SK284157B6 - 3'-N-Oxid, 3'-N-dimetylamín, 9-oxím-deriváty erytromycínu A a spôsob ich prípravy - Google Patents

3'-N-Oxid, 3'-N-dimetylamín, 9-oxím-deriváty erytromycínu A a spôsob ich prípravy Download PDF

Info

Publication number
SK284157B6
SK284157B6 SK974-99A SK97499A SK284157B6 SK 284157 B6 SK284157 B6 SK 284157B6 SK 97499 A SK97499 A SK 97499A SK 284157 B6 SK284157 B6 SK 284157B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
lower alkyl
oxime
atoms
aryl
Prior art date
Application number
SK974-99A
Other languages
English (en)
Other versions
SK97499A3 (en
Inventor
Yi-Yin Ku
David A. Riley
Original Assignee
Abbott Laboratories
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott Laboratories filed Critical Abbott Laboratories
Publication of SK97499A3 publication Critical patent/SK97499A3/sk
Publication of SK284157B6 publication Critical patent/SK284157B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka derivátov erytromycínu, spôsobu ich prípravy a ich konverzie na 6-O-alkyl-erytromycín A. Vynález sa hlavne týka 3'-N-oxid,3'-dime-tylamín, 9-oxímderivátov erytromycínu A a ich použitia na prípravu 6-0-alkyl-erytromycínu A.
Doterajší stav techniky
6-0-Metylerytrómycín A (klaritromycín), ktorý je znázornený neskôr, je účinné makrolidové antibiotikum uvedené v U. S. patente č. 4,331,803.
Klaritromycín
Všeobecne je možné spôsob prípravy klaritromycínu pokladať za štvorstupňový proces, ktorý vychádza z erytromycínu A ako z východiskovej zložky:
stupeň 1: prípadná konverzia 9-oxoskupiny na oxím; stupeň 2: ochrana 2' a 4 hydroxylových skupín; stupeň 3: metylácia 6-hydroxylovej skupiny;
stupeň 4: odstránenie chrániacich skupín z polôh 2'-, 4- a 9-.
Je známych viac spôsobov prípravy 6-O-metylerytromycínu A. 6-O-Metylerytromycín A je možné pripraviť metyláciou 2'-O-3'-N-dibenzyloxykarbonyl-N-demetyl-derivátu erytromycínu A (U. S. patent č. 4,331,803). 6-0-Metylerytromycín A je možné tiež pripraviť z 9-oxímových derivátov erytromycínu A (pozri napríklad U. S. patenty č. 5,274,085; 4,680,386; 4,668,776; 4,670,549 a 4,672,109 a Európska patentová prihláška 0260938 A2).
Podľa týchto patentových spisov týkajúcich sa 9-oxímových derivátov erytromycínu A, je oxím chránený počas metylácie pomocou 2-alkenylovej skupiny (U. S. patenty č. 4,670,549 a 4,668,776), benzylovej alebo substituovanej benzylovej skupiny (U. S. patenty č. 4,680,386 a 4,670,549), alebo sa chráni skupinou vybranou zo skupiny zahrnujúcej nižší alkyl, substituovaný alkyl, nižší alkenyl, aryl - substituovaný metyl, substituovaný oxoalkyl a substituovaný tiometyl (U. S. patent č. 4,672,109).
Tieto známe spôsoby prípravy 6-O-metylerytromycínu A však majú nedostatky. Napríklad zlyhanie ochrany 2'-OH skupiny vedie k nežiaducej metylácii tejto skupiny. Známe spôsoby ochrany 2'-OH skupiny sú neuspokojivé, pretože tieto spôsoby tiež vyžadujú ochranu 3’-dusíku. V U. S. patente č. 4,680,386 je uvedená ochrana 2'-OH skupiny pomocou benzyloxykarbonylovej skupiny. Pri týchto podmienkach však dochádza aj k N-demetylácii 3'-dusíka s následnou tvorbou N-benzyloxykarbonylu. Táto 3'-N-benzyloxykarbonylová skupina musí byť po 6-O-metylácii odstránená. 3'-N-Dimetylamínoskupina sa po 6-O-metylácii regeneruje N-metyláciou. V U. S. patente č. 4,670,549 jc uvedené chránenie 2'-OH skupiny benzylovým alebo po dobným substituentom. Pri týchto podmienkach musí byť tiež chránená 3'-dusíková skupina, a to ako kvartéma soľ. Po 6-O-metylácii je potrebné kvartému soľ odstrániť na regeneráciu 3'-dimetylaminoskupiny. Ďalší príklad použitia benzyloxykarbonylových skupín na chránenie 2'-hydroxyskupiny (U. S. patent č. 4,331,803) vyžaduje veľké množstvá benzylchlórformiátu, ktorý je výrazne dráždivý a toxický.
