CN1246864A - 3'－n－氧化物、3'－n－二甲胺、9－肟红霉素a衍生物 - Google Patents

3'－n－氧化物、3'－n－二甲胺、9－肟红霉素a衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及新的式(Ⅰ)的3’－N－O、9－O－肟保护的、6－O－烷基红霉素衍生物,其制备方法。本发明也涉及通过在合适的条件下,除去3’－N－氧基团和9－O－肟保护基团并任选使2’－和4’－位的羟基基团去保护制备6－O－烷基红霉素A的方法。

Description

3’-N-氧化物、3’-N-二甲胺、9-肟红霉素A衍生物
本发明技术领域
本发明涉及红霉素衍生物、它们的制备及其转化为6-O-烷基红霉素A的方法。更具体地说，本发明涉及3’-N-氧化物、3’-二甲胺、9-肟红霉素A衍生物及其在6-O-烷基红霉素A制备中的用途。
本发明背景
6-O-甲基红霉素A(克拉霉素)是美国专利4331803号公开的大环内酯类抗生素，表示如下。
Figure A9880237800101
一般来说，制备克拉霉素的方法可以看作是由使用红霉素A作为原料开始的四步过程：
步骤1：任选将9-氧代基团转化为肟；
步骤2：保护2’和4”羟基；
步骤3：使6-羟基甲基化；
步骤4：在2’、4”和9-位去保护。
制备6-O-甲基红霉素A的各种方法已有描述。6-O-甲基红霉素A可以通过红霉素A的2’-O-3’-N-二苄氧基羰基-des-N-甲基衍生物的甲基化制备(美国专利4331803号)。6-O-甲基红霉素A也可以由9-肟红霉素A衍生物制备(见如，美国专利5274085；4680386；4668776；4670549和4672109号及欧洲专利申请0260938 A2)。
在涉及9-肟红霉素A衍生物的这些报告中，在甲基化期间用2-链烯基(美国专利4670549和4668776号)、苄基或取代的苄基(美国专利4680386和4670549号)或选自低级烷基、取代的烷基、低级链烯基、芳基取代的甲基、取代的氧烷基及取代的硫甲基(美国专利4672109号)保护所述肟。
现回到已有的生产6-O-甲基红霉素A的方法。举例来说，不能保护2’-羟基引起该基团不需要的甲基化。现有的保护2’-羟基的方法不能令人满意，因为这些方法还需要保护3’-氮。美国专利4680386号公开用苄氧基羰基部分保护2’-羟基基团。然而，在这样的情况下，3’-氮也经受N-去甲基化，接着形成N-苄氧基羰基。该3’-N-苄氧基羰基必须在6-O-甲基化后去保护。所述3’-二甲氨基在6-O-甲基化后经N-甲基化再生。美国专利4670549公开苄基或类似的取代基用2’-OH基团保护。在这些情况下，3’-氮基团必须作为季盐来保护。该季盐必须在6-O-甲基化后除去以再生成3’-二甲基氨基基团。另外举例来说，用苄氧基羰基保护2’-羟基基团(美国专利4331803号)需要大量的氯代甲酸苄酯，该物质是强刺激性的和有毒的。
一直有提供快速、有效生产用于温和的、中性合成条件下的生产6-O-烷基红霉素化合物的方法的需求。特别是，需要提供不需要保护2’-羟基的方法。
本发明概述
本发明涉及新的3’-N-氧化物、3’-N-二甲胺、9-肟、6-O-烷基红霉素A衍生物，涉及制备这些化合物的方法，及其用于制备6-O-烷基红霉素A的用途。
在一个方面，本发明涉及具有下式的化合物：
其中R1和R2独立为氢或羟基-保护基团；R3为低级烷基；Y选自：
(a)具有式：N-O-R4的肟，其中
R4选自：
    低级链烯基；
    烷基芳基；
    取代的烷基芳基；
    芳基(低级烷基)，或
    取代的芳基(低级烷基)；或
