CN104844502A - 一种匹莫范色林的制备方法 - Google Patents

一种匹莫范色林的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种简单、安全制备匹莫范色林的方法，包括以下两个步骤：步骤一：将式I化合物溶于有机溶剂I，加入碱性介质I与相应的氯甲酸酯，-10～100℃搅拌1～12小时，经后处理得到式II化合物；步骤二：将式III化合物溶于有机溶剂II，加入碱性介质II与式II化合物，-10～110℃搅拌1～24小时，经后处理得到匹莫范色林8；本发明的制备方法无需进行无水处理，避免了剧毒的光气，反应条件温和，无需特殊设备，各中间体均为稳定的固体，易于进行质量控制及杂质分析，且不溶于水，反应完成后，加水即可析出产物，抽滤、水洗即可得到产物，适合工业化生产。

Description

一种匹莫范色林的制备方法
技术领域
本发明涉及一种帕金森氏症治疗药物匹莫范色林(Pimavanserin)的制备方法。属于医药技术领域。
背景技术
匹莫范色林(通用名：Pimavanserin，商品名：Nuplazid)主要用于治疗帕金森氏病，为非多巴胺神经递质类似物，可以选择性性阻断5-羟色胺2A受体而不影响多巴胺的作用。
专利WO2006036874、US2007260064、US2008280886报道了其合成方法：
该路线的缺点：化合物B的制备需要进行无水处理，量产时较难控制；用到剧毒的光气，对生产人员的健康及周围的环境影响都较大，不适合工业化生产；此外，专利中未对中间体进行纯化，因此，无法对原料药及其中间体进行质量控制。
发明内容
本发明的目的是为克服上述现有技术的不足，提供一种简便安全、中间体质量可控的制备匹莫范色林的方法。
为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：
一种制备匹莫范色林的方法，包括以下两个步骤：
步骤一：将式I化合物溶于有机溶剂I，加入碱性介质I与相应的氯甲酸酯，-10～100℃搅拌1～12小时，经后处理得到式II化合物；
步骤二：将式III化合物溶于有机溶剂II，加入碱性介质II与式II化合物，-10～110℃搅拌1～24小时，经后处理得到匹莫范色林8；
其中，式I化合物、氯甲酸酯和碱性介质I的物质的量之比为1：1～4：1～4，式II化合物、式III化合物和碱性介质II的物质的量之比为1：1～2：1～4。
式I化合物与有机溶剂I的质量体积比(W/V)为1～0.03，式II化合物与有机溶剂II的的质量体积比(W/V)为1～0.05。
步骤一的后处理方法有两种：
方法一(适用于与水不混溶的有机溶剂I)：抽滤，有机相以饱和食盐水或10％氢氧化钠水溶液洗涤，有机相干燥，浓缩至干，重结晶后得到式II化合物；
方法二(适用于与水混溶的有机溶剂I)：加入水(有机溶剂I与水的体积比V/V为：0.1～0.2)，25～60℃搅拌1至12小时，抽滤，固体水洗，干燥，重结晶后得到式II化合物。
步骤二的后处理方法有两种：
方法一(适用于与水不混溶的有机溶剂I)：抽滤，有机相以饱和食盐水或10％氢氧化钠水溶液洗涤，有机相干燥，浓缩至干，重结晶后得到式8化合物；
方法二(适用于与水混溶的有机溶剂I)：加入10％氢氧化钠水溶液(有机溶剂I与10％氢氧化钠水溶液的体积比V/V为：0.1～0.2)，25～60℃搅拌6～12小时，抽滤，固体水洗，干燥，重结晶后得到式8化合物。
所述步骤一中氯甲酸酯的R基团为甲基、乙基、三氯乙基、正丙基、异丙基、烯丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、十二烷基、环己基、苯基、苄基、对硝基苯基、对硝基苄基。
优选的，所述步骤一中氯甲酸酯的R基团为苯基或对硝基苯基。
所述步骤一中的有机溶剂I为苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中的任一种或其任意组合。