Stále je teda potrebné poskytnúť rýchly a účinný spôsob prípravy 6-O-alkylerytromycínových zlúčenín, pri ktorom sa používajú mierne a neutrálne podmienky syntézy. Hlavne je žiaduce poskytnúť spôsob, ktorý nevyžaduje chránenie 2'-hydroxyskupiny.
Podstata vynálezu
Vynález sa týka nových 3'-N-oxid, 3'-N-dimetylamín, 9-oxím,6-O-alkyl-derivátov erytromycínu A, spôsobu ich prípravy a ich použitia na prípravu 6-O-alkylerytromycínu A.
Podľa jedného aspektu sa vynález týka zlúčeniny všeobecného vzorca:
kde R2 nezávisle znamená vodík alebo chrániacu skupinu hydroxyskupiny a R1 je H;
R3 znamená nižšiu alkylovú skupinu;
Y znamená skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej:
a) oxím vzorca N-O-R4 kde
R4 znamená skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej: nižší alkenyl;
alkylaryl;
substituovaný alkylaryl;
aryl(nižší alkyl), alebo substituovaný aryl(nižší alkyl), alebo
b) oxím vzorca:
R6
N—O—C—O—R5
R7 kde
R5 znamená skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej: nižší alkyl, cykloalkyl, fenyl, aryl(nižši alkyl), alebo R5 a R6 alebo R5 a R7 spoločne s atómami, ku ktorým sú pripojené, vytvoria 5- až 7-členný kruh obsahujúci jeden atóm kyslíka;
R6 znamená skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej: nižší alkyl, nižší alkoxymetyl;
alebo sa R6 a R5 spoločne s atómami, ku ktorým sú pripojené, vzájomne spoja a vytvoria 5- až 7-členný kruh obsahujúci jeden atóm kyslíka, alebo sa R5 a R6 spoločne s atómami, ku ktorým sú pripojené, vzájomne spoja a vytvoria 5- až 7-člennú cykloalkylovú skupinu; a
R7 znamená skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej: atóm vodíku, nižší alkyl, fenyl, aryl(nižší alkyl), alebo sa R7 a R5 spoločne s atómami, ku ktorým sú pripojené, vzájomne spoja a vytvoria 5- až 7-členný kruh obsahujúci jeden atóm kyslíka, alebo sa R7 a R6 spoločne s atómami, ku ktorým sú pripojené, vzájomne spoja a vytvoria 5- až 7-člennú cykloalkylovú skupinu; a s tou výhradou, že iba jeden pár substituentov (R5 a R6), (R5 a R7) alebo (R6 a R7) môže spoločne s atómami, ku ktorým sú pripojené, vytvoriť uvedený kruh; a
Z znamená vodík, hydroxyskupinu, alebo chránenú hydroxyskupinu.
Podľa ďalšieho aspektu, sa vynález týka spôsobu prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I), ktorý zahrnuje nasledujúce stupne:
a) prípravu 9-O-chráneného oximového derivátu zlúčeniny všeobecného vzorca (II):
(II), kde Y, R1, R2, a Z majú uvedený význam; a
b) oxidáciu 3’-N uvedeného 9-O-chráneného oximového derivátu so získaním zlúčeniny všeobecného vzorca (III):
(III); a
c) alkyláciu 6-hydroxyskupiny zlúčeniny vzorca (III) alkylačným prostriedkom.
V ďalšom aspekte sa vynález týka spôsobu prípravy 6-O-alkyl-erytromycínu A, ktorý zahrnuje:
elimináciu 3'-N-oxidovej skupiny, 9-O-oxímovej chrániacej skupiny, a prípadne odstránenie chrániacej skupiny z 2’- a 4-hydroxyskupiny zlúčeniny všeobecného vzorca (I).