(b)具有下式的肟：
Figure A9880237800122
其中
R5选自：
        低级烷基，
        环烷基，
        苯基，
        芳基(低级烷基)；或R5和R6或R5和R7与其连接的原子一起形成含有一个氧原子的5-至7-元环；R6选自：
低级烷基，
低级烷氧基甲基
或R6和R5与其连接的原子一起形成含有一个氧原子的5-至7-元环，
或R5和R6与其连接的原子一起形成的5-至7-元环烷基；及R7选自：
氢原子，
低级烷基，
苯基，
芳基(低级烷基)基团，
或R7和R5与其连接的原子一起形成含有一个氧原子的5-至7-元环；
或R7和R6与其连接的原子一起形成的5-至7-元环烷基；
需要时，只有一对取代基(R5和R6)、(R5和R7)或(R6和R)可以与它们连接的原子一起形成如上定义的环，及
Z为氢、羟基或保护的羟基。
在另一方面，本发明涉及制备式(I)化合物的方法，包括下列步骤：
a)制备具有下式化合物的9-O-保护的肟的衍生物：
Figure A9880237800141
其中Y、R1、R2和Z如上定义；及
b)氧化9-O-保护的肟的衍生物的3’-N获得具有下式的化合物：
Figure A9880237800142
c)用烷化剂使式(III)化合物的6-羟基烷基化。
在另一方面，本发明涉及制备6-O-烷基红霉素A的方法，包括：
除去3’-N-氧基团，9-O-保护基团，和任选使式(I)化合物2’-和4’-羟基基团去保护。
本发明化合物是制备6-O-烷基红霉素A衍生物的有用的重要中间体。制备本发明化合物及其随后转化为6-O-烷基红霉素A的方法提供有效的方法，该方法不需要保护2-OH基团，且使在温和条件下很容易引入和除去N-氧官能度。6-O-烷基红霉素已知为如上所述的抗菌剂。
本发明详述
定义
一些定义的术语用于本文表示本发明的特定的要素。当如此应用时，拟指定以下意义：
术语“红霉素衍生物”指无取代基或具有在有机合成中，取代2’-和4’-羟基的氢原子的常规取代基的红霉素A。
术语“烷基”指含有1-10个碳原子的饱和直链或支链烃基，包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基和新戊基。
术语“烷化剂”指能够将烷基置于亲核部位的的试剂，包括(但不限于)烷基卤如甲基溴、乙基溴、正丙基溴、甲基碘、乙基碘、正丙基溴，硫酸二烷基酯如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二正丙酯、及磺酸烷基酯或芳基酯如对甲苯磺酸甲酯、甲磺酸乙酯、甲磺酸正丙酯等。
术语“芳基(低级烷基)”指具有连接1-3个芳香烃基如苄基、二苯基苄基、三苯甲和苯乙基的低级烷基。
术语“芳氧基”指通过醚键(即通过氧原子)连接所述分子其余部分的芳香烃基，如苯氧基。
术语“环烷基”指环具有3-8个碳原子并任选由1-3个选自下列另外基团取代的饱和单环烃基：低级烷基、卤代(低级烷基)、低级烷氧基、卤素。环烷基的实例包括(但不限于)环丙基、环丁基、环烷基、环己基、环庚基、1-氟代-环丙基、2-氟代-环丙基和2-氨基环丙基。
术语“羟基保护基团”在本领域每是众所周知的，指经受化学转变的化合物的官能羟基基团上的取代基，它们防止合成过程中的不需要的反应和降解(见，例如T.H.Greene & P G M Wutz，ProtectiveGroups in Organic Synthsis，2nd edition，John Wiley & Sons，NewYork(1992))。羟基保护基团的实例包括(但不限于)苄氧基羰基、乙酰基、或式SiR8R9R10的取代的硅烷基，其中R8、R9和R1是相同的或不相同的，且每个是氢原子、低级烷基、苯基取代的烷基(其中所述烷基部分具有1-3个碳原子)、苯基、具有5-7个碳原子的环烷基、或具有2-5个碳原子的低级链烯基且其中R8、R9和R1中至少一个不是氢原子，等等。