优选的，所述步骤一中的有机溶剂I为甲苯、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺。
所述步骤一中的碱性介质为氧化钙、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、氢化钠、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、三乙胺或N,N-二异丙基乙基胺中的任一种或其任意组合。
优选的，所述步骤一中的碱性介质为氧化钙、三乙胺或碳酸钠。
所述步骤二中的有机溶剂II为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中的任一种或其任意组合。
优选的，所述步骤二中的有机溶剂II为甲苯、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺。
所述步骤二中的碱性介质为氧化钙、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、氢化钠、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、三乙胺或N,N-二异丙基乙基胺中的任一种或其任意组合。
优选的，所述步骤二中的碱性介质为氧化钙、三乙胺或碳酸钠。
本发明的有益效果：
化合物B的制备需要进行无水处理，量产时较难控制；用到剧毒的光气，对生产人员的健康及周围的环境影响都较大，不适合工业化生产；此外，专利中并未对中间体进行纯化，因此，无法对原料药及其中间体进行质量控制。
本发明的制备方法包括两步，无需进行无水处理，避免了剧毒的光气，反应条件温和，无需特殊设备，各中间体均为稳定的固体，易于进行质量控制及杂质分析，且不溶于水，反应完成后，加水即可析出产物，抽滤、水洗即可得到产物，适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行进一步的阐述，应该说明的是，下述说明仅是为了解释本发明，并不对其内容进行限定。
实施例1：
4-氟苄基(1-甲基哌啶-4-基)碳酸乙酯(1)的制备
4-(4-氟苄基氨基)-1-甲基哌啶(22.2g，0.1mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)，加入三乙胺(21mL，0.15mol，密度0.726)，搅拌，降温至-10℃，滴加氯甲酸乙酯(11.47mL，0.12mol，密度1.14)，1小时滴加完毕，反应混合物25℃搅拌12小时，HPLC监控反应至原料小于0.1％，降温至0℃，缓慢加入300mL水，25℃搅拌12小时，抽滤，固体水洗(300mL×3)，得类白色固体。将所得固体以95％乙醇(200mL)重结晶，抽滤，固体以50％乙醇洗(50mL×2)，得纯化的化合物1，白色固体，20.00g，纯度99.56％，产率：68％；产物表征：MS(m/z)：295.2[MH+]。
实施例2：
4-氟苄基(1-甲基哌啶-4-基)碳酸异丙酯(2)的制备
4-(4-氟苄基氨基)-1-甲基哌啶(22.2g，0.1mol)溶于乙腈(150mL)，加入无水碳酸钠(15.9g，0.15mol)，搅拌，降温至0℃，滴加氯甲酸异丙酯(16.55mL，0.12mol，密度0.892)，1小时滴加完毕，反应混合物25℃搅拌12小时，HPLC监控反应至原料小于0.1％，降温至0℃，缓慢加入750mL水，60℃搅拌1小时，抽滤，固体水洗(300mL×3)，得类白色固体。将所得固体以95％乙醇(200mL)重结晶，抽滤，固体以50％乙醇洗(50mL×2)，得纯化的化合物2，白色固体，22.96g，纯度99.36％，产率：74％；产物表征：MS(m/z)：309.1[MH+]。
实施例3：
4-氟苄基(1-甲基哌啶-4-基)碳酸戊酯(3)的制备