Zlúčeniny podľa vynálezu sú vhodnými kľúčovými medziproduktmi pri príprave derivátov 6-O-alkyl erytromycínu A. Spôsob prípravy zlúčenín podľa vynálezu a ich následná konverzia na 6-O-alkyl-erytromycíny poskytuje účinný proces, ktorý eliminuje potrebu chránenia 2’-OH skupiny a umožňuje ľahké zavedenie a odstránenie N-oxidovej funkčnej skupiny v miernych podmienkach. Tieto 6-O-alkyl-erytromycíny sú známymi antimikrobiálnymi prostriedkami.
Podrobný opis vynálezu
Definície
Na označenie jednotlivých skupín v opise vynálezu sa používa viac definovaných výrazov. Pri ich použití majú nasledujúce výrazy nasledujúce významy.
Výraz „deriváty erytromycínu“ sa týka erytromycínu A, ktorý nemá žiadnu substitučnú skupinu alebo má v organických syntézach obvyklé substitučné skupiny miesto atómov vodíku v 2 - a 4’-hydroxyskupinách.
Výraz „alkyl“ znamená nasýtené uhľovodíkové radikály s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktoré obsahujú od jedného do desať atómov uhlíku, a zahrnuje, ale bez obmedzenia len na ne, metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, terc.butyl a neopentyl.
Výraz „alkylačný prostriedok“ znamená prostriedok schopný umiestniť alkylovú skupinu na nukleofilné miesto, a zahrnuje, ale bez obmedzenia len na ne, alkylhalogenidy, ako je metylbromid, etylbromid, propylbromid, metyljodid, etyljodid, propyljodid; dialkylsulfáty, ako je dimetylsulfát, dietylsulfát, dipropylsulfát; a alkyl alebo arylsulfonáty, ako je metyl-p-toluénsulfonát, etylmetánsulfonát, propyl-metánsulfonát, a podobne.
Výraz „aryl(nižší alkyl)“ znamená nižší alkylový radikál s pripojenými 1 až 3 aromatickými uhľovodíkovými skupinami, ako je napríklad benzyl, difenylbenzyl, trítyl a fenylctyl.
Výraz „aryloxy“ znamená aromatický uhľovodíkový radikál pripojený ku zvyšku molekuly cez éterový mostík (t. j. cez atóm kyslíka) a znamená napríklad fenoxy.
Výraz „cykloalkyl“ znamená nasýtený monocyklický uhľovodíkový radikál s troma až ôsmimi atómami uhlíka v kruhu, ktorý je pripadne substituovaný jedným až troma ďalšími radikálmi vybranými zo skupiny zahrnujúcej nižší alkyl, halogén(nižší alkyl), nižší alkoxy, halogén. Príklady cykloalkylových radikálov zahrnujú, ale nie sú obmedzené iba na ne, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, 1-fluór-cyklopropyl, 2-fluórcykiopropyl, a 2-amino-cyklopropyl.
Výraz „skupina chrániaca hydroxyskupinu“ je v odbore dobre známy, a zahrnuje substituenty na funkčných hydroxyskupinách zlúčenín podliehajúcich chemickej transformácii, kde zabraňujú nežiaducim reakciám a degradáciám počas chemických syntéz (pozri napríklad T. H. Greene a P. G. Wuts, Protective Gro-ups in Organic Synthesis, 2. vydanie, John Wiley & Sons, New York (1991)). Príklady skupín chrániacich hydroxyskupinu zahrnujú, ale bez obmedzenia iba na ne, benzyloxykarbonyl, acetyl, alebo substituovanú silylovú skupinu vzorca SiR8R9R10, kde R8, R9, a R10 majú rovnaký alebo rôzny význam a každý môže znamenať skupinu zahrnujúcu atóm vodíka, nižší alkyl, fenylom substituovaný alkyl, kde alkylová časť má 1 až 3 atómy uhlíka, fenyl, cykloalkyl s 5 až 7 atómami uhlíka, alebo nižší alkenyl s 2 až 5 atómami uhlíka a kde najmenej jeden z R8, R9, a R10 neznamená atóm vodíka; a podobne.
Výraz „nižší alkenyl“ znamená uhľovodíkový radikál s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcim od dvoch do šesť atómov uhlíka a majúcim najmenej jednu dvojnásobnú väzbu uhlík - uhlík. Príklady nižších alkenylových radikálov zahrnujú vinyl, alyl, 2- alebo 3-butenyl, 2-, 3alebo 4-pentenyl, 2-,3-,4-, alebo 5-hexenyl a ich izoméme formy.