术语“低级链烯基”指具有2-6个碳原子且至少具有一个碳-碳双键的直链或支链的烃基。低级链烯基的实例包括乙烯基、烯丙基、2-或3-丁烯基、2-、3-或4-戊烯基、2-、3-、4-或5-己烯基及其异构体形式。
术语“低级烷氧基”指通过醚键(即通过氧原子)连接所述分子其余部分的低级烷基。低级烷氧基的实例包括(但不限于)甲氧基和乙氧基。
术语“低级烷基”指具有1-6个碳原子的烷基。包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基和新戊基。
术语“烷基芳基”指具有连接于芳基的烷基取代基的芳基基团。
术语“取代的烷基芳基”如上定义的烷基芳基基团，其由如上定义的取代基如硝基、烷基、氨基、卤代、烷氧基等取代。
术语“保护的羟基”指用如上定义的羟基保护基团保护的羟基。
术语“极性非质子溶剂”指缺乏容易除去的质子的极性有机溶剂，包括(但不限于)N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基-2-吡咯烷酮、六甲基磷酸三酰胺、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、乙腈或乙酸乙酯等。
术语“强碱性金属碱”指具有弱共轭酸的碱金属碱，包括(但不限于)氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钾、叔丁氧基钾等。
术语“取代的芳基(低级烷基)”指具有1-3个非氢环取代基的如上定义的芳基(低级烷基)残基，每个取代基独立选自氢、低级烷氧基、低级烷基、羟基-取代的低级烷基，及(低级烷基)氨基。取代的芳基(低级烷基)的实例包括2-氟代苯甲基、4-氟代苯乙基和2，4-二氟代苯丙基。
本发明的方法包括通过本领域已知的方法，将红霉素衍生物转化为9-肟衍生物的步骤。例如，使红霉素衍生物与羟胺和碱、或在甲醇中的游离羟胺或羟胺及有机酸反应(见，如美国专利5274085号)，其公开通过引用结合于本文中。
根据本领域公知的方法，通过用如上定义的羟基保护基团的反应保护9-肟的羟基。9-肟的羟基也可以在催化剂存在下(搅拌中)，在溶剂中通过与下式的化合物的反应来保护得到式II化合物，
Figure A9880237800171
其中R5、R6、R7如上定义，R8为式-O-R9基团，其中R9为具有1-6个碳原子的烷基。在该反应中，式(IV)化合物的量为相对于9-肟红霉素衍生物的2-20相当量，优选2-10相当量。
式(IV)化合物的实例在美国专利4990602中有描述，该专利通过引用结合到本文中。优选9-O-肟保护基团选自异丙基环己缩酮、2-氯代苄基、三甲基硅烷基、酰基、和烯丙基。
红霉素A9-肟与式IV化合物反应使用的溶剂的实例包括二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃(THF)、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、丙酮、乙腈、硝基乙烷、甲苯等。催化剂的实例为叔胺(如吡啶、三乙胺等)与盐酸、磺酸、对甲苯磺酸、甲酸等的盐，优选吡啶盐酸盐和对甲苯磺酸吡啶鎓。使用的催化剂的量为相对于红霉素9-肟的约1.5-约5当量，优选约1.5-约2当量。反应温度为0℃至溶剂的回流温度，但通常反应在室温下进行。