4-(4-氟苄基氨基)-1-甲基哌啶(22.2g，0.1mol)溶于二氯甲烷(600mL)，加入N,N-二异丙基乙基胺(25mL，0.15mol，密度0.782)，搅拌，降温至0℃，滴加氯甲酸戊酯(17.42mL，0.12mol，密度1.04)，1小时滴加完毕。反应混合物40℃搅拌3小时，HPLC监控反应至原料小于0.1％。降温至0℃，加入300mL水，25℃搅拌12小时。分液，弃掉水相，二氯甲烷相以饱和氯化钠水溶液洗(200mL×3)，无水硫酸镁干燥，浓缩至干，得黄色固体。固体以95％乙醇(200mL)重结晶，抽滤，固体以50％乙醇洗(50mL×2)，得化合物3，白色固体，16.01g，纯度99.33％，产率：48％；产物表征：MS(m/z)：337.1[MH+]。
实施例4：
4-氟苄基(1-甲基哌啶-4-基)碳酸环己基酯(4)的制备
4-(4-氟苄基氨基)-1-甲基哌啶(22.2g，0.1mol)溶于甲苯(200mL)，加入氧化钙(22.4g，0.4mol)，搅拌，降温至0℃，滴加氯甲酸环己酯(65.2g，0.4mol)，1小时滴加完毕。反应混合物100℃搅拌6小时，HPLC监控反应至原料小于0.1％。降温至0℃，加入300mL水，60℃搅拌12小时。分液，弃掉水相，甲苯相以10％氢氧化钠水溶液洗(200mL×3)，无水硫酸镁干燥，浓缩至干，得黄色固体。固体以95％乙醇(200mL)重结晶，抽滤，固体以50％乙醇洗(50mL×2)，得化合物4，白色固体，14.56g，纯度99.50％，产率：42％；产物表征：MS(m/z)：349.2[MH+]。
实施例5：
4-氟苄基(1-甲基哌啶-4-基)碳酸苄酯(5)的制备
4-(4-氟苄基氨基)-1-甲基哌啶(22.2g，0.1mol)溶于乙酸乙酯(200mL)，加入三乙胺(21mL，0.15mol，密度0.726)，搅拌，降温至0℃，滴加氯甲酸苄酯(14.11mL，0.1mol，密度1.212)，1小时滴加完毕。反应混合物25℃搅拌6小时，HPLC监控反应至原料小于0.1％。降温至0℃，加入300mL水，25℃搅拌12小时。分液，弃掉水相，甲苯相以饱和氯化钠水溶液洗(200mL×3)，无水硫酸镁干燥，浓缩至干，得暗黄色固体。固体以95％乙醇(200mL)重结晶，抽滤，固体以50％乙醇洗(50mL×2)，得化合物5，白色固体，19.06g，纯度99.01％，产率：54％；产物表征：MS(m/z)：357.2[MH+]。
实施例6：
4-氟苄基(1-甲基哌啶-4-基)碳酸苯酯(6)的制备
4-(4-氟苄基氨基)-1-甲基哌啶(22.2g，0.1mol)溶于乙腈(60mL)，加入三乙胺(21mL，0.15mol，密度0.726)，搅拌，降温至0℃，滴加氯甲酸苯酯(15.07mL，0.12mol，密度1.25)，1小时滴加完毕，反应混合物25℃搅拌12小时，HPLC监控反应至原料小于0.1％，降温至0℃，缓慢加入500mL水，25℃搅拌12小时，抽滤，得淡黄色固体，固体水洗(100mL×3)，得类白色固体。将所得固体以95％乙醇(200mL)重结晶，抽滤，固体以50％乙醇洗(50mL×2)，得纯化的化合物6，白色固体，28.06g，纯度99.71％，产率：82％；产物表征：MS(m/z)：343.2[MH+]。
实施例7：
4-氟苄基(1-甲基哌啶-4-基)碳酸-4-硝基苯基酯(7)的制备
4-(4-氟苄基氨基)-1-甲基哌啶(22.2g，0.1mol)溶于甲基叔丁基醚(200mL)，加入叔丁醇钾(16.87g，0.15mol)，搅拌，降温至-10℃，滴加对硝基苯基氯甲酸酯(14.11mL，0.1mol，密度1.212)，1小时滴加完毕。反应混合物25℃搅拌12小时，HPLC监控反应至原料小于0.1％。降温至0℃，加入300mL水，5℃搅拌12小时。分液，弃掉水相，甲基叔丁基醚相以饱和氯化钠水溶液洗(300mL×3)，无水硫酸镁干燥，浓缩至干，得黄色固体。固体以95％乙醇(200mL)重结晶，抽滤，固体以50％乙醇洗(50mL×2)，得化合物7，白色固体，19.56g，纯度99.19％，产率：50％；产物表征：MS(m/z)：388.2[MH+]。
实施例8：
匹莫范色林的制备
