为-20℃至10℃，反应的温度为0℃至40℃。
10.根据权利要求1所述的制备方法，包括以下步骤：
将BTC 4.7g溶于二氯甲烷190ml中，降温至0℃搅拌30min；将化合物1 24g与三乙胺21.8g混溶于二氯甲烷50ml中；0℃下，将该混合溶液缓慢滴加入上述三光气的二氯甲烷溶液中，滴加完毕搅拌30min后升温至30℃搅拌反应24小时，HPLC中控；反应结束，调pH＝5-6，分液，二氯甲烷萃取，合并有机相，减压蒸除溶剂获得化合物2。
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