9-O-保护的肟红霉素衍生物的N-氧化通过使9-O-保护的肟与合适的氧化剂在合适的溶剂中反应而进行。合适的氧化剂的实例包括在二氯甲烷中的间-氯代过氧苯甲酸、在甲苯中的过氧苯甲酸、在甲醇中的过氧化氢、在五氧化二矾存在的叔丁基过氧化氢及伴有臭氧的碳酸钙等。
氧化剂的用量为相对于红霉素9-肟化合物的约1.0-10当量不等，优选1.5-2当量。反应温度为-20℃至溶剂的回流温度，但通常反应在室温下进行5分钟至48小时。
在强碱性金属碱存在下，在适当搅拌或搅动的极性非质子溶剂中，或者在维持反应温度的此类极性非质子溶剂的混合物中和在足以有效烷化的时间内(优选在-15℃至室温，1-8小时)，用烷化剂进行所得的3’-N-氧化物的烷基化。所述烷化剂包括甲基溴、乙基溴、正丙基溴、甲基碘、乙基碘、正丙基溴、硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二正丙酯、对甲苯磺酸甲酯、甲磺酸乙酯和甲磺酸正丙酯。烷化剂的用量为相对于3’-N-氧化物的约1-3摩尔量。所述碱金属碱选自碱金属氢化物、碱金属氢氧化物或碱金属烷氧化物。碱金属碱的实例包括氢化钠和氢化钾、氢氧化钠和氢氧化钾及叔丁醇钾。所述碱的用量通常为相对于3’-N-氧化物的1-2当量。
然后通过在合适的溶剂中，与还原剂反应使3’-N-氧、6-O-烷基、9-O-肟红霉素衍生物还原为3’-N-二甲基、6-O-烷基、9-O-肟。该反应在约0℃-约60℃温度进约1-约48小时。还原剂的实例包括在乙醇中的氢和阮内镍、氢和氧化铂、在乙醇中的碲氢化钠、在二氯甲烷中的甲乙酸酐、钠-镍合金和在甲醇中的氢氧化钾、在四氢呋喃(THF)中的三丁基锡、在二氧六环中的碘化钐、在THF中的羟胺盐酸盐、在二氧六环中的碘化锂、在乙腈中的硝酸铁、氯化锡和碘化钠、在水中的Backer’s酵母、在甲醇中的硫酸铁、在乙酸和水中的锌等。
在美国专利4990602(结合在此作为参考)的参考实施例1-3中所述条件下，通过去肟化容易除去9-O-肟保护基团以再生9-酮基。
如果本发明化合物用羟基保护基团在2’-，及4”-位保护，这样的羟基保护基团可在本领域熟知的合适的条件下除去。
实施例
下面提供说明而不限制本发明的实施例将进一步说明本发明的方法和优点。
使用原料的混合物时，可将原料溶于合适的溶剂中并通过HPLC分析，因而提供对每一单个化合物的准确估算。对产物的混合物类似的HPLC分析以提供对每一产物化合物的准确估算。
缩略语
本说明书中反复使用的缩略语如下，包括：DMSO为二甲基亚砜；HPLC为高效液相色谱；IPCH缩酮为异丙基环己基缩酮；TEA为三乙胺；THF为四氢呋喃；TMS为三甲基硅烷基。
实施例1-3描述9-O-保护的肟、3’-N-O-氧红霉素A化合物的制备。在这些实施例中的原料，9-O-保护的肟红霉素A衍生物通过本领域熟知的方法制备，见，例如美国专利4672109。
实施例1
红霉素A异丙基环己基基缩酮肟N-氧化物的制备
将3-氯代过氧化苯甲酸(3.45g)加入红霉素A异丙基环己基缩酮肟(8.88g，10mmol)的二氯甲烷(10ml)的悬浮液中。于室温下搅拌反应混合物2小时。减压除去溶剂得到白色固体，该固体悬浮于20％碳酸氢钠溶液中。过滤该固体并溶于甲醇(100ml)中，然后用10％碳酸钾溶液沉淀出来。过滤固体，用水洗涤，在真空烘箱中于40℃干燥过夜得到8.1g为白色固体的红霉素A异丙基环己基缩酮肟N-氧化物。其结构经NMR和质谱证实。质谱(APCI)：[M+H]+/z＝905，MW＝904。1H NMR(500MHz，CDCl3)；d(ppm)＝1.45(3H，s，6-CH3)，3.25(3H，s，O-NCH3)，3.28(3H，s，O-NCH3)，3.36(3H，s，3”-OCH3)。13C NMR(MeOH-d4)；d(ppm)＝54.7(O-NCH3)，57.8 O-NCH3)，50.1(3”-OCH3)，76.1(6-C)，97.8(1”-C)，103.1(1’-C)，171.9(9-C)，177.0(1-C)。