-10℃下，(4-异丁氧基苯基)甲胺(9g，0.05mol)溶于甲苯(100mL)，加入60％氢化钠(3g，0.075mol)，搅拌2小时，滴加化合物1(14.7g，0.05mol)的甲苯溶液(100mL)，1小时滴加完毕。反应混合物80℃搅拌12小时，HPLC监控反应至原料小于0.1％。降温至0℃，加入200mL水，25℃搅拌12小时。分液，弃掉水相，甲苯相以饱和氯化钠水溶液洗(100mL×3)，无水硫酸镁干燥，浓缩至干，得黄色固体。固体以95％乙醇(150mL)重结晶，抽滤，固体以50％乙醇洗(50mL×2)，得化合物8，白色固体，11.85g，纯度99.51％，产率：55％；产物表征：MS(m/z)：428.2[MH+]。
实施例9：
匹莫范色林的制备
-10℃下，(4-异丁氧基苯基)甲胺(17.9g，0.1mol)溶于甲基叔丁基醚(200mL)，加入叔丁醇钾(22.4g，0.2mol)，搅拌2小时，滴加化合物2(15.4g，0.05mol)的甲基叔丁基醚溶液(100mL)，1小时滴加完毕。反应混合物55℃搅拌12小时，HPLC监控反应至原料小于0.1％。降温至0℃，加入200mL水，25℃搅拌12小时。分液，弃掉水相，甲基叔丁基醚相以10％氢氧化钠水溶液洗(100mL×3)，无水硫酸镁干燥，浓缩至干，得黄色固体。固体以95％乙醇(150mL)重结晶，抽滤，固体以50％乙醇洗(50mL×2)，得化合物8，白色固体，9.10g，纯度99.26％，产率：43％；产物表征：MS(m/z)：428.2[MH+]。
实施例10：
匹莫范色林的制备
(4-异丁氧基苯基)甲胺(9g，0.05mol)与化合物3(16.8g，0.05mol)溶于甲苯(100mL)，加入氢氧化钠(3g，0.075mol)。反应混合物在110℃搅拌24小时，HPLC监控反应至原料小于0.1％。降温至25℃，加入200mL水，搅拌12小时。分液，弃掉水相，甲苯相以饱和氯化钠水溶液洗(100mL×3)，无水硫酸镁干燥，浓缩至干，得黄色固体。固体以95％乙醇(150mL)重结晶，抽滤，固体以50％乙醇洗(50mL×2)，得化合物8，白色固体，10.62g，纯度99.32％，产率：50％；产物表征：MS(m/z)：428.2[MH+]。
实施例11：
匹莫范色林的制备
60℃条件下，(4-异丁氧基苯基)甲胺(9g，0.05mol)溶于40mL乙腈，加入三乙胺(10mL，0.075mol，密度0.726)与化合物6(17.1g，0.05mol)。反应混合物在50℃搅拌12小时，HPLC监控反应至原料小于0.1％。降温至25℃，搅拌条件下加入10％氢氧化钠水溶液(400mL)，继续搅拌12小时。抽滤，固体水洗(100mL×3)，得类白色固体。固体以95％乙醇(100mL)重结晶，抽滤，固体以50％乙醇洗(50mL×2)，得化合物8，白色固体，16.05g，纯度99.67％，产率：75％；产物表征：MS(m/z)：428.2[MH+]。
实施例12：
匹莫范色林的制备
60℃条件下，(4-异丁氧基苯基)甲胺(9g，0.05mol)溶于20mL N,N-二甲基甲酰胺，加入氧化钙(4.2g，0.075mol)与化合物7(19.35g，0.05mol)。反应混合物在60℃搅拌12小时，HPLC监控反应至原料小于0.1％。60℃条件下加入10％氢氧化钠水溶液(100mL)，继续搅拌6小时。抽滤，固体水洗(100mL×3)，得类白色固体。固体以95％乙醇(100mL)重结晶，抽滤，固体以50％乙醇洗(50mL×2)，得化合物8，白色固体，14.91g，纯度99.45％，产率：70％；产物表征：MS(m/z)：428.2[MH+]。
上述虽然对本发明的具体实施方式进行了描述，但并非对本发明保护范围的限制，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。

Claims (10)

1.一种匹莫范色林的制备方法，其特征在于，包括以下两个步骤：
步骤一：将式I化合物溶于有机溶剂I(化合物I与有机溶剂I的质量体积比W/V＝1～0.03)，加入氯甲酸酯和碱性介质I，-10～100℃反应，反应结束后处理方式有两种：