Výraz „nižší alkoxy“ znamená nižší alkylový radikál, ktorý je pripojený ku zvyšku molekuly cez éterový mostík (t. j. cez atóm kyslíka). Príklady nižších alkoxylových radikálov zahrnujú, ale nie sú obmedzené iba na ne, metoxy- a etoxy-.
Výraz „nižší alkyl“ znamená alkylový radikál s jedným až šiestimi atómami uhlíka a zahrnuje, ale nie je obmedzený iba na ne, metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, terc-butyl a neopentyl.
Výraz „alkylaryl“ znamená arylovú skupinu, ktorá obsahuje pripojené alkylové substituenty.
Výraz „substituovaný alkylaryl“ znamená alkylarylovú skupinu definovanú skôr, ktorá je substituovaná substituentmi zahrnujúcimi skupiny, ako je nitro, alkyl, amino, halogén, alkoxy-, kde táto skupina má význam uvedený skôr, a podobne.
Výraz „chránená hydroxyskupina“ znamená hydroxylovú skupinu chránenú skupinou chrániacou hydroxyskupinu, ktorá má význam uvedený skôr.
Výraz „polárne aprotické rozpúšťadlo“ znamená organické poláme rozpúšťadlá bez ľahko sa odštepujúcich vodíkových iónov, a zahrnuje, ale bez obmedzenia iba na ne, Ν,Ν-dimetylformamid, dimetylsulfoxid, N-metyl-2-pyrolidinón, hexametyltriamid kyseliny fosforečnej, tetrahydrofurán, 1,2-dimetoxyetán, acetonitril alebo etylacetát, a podobne.
Výraz „silná báza alkalického kovu“ znamená bazu alkalického kovu, ktorá je konjugovaná so slabou kyselinou, a zahrnuje, ale bez obmedzenia iba na ne, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydrid sodný, hydrid draselný, terc-butoxid draselný, a podobne.
Výraz „substituovaný aryl(nižší alkyl) znamená aryl(nižší alkylj-zvyšok definovaný skôr, obsahujúci jeden až tri substituenty v kruhu, ktoré neznamenajú vodík, a každý z nich znamená skupinu nezávisle vybranú zo skupiny zahrnujúcej halogén, nižší alkoxy, nižší alkyl, hydroxysubstituovaný nižší alkyl, a (nižší aikyljamino. Príklady substituovaných aryl(nižší alkyl) radikálov zahrnujú 2-fluórfenylmetyl, 4-fluórfenyletyl a2,4-diftuórfenylpropyl.
Spôsob podľa vynálezu zahrnuje stupne, pri ktorých sa vykoná konverzia derivátu erytromycínu na 9-oxímový derivát spôsobmi známymi v odbore. Napríklad derivát erytromycínu sa nechá reagovať s buď hydroxylamínom a bázou, s voľným hydroxylamínom v metanole, alebo s hydroxylamínom a organickou kyselinou, pozri napríklad U. S. patent č. 5,274,085, ktorý je včlenený do tohto textu odkazom.
Hydroxyskupina derivátu 9-oxímu sa chráni reakciou so skupinou chrániacou hydroxyskupinu opísanou skôr, uskutočnenou spôsobmi v odbore známymi. Uvedená hydroxyskupina derivátu 9-oxímu môže tiež byť chránená reakciou so zlúčeninou vzorca:
R6 r8- C- O-R5
R7 (IV), kde R5, Re, R7 majú uvedený význam, a R8 znamená skupinu vzorca -O-R9, kde R9 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, pri miešaní v rozpúšťadle a v prítomnosti katalyzátora, kde sa touto reakciou získa zlúčenina vzorca (II). Pri tejto reakcii sa použije 2 až 20 ekvivalentov zlúčeniny vzorca (IV) vzhľadom na 9-oxímový derivát erytromycínu, výhodne 2 až 10 ekvivalentov.
Príklady zlúčenín vzorca (IV) sú opísané v U. S. patente č. 4,990,602, ktorý je do tohto textu včlenený odkazom. Výhodne sa 9-0-oxím chrániaca skupina volí zo skupiny zahrnujúcej izopropylcyklohexylketal, 2-chlórbenzyl, trialkylsilyl, acyl a alyl.