实施例2
红霉素A 9-O-(2-氯代苄基)肟的制备
将2-氯代-苄基氯(3.2g)和85％氢氧化钾(91.5g)加入红霉素A9-肟(15g)的二甲基亚砜(25ml)和四氢呋喃(25ml)的冷却(约5℃)溶液中。于5-10℃搅拌该混合物3小时。然后向该混合物加入40％甲胺水溶液(5ml)，搅拌该混合物10分钟，加入水(50ml)。用乙酸异丙酯(200ml)萃取该产物。用水(2×100ml)洗涤有机层，经硫酸镁干燥并真空浓缩得到11g为白色固体的红霉素A 9-O-(2-氯代苄基)肟。其结构经NMR和质谱证实。质谱(CI)：[M+H]+/z＝873，MW＝872。1H NMR(500MHz，CDCl3)；d(ppm)＝2.28(6H，s，3’-N-(CH3)2)，3.31(3H，s，3”-OCH3)，5.16(2H，s，-OCH2)。13C NMR(CDCl3)；d(ppm)＝40.2(3’-N-(CH3)2)，49.4(3”-OCH3)，73.0(-OCH2)。
实施例3
红霉素A9-O-(2-氯代苄基)肟N-氧化物的制备
将3-氯代过氧-苯甲酸(3.45g)加入红霉素A9-O-(2-氯代苄基)肟(8.72g，10mmol)的二氯甲烷(100ml)的溶液中。于室温下搅拌反应混合物1/2小时。减压除去溶剂得到悬浮于20％碳酸氢钠溶液的白色固体。过滤该固体并溶于甲醇(100ml)中，然后用10％碳酸钾溶液沉淀出来。过滤固体，用水洗涤，在真空烘箱中于4Pre 0℃干燥过夜得到8.5g红霉素A 9-O-(2-氯代苄基)肟N-氧化物。其结构经NMR和质谱证实。质谱(APCI)：[M+H]+/z＝889，MW＝888。1H NMR(500MHz，CDCl3)；d(ppm)＝1.41(3H，s，6-CH3)，3.21(3H，s，O-NCH3)，3.23(3H，s，O-NCH3)，3.37(3H，s，3”-OCH3)，5.16(2H，s，-OCH2)，7.28-7.48(4H，m，Ar)。13C NMR(CDCl3)；d(ppm)＝54.3(O-NCH3)，58.3(O-NCH3)，50.1(3”-OCH3)，75.9(6-C)，97.8(1”-C)，103.1(1”-C)，130.2-137.0(Ar-C)，173.0(9-C)，177.4(1-C)。
实施例4
6-O-甲基红霉素A异丙基环己基缩酮肟N-氧化物的制备
将氢氧化钾(87％纯度，225mg，3.5mmol)加入在二甲基亚砜和四氢呋喃的混合物(8ml，1∶1混合物)中的实施例1的红霉素A异丙基-环己基缩酮肟N-氧化物(904mg，1mmol)的冰冷溶液(0-5℃)中，于1-5℃搅拌反应混合物20分钟。然后加入甲基碘(0.22，3.5mmol)。于1-5℃搅拌生成的混合物1.5小时并倾入50ml半饱和的氯化钠溶液中。用乙酸乙酯(3×50ml)萃取产物。分离有机层，合并，用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经硫酸钠干燥，减压浓缩得到956mg为淡黄色固体的粗品6-O-甲基红霉素A异丙基环己基缩酮肟N-氧化物。其可不经进一步纯化而用于下一步骤。结构经质谱证实。质谱(LC-MS)：[M+H]+/z＝919，MW＝918。