后处理方式一：抽滤，有机溶剂I以饱和食盐水或10％氢氧化钠水溶液洗涤(V/V＝0.5～1)，分液，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩至干，重结晶，得式II化合物；
后处理方式二：加入水(有机溶剂I与水的体积比V/V为：0.1～0.2)，25～60℃搅拌1至12小时，抽滤，固体水洗，干燥，重结晶后得到式II化合物。
步骤二：将式II化合物溶于有机溶剂II(化合物II与有机溶剂II的质量体积比W/V＝1～0.05)，加入式III化合物和碱性介质II，-10～110℃反应，反应结束后处理方式有两种：
后处理方式一：抽滤，有机溶剂II以饱和食盐水或10％氢氧化钠水溶液洗涤(V/V＝1～0.5)，分液，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩至干，重结晶，得式II化合物；
后处理方式二：加入10％氢氧化钠水溶液(有机溶剂I与10％氢氧化钠水溶液的体积比V/V为：0.1～0.2)，25～60℃搅拌6～12小时，抽滤，固体水洗，干燥，重结晶后得到式II化合物。
其中，式I化合物、氯甲酸酯和碱性介质I的物质的量之比为1：1～4：1～4；式II化合物、式III化合物和碱性介质II的物质的量之比为1：1～2：1～4。
2.根据权利要求1所述的一种匹莫范色林的制备方法，其特征在于，所述步骤一中氯甲酸酯的R基团为甲基、乙基、三氯乙基、正丙基、异丙基、烯丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、十二烷基、环己基、苯基、苄基、对硝基苯基、对硝基苄基。
3.根据权利要求1所述的一种匹莫范色林的制备方法，其特征在于，所述步骤一中氯甲酸酯的R基团为苯基、对硝基苯基。
4.根据权利要求1所述的一种匹莫范色林的制备方法，其特征在于，所述步骤一中的有机溶剂I为苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中的任一种或其任意组合。
5.根据权利要求1所述的一种匹莫范色林的制备方法，其特征在于，所述步骤一中的有机溶剂I为甲苯、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺。
6.根据权利要求1所述的一种匹莫范色林的制备方法，其特征在于，所述步骤一中的碱性介质I为氧化钙、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、氢化钠、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、三乙胺或N,N-二异丙基乙基胺中的任一种或其任意组合。
7.根据权利要求1所述的一种匹莫范色林的制备方法，其特征在于，所述步骤一中的碱性介质I为氧化钙、三乙胺或碳酸钠。
8.根据权利要求1所述的一种匹莫范色林的制备方法，其特征在于，所述步骤二中的有机溶剂II为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中的任一种或其任意组合。
9.根据权利要求1所述的一种匹莫范色林的制备方法，其特征在于，所述步骤二中的有机溶剂II为甲苯、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺。
10.根据权利要求1所述的一种匹莫范色林的制备方法，其特征在于，所述步骤二中的碱性介质II为氧化钙、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、氢化钠、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、三乙胺或N,N-二异丙基乙基胺中的任一种或其任意组合。
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