Príklady rozpúšťadiel použitých pri reakcii 9-oxím-erytromycínu A so zlúčeninou vzorca (IV) zahrnujú dichlórmetán, chloroform, tetrahydrofúrán (THF), N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoxid, acetón, acetonitril, nitroetán, toluén a podobne. Príklady katalyzátorov zahrnujú soli terc-ammov (napr. pyridínu, trietylamínu a podobne) s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sulfónovou, kyselinou p-toluénsulfónovou, kyselinou mravčou a podobne, výhodne to je pyridínhydrochlorid a pyridínium-p-toluénsulfonát. Použité množstvo katalyzátora vzhľadom na 9-oxím-erytromycín A je asi 1,5 až asi 5 ekvivalentov, výhodne od asi 1,5 do asi 2 ekvivalentov. Reakčná teplota je od 0 °C do teploty sparného toku rozpúšťadla, ale obvykle reakcia prebieha pri teplote miestnosti.
N-Oxidácia uvedeného 9-O-chráneného oxímu erytromycínového derivátu sa vykoná reakciou 9-O-chráneného oxímu s vhodným oxidačným prostriedkom vo vhodnom rozpúšťadle. Príklady vhodných oxidačných prostriedkov zahrnujú kyselinu m-chlórperoxybenzoovú v metylénchloride, kyselinu peroxybenzoovú v benzéne, peroxid vodíka v metanole, Zerc-butylhydrogcnperoxid v prítomnosti oxidu vanadičného, uhličitan vápenatý s ozónom a podobne.
Množstvo oxidačných prostriedkov sa pohybuje od 1,0 do 10 ekvivalentov, výhodne od 1,5 do 2 ekvivalentov vzhľadom na 9-oxím-erytromycínovú zlúčeninu. Reakčná teplota je od -20 °C do teploty spätného toku rozpúšťadla, ale obvykle sa reakcia vykonáva pri teplote miestnosti počas 5 minút až 48 hodín.
Alkylácia takto získanej 3'-N-oxidovej zlúčeniny sa vykoná pomocou alkylačného činidla v prítomnosti silnej bázy alkalického kovu vhodným spôsobom v miešanom alebo trepanom polárnom aprotickom rozpúšťadle, alebo v zmesi týchto aprotických rozpúšťadiel, pričom zmes sa udržuje na reakčnej teplote po dobu dostatočnú na vykonanie alkylácie, výhodne pri teplote od -15 °C do teploty miestnosti, počas od jednej do 8 hodín. Uvedené alkylačné činidlá zahrnujú metylbromid, etylbromid, propylbromid, metyljodid, etyljodid, propylbromid, dimetylsulfát, dietylsulfát, dipropylsulfát, metyl-p-toluén-sulfonát, etyl-metánsulfonát, a propyl-metánsulfonát. Použité množstvo alkylačného činidla vzhľadom na 3'-N-oxidovú zlúčeninu je v rozmedzí od 1 do 3 molárnych ekvivalentov. Báza alkalického kovu sa zvolí zo skupiny zahrnujúcej hydrid alkalického kovu, hydroxid alkalického kovu alebo alkoxid alkalického kovu. Príklady báz alkalických kovov zahrnujú hydrid sodný a draselný, hydroxid sodný a draselný a terc-butoxid draselný. Použité množstvo bázy vzhľadom na 3'N-oxidovú zlúčeninu tvorí obvykle 1 až 2 ekvivalenty.
Tento 3'-N-oxid,6-0-alkyl,9-0-oxím-erytromycínový derivát sa potom redukuje na 3'-N-dimetyI,6-O-alkyl,9-O-oxím redukciou pomocou redukčného prostriedku vo vhodnom rozpúšťadle. Reakcia sa vykonáva pri teplote asi 0 °C až asi 60 °C počas 1 až asi 48 hodín. Príklady redukčných činidiel zahrnujú vodík a Raney nikel v etanole, vodík a oxid platičitý, hydrid teluričito-sodný v etanole, anhydrid kyseliny mravčej v metylénchloride, zliatinu nikelsodík a hydroxid draselný v metanole, tributylcínhydrid v tetrahydrofuráne (THF), jodid samária v dioxáne, hydroxylamín-hydrochlorid v THF, jodid litny v dioxáne, dusič nan železitý, chlorid cíničitý a jodid sodný v acetonitrile, Bakerove kvasinky vo vode, síran železnatý v metanole, zinok v kyseline octovej a vode a podobne.