实施例5
6-O-甲基红霉素A 9-O-(2-氯代苄基)肟N-氧化物的制备
将氢氧化钾(87％纯度，193mg，3.0mmol)加入在二甲基亚砜和四氢呋喃的混合物(8ml，1∶1混合物)中的得自上面的红霉素A 9-O-(2-氯代苄基)肟N-氧化物(888mg，1mmol)的冰冷溶液中。于1-5℃搅拌反应混合物35分钟。然后加入甲基碘(0.19，3.0mmol)。于1-5℃搅拌生成的混合物35分钟并倾入50ml半饱和的氯化钠溶液中。用乙酸乙酯(3×50ml)萃取产物。分离有机层，合并，用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经硫酸钠干燥，减压浓缩得到860mg为白色玻璃状固体的粗产物。其可不经进一步纯化而用于下一步骤。结构经质谱证实。质谱(LC-MS)：[M+H]+/z＝903，MW＝902。
实施例6
6-O-甲基红霉素A异丙基环己基缩酮肟的制备
将催化剂W4-阮内镍加入粗品6-O-甲基红霉素A异丙基环己基缩酮肟N-氧化物(1.0g)的乙醇(30ml)溶液中。在5psi氢气压力下，于40℃剧烈搅拌反应混合物3.5小时，过滤该混合物，用乙醇洗涤催化剂。合并滤液并减压浓缩得到为玻璃状固体的粗产物6-O-甲基红霉素A异丙基环己基缩酮肟。粗产物经柱层析(100∶2∶1氯仿∶甲醇∶三乙胺)纯化得到438mg6-O-甲基红霉素A异丙基环己基缩酮肟，为白色固体。其结构经NMR和质谱证实。质谱(FAB)：[M+H]+/z＝903，MW＝902。1H NMR(500MHz，CDCl3)；d(ppm)＝1.41(3H，s，6-CH3)，2.30(6H，s，3’-N-(CH3)2)，3.11(3H，6-OCH3)，3.33(3H，s，3”-OCH3)。13C NMR(CDCl3)；d(ppm)＝40.3(3’-N-(CH3)2)，49.4(3”-OCH3)，78.7(6-C)，96.0(1”-C)，102.7(1”-C)，169.8(9-C)，175.5(1-C)。
实施例7
6-O-甲基红霉素A 9-O-(2-氯代苄基)肟的制备
将催化剂W4-阮内镍加入上面获得的6-O-甲基红霉素A 9-O-(2-氯代苄基)肟N-氧化物(500mg)的乙醇(30ml)溶液中。在5psi氢气压力下，于40℃剧烈搅拌反应混合物3.5小时，过滤该混合物，用乙醇洗涤催化剂。合并滤液并减压浓缩得到为玻璃状固体的粗产物6-O-甲基红霉素A异丙基环己基缩酮肟。粗产物经柱层析(100∶2∶1氯仿∶甲醇∶三乙胺)纯化得到205mg 6-O-甲基红霉素A 9-O-(2-氯苄基)肟，为白色固体。其结构经NMR和质谱证实。质谱(LC-MS)：[M+H]+/z＝887，MW＝886。1H NMR(500MHz，CDCl3)；d(ppm)＝1.42(3H，s，6-CH3)，2.30(6H，s，3’-N-(CH3)2)，3.00(3H，s，6-OCH3)，3.31(3H，s，3”-OCH3)，5.13(2H，s，-OCH2)，7.10-7.51(4H，m，Ar)。13C NMR(CDCl3)；d(ppm)＝40.3(3’-N-(CH3)2)，49.4(3”-OCH3)，50.8(6-OCH3)，72.6(-OCH2)，78.7(6-C)，96.0(1”-C)，102.7(1’-C)，126.5-135.7(Ar-C)，171.0(9-C)，175.5(1-C)。
实施例8
6-O-甲基红霉素A异丙基环己基缩酮肟的制备