Skupinu chrániacu 9-0-oxím je možné ľahko eliminovať deoximáciou s reprodukciou 9-ketoskupiny, ktorú je možné vykonať v podmienkach opísaných v referenčných príkladoch 1 - 3 U. S. patentu č. 4,990,602, včleneného do tohto textu odkazom.
Ak zlúčeniny podľa vynálezu sú v polohe 4- chránené skupinou chrániacou hydroxyskupinu, potom je možné túto skupinu chrániacu hydroxyskupinu eliminovať vo vhodných podmienkach, ktoré sú v odbore známe.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Na objasnenie vynálezu sú uvedené nasledujúce príklady, ktoré však vynález nijako neobmedzujú a slúžia iba na ďalšie objasnenie spôsobu a výhod podľa tohto vynálezu.
Ak sa použije zmes východiskových zložiek, tak východiskové zložky sa rozpustia vo vhodnom rozpúšťadle a vykoná sa analýza metódou HPLC na presné stanovenie každej jednotlivej zložky. Podobne sa vykonáva analýza metódou HPLC v prípade zmesi produktov tak, aby sa zistil obsah každej zlúčeniny v produkte.
Skratky
V opise, ktorý nasleduje, sa často a opakovane používajú určité skratky. Tieto skratky zahrnujú: HPLC pre vysoko účinnú kvapalinovú chromatografiu; IPCH ketal pre izopropyl-cyklohexyl-ketal; TEA pre trietylamín; THF ρτε tetrahydrofurán, TMS pre trimetylsilyl.
Príklady 1 - 3 opisujú prípravu 9-O-chráncncho oxímu, 3'-N-O-oxidu zlúčenín erytromycínu A. Východiskové zložky, 9-O-chránené oxímové deriváty erytromycínu A použité v týchto príkladoch sa pripravia spôsobmi známymi v odbore, pozri napríklad U. S. patent č. 4,672,109.
Príklad 1
Príprava izopropylcyklohexyl-ketal-oxím-N-oxidu erytromycínu A
K suspenzii izopropylcyklohexyl-ketal-oxímu erytromycínu A (8,88 g, 10 mmol) v metylénchloride (100 ml) sa pridá kyselina 3-chlórperoxybenzoová (3,45 g). Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa rozpúšťadlo odstráni pri zníženom tlaku a získa sa tak biela pevná hmota, ktorá sa suspenduje v 20 % roztoku NaHCO3. Pevný podiel sa odfiltruje a rozpustí sa v MeOH (100 ml) a potom sa vyzráža 10 % roztokom K-CO,. Pevná hmota sa odfiltruje, premyje sa H2O a vysušením vo vákuovej sušiarni cez noc pri 40 °C sa získa 8,1 g izopropylcyklohexylketal-oxím-N-oxidu erytromycínu A vo forme bielej pevnej látky. Štruktúra tejto zlúčeniny bola potvrdená NMR a hmotnostným spektrom. Hmotnostné spektrum (APCI): [M+H]+/z=905, m.h.=904. ‘H NMR (500 MHz, CDClj); d(ppm)= 1,45 (3H, s, 6-CH3), 3,25 (3H, s, O-NCHj), 3,28 (3H, s, O-NCHj), 3,36 (3H, s, 3-OCH3). 13C NMR (MeOH-d4): d(ppm)=54,7 (O-NCH,), 57,8 (O-NCHj), 50,1 (3-OCHj), 76,1 (6-C), 97,8 (1-C), 103,1 (ľ-C), 171,9 (9-C), 177,0(l-C).
Príklad 2
Príprava 9-0-(2-chlórbenzyl)-oxim-erytromycínu A
K ochladenému (~ 5 °C) 9-oxím-erytromycínu A (15 g) v dimetylsulfoxide (25 ml) a v tetrahydrofuráne (25 ml) sa pridá 2-chlórbenzylchlorid (3,2 g) a 85 % KOH (91,5 g). Táto zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote 5 - 10 °C. Ku zmesi sa potom pridá 40 % vodný roztok metylaminu (5 ml), zmes sa mieša 10 minút a pridá sa voda (50 ml). Produkt sa potom extrahuje izopropylacetátom (200 ml). Organická vrstva sa premyje vodou (2 x 100 ml), vysuší sa Na2SO4 a zahustením vo vákuu sa získa biela pevná hmota, ktorá sa titruje s heptánom, zmes sa sfiltruje a vysušením sa získa 11 g 9-O-(2-chlórbenzyl)oxímu erytromycínu A vo forme bielej pevnej hmoty. Štruktúra tejto zlúčeniny bola potvrdená NMR a hmotnostným spektrom. Hmotnostné spektrum(CI): [M+H]+/z=873, m.h.=872. ’H NMR (500 MHz, CDClj); d(ppm)= 2,28 (6H, s, 3'-N(CH3)2), 3,31 (3H, s, 3-OCHj), 5,16 (2H, s, -OCH2). 13C NMR (CDClj): d(ppm)=40,2 (3’-N-(CHj)2), 49,4 (3-OCH3), 73,0 (-OCH2).