将硫酸氢钠(200ml)的水(1ml)溶液加入上面获得的6-O-甲基红霉素A异丙基环己基缩酮肟N-氧化物(92mg)的异丙醇(5ml)溶液中。在室温下搅拌反应混合物1小时。减压除去异丙醇。将更多的水(10ml)加入残留物中，使白色固体悬浮于水中5分钟，过滤并真空干燥得到84mg 6-O-甲基红霉素A异丙基环己基缩酮肟。其结构经NMR和质谱证实。质谱(FAB)：[M+H]+/z＝903，MW＝902。1H NMR(500MHz，CDCl3)；d(ppm)＝1.41(3H，s，6-CH3)，2.30(6H，s，-N-(CH3)2)，3.11(3H，6-OCH3)，3.33(3H，s，3”-OCH3)。13C NMR(CDCl3)；d(ppm)＝40.3(3 ’-N-(CH3)2)，49.4(3”-OCH3)，78.7(6-C)，96.0(1”-C)，102.7(1”-C)，169.8(9-C)，175.5(1-C)。
实施例9
6-O-甲基红霉素A 9-O-(2-氯代苄基)肟的制备
将硫酸氢钠(300ml)的水(3ml)溶液加入上面获得的6-O-甲基红霉素A 9-O-(2-氯代苄基)肟N-氧化物(451mg)的异丙醇(15ml)溶液中。在室温下搅拌反应混合物半小时。将反应混合物倾入水中，用乙酸乙酯(2×50ml)萃取该产物。分离有机层，合并，经硫酸钠干燥，减压浓缩得到440mg 6-O-甲基红霉素A 9-O-(2-氯代苄基)肟。其结构经NMR和质谱证实。质谱(LC-MS)：[M+H]+/z＝887，MW＝886。1H NMR(500MHz，CDCl3)；d(ppm)＝1.42(3H，s，6-CH3)，2.30(6H，s，3’-N-(CH3)2)，3.00(3H，s，6-OCH3)，3.31(3H，s，3”-OCH3)，5.13(2H，s，-OCH2)，7.10-7.51(4H，m，Ar)。13C NMR(CDCl3)；d(ppm)＝40.3(3’-N-(CH3)2)，49.4(3”-OCH3)，50.8(6-OCH3)，72.6(-OCH2)，78.7(6-C)，96.0(1”-C)，102.7(1’-C)，126.5-135.7(Ar-C)，171.0(9-C)，175.5(1-C)。

Claims (12)

1.具有下式的化合物：
Figure A9880237800021
其中R1和R2独立为氢或羟基-保护基团；R3为低级烷基；Y选自：
(a)具有式：N-O-R4的肟，其中
R4选自：
    低级链烯基；
    烷基芳基；
    取代的烷基芳基；
    芳基(低级烷基)，或
    取代的芳基(低级烷基)；或
(b)具有下式的肟：
Figure A9880237800022
其中
R5选自：
        低级烷基，
        环烷基，
        苯基，
        芳基(低级烷基)；或R5和R6或R5和R7与其连接的原子一起形成含有一个氧原子的5-至7-元环；R6选自：
低级烷基，
低级烷氧基甲基
或R6和R5与其连接的原子一起形成含有一个氧原子的5-至7-元环，
或R5和R6与其连接的原子一起形成的5-至7-元环烷基；及R7选自：
氢原子，
低级烷基，
苯基，
芳基(低级烷基)基团，
或R7和R5与其连接的原子一起形成含有一个氧原子的5-至7-元环；
或R7和R6与其连接的原子一起形成的5-至7-元环烷基；
需要时，只有一对取代基(R5和R6)、(R5和R7)或(R6和R)可以与它们连接的原子一起形成如上定义的环；及
Z为氢、羟基或保护的羟基。
2.权利要求1的化合物，其中R1和R2均为氢。
3.权利要求2的化合物，其中R4为2-氯代苄基。
4.权利要求1的化合物，其中所述化合物为9-异丙基环己缩酮肟、3’-N-氧红霉素A。
5.制备下式化合物的方法：其中R1和R2独立为氢或羟基-保护基团；R3为低级烷基；Y选自：
(a)  具有式：N-O-R4的肟，其中
R4选自：
    低级链烯基；
    烷基芳基；
    取代的烷基芳基；
    芳基(低级烷基)，或
    取代的芳基(低级烷基)；或
(b)具有下式的肟：
其中
R5选自：
        低级烷基，
        环烷基，
        苯基，
        芳基(低级烷基)；或R5和R6或R5和R7与其连接的原子一起形成含有一个氧原子的5-至7-元环；R6选自：
低级烷基，
低级烷氧基甲基
或R6和R5与其连接的原子一起形成含有一个氧原子的5-至7-元环，
或R5和R6与其连接的原子一起形成的5-至7-元环烷基；及R7选自：
氢原子，
低级烷基，
苯基，
芳基(低级烷基)基团，
或R7和R5与其连接的原子一起形成含有一个氧原子的5-至7-元环；
或R7和R6与其连接的原子一起形成的5-至7-元环烷基；
需要时，只有一对取代基(R5和R6)、(R5和R7)或(R6和R)可以与它们连接的原子一起形成如上定义的环；及Z为氢、羟基或保护的羟基；该方法包括以下步骤
a)制备具有下式的9-O-保护的肟红霉素衍生物：
Figure A9880237800061
其中Y、R1、R2和Z如上定义；
b)氧化9-O-保护的肟的衍生物的3’-N获得具有下式的化合物：
c)用烷化剂使式(II)化合物的6-羟基烷基化。
6.权利要求5的化合物，其中R1和R2均为氢。
7.权利要求5的化合物，其中R4为2-氯代苄基。
8.权利要求5的化合物，其中所述化合物为9-异丙基环己缩酮肟、3’-N-氧红霉素A。
9.权利要求5的方法，其中氧化在-20℃至回流温度的温度下，在合适的溶剂中，通过9-O-保护的肟与合适的氧化剂反应5分钟-48小时而进行的，而烷基化在强碱性金属碱存在下，在极性非质子溶剂中，在维持一定时间的足以有效烷化的反应温度下，用烷化剂进行。
10.权利要求9的方法，其中烷基化在氢氧化钾存在下，在-15℃至室温的温度下，用甲基碘进行1-8小时。
11.权利要求10的化合物，其中所述化合物为9-异丙基环己缩酮肟、3’-N-氧红霉素A。
12.从下式化合物制备6-O-烷基红霉素A的方法：
Figure A9880237800071
其中R1和R2独立为氢或羟基-保护基团；R3为低级烷基；Y选自：
(a)具有式：N-O-R4的肟，其中
R4选自：
    低级链烯基；
    烷基芳基；
    取代的烷基芳基；
    芳基(低级烷基)，或
    取代的芳基(低级烷基)；或
(b)具有下式的肟：
其中
R5选自：
        低级烷基，
        环烷基，
        苯基，
        芳基(低级烷基)；或R5和R6或R5和R7与其连接的原子一起形成含有一个氧原子的5-至7-元环；R6选自：
低级烷基，
低级烷氧基甲基
或R6和R5与其连接的原子一起形成含有一个氧原子的5-至7-元环，
或R5和R6与其连接的原子一起形成的5-至7-元环烷基；及R7选自：
氢原子，
低级烷基，
苯基，
芳基(低级烷基)基团，
或R7和R5与其连接的原子一起形成含有一个氧原子的5-至7-元环；
或R7和R6与其连接的原子一起形成的5-至7-元环烷基；
需要时，只有一对取代基(R5和R6)、(R5和R7)或(R6和R7)可以与它们连接的原子一起形成如上定义的环；及Z为氢、羟基或保护的羟基；该方法包括除去3’-N-氧基团，9-O-保护基团，任选使该化合物的2’-和4’-羟基基团去保护。
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