Príklad 3
Príprava 9-0-(2-chlórbenzyI)-oxím-N-oxidu erytromycínu A
K roztoku 9-O-(2-chlórbenzyl)-oxímu erytromycínu A (8,72 g, 10 mmol) v metylénchloride (100 ml) sa pridá kyselina 3-chlórperoxybenzoová (3,45 g). Reakčná zmes sa mieša 1/2 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa rozpúšťadlo odstráni pri zníženom tlaku a získa sa tak biela pevná hmota, ktorá sa suspenduje v 20 % roztoku NaHCOj. Pevný podiel sa odfiltruje a znovu sa rozpustí v MeH (100 ml) a potom sa vykoná zrážanie pomocou roztoku K2CO3. Pevný podiel sa opäť odfiltruje, premyje sa H2O a vysušení cez noc vo vákuovej sušiarni pri 40 °C sa získa 8,5 g 9-O-(2-chlórbenzyl)-oxím-N-oxidu erytromycínu A. Štruktúra tejto zlúčeniny bola potvrdená NMR a hmotnostným spektrom. Hmotnostné spektrum(APCI): [M+H]+/z=889, m.h.=888. 'H NMR (500 MHz, CDClj); d(ppm)= 1,41 (3H, s, 6-CHj), 3,21 (3H, s, O-NCHj), 3,23 (3H, s, O-NCHj), 3,37 (3H, s, 3-OCHj), 5,16 (2H, s, -OCH2), 7,28-7,48 (4H, m, Ar). 13C NMR (CDClj): d(ppm)=54,3 (O-NCHj), 58,3 (O-NCHj), 50,1 (3-OCHj), 75,9 (6-C), 97,8 (ľ'-C), 103,1 (ľ-C), 130,2-137,0 (Ar-C), 173,0 (9-C), 177,4 (1-C).
Príklad 4
Príprava izopropylcyklohexyl-ketal-oxím-N-oxidu 6-0-metylerytromycínu A
K ľadom chladenému roztoku (0-5 °C) izopropylcyklohexyl-ketal-oxím-N-oxidu erytromycínu A podľa príkladu 1 (904 mg, 1 mmol) v zmesi dimetyl-sulfoxidu a tetrahydrofuránu (8 ml, zmes v pomere 1 : 1) sa pridá hydroxid draselný (87 % čistoty, 225 mg, 3,5 mmol) a reakčná zmes sa mieša 20 minút pri 1 - 5 °C. Potom sa pridá metyljodid (0,22, 3,5 mmol). Získaná zmes sa mieša 1,5 hodiny pri 1 - 5 °C a potom sa vleje do 50 ml z polovice nasýteného roztoku chloridu sodného. Produkt sa extrahuje etylacetátom (3 x 50 ml). Organické vrstvy sa oddelia, spoja sa a premyjú sa nasýteným roztokom chloridu sodného, potom sa vysušia Na2SO4 a zahustením pri zníženom tlaku sa získa 956 mg surového izopropylcyklohexyl-ketal-oxím-N-oxidu 6-O-metylerytromycínu A, ktorý je vo forme svetložltej pevnej hmoty, a ktorý sa použije v nasledujúcom stupni bez ďalšieho prečistenia. Štruktúra tejto zlúčeniny bola potvrdená hmotnostným spektrom. Hmotnostné spektrum (LC-MS): [M+H]+/z=9 1 9, m.h.=918.
Príklad 5
Príprava 9-0-(2-chlórbenzyl)-oxím-N-oxidu 6-O-metylerytromycínu A
K ľadom chladenému roztoku 9-O-(2-chlorbenzyl)-oxím-N-oxidu erytromycínu A získaného skôr (888 mg, 1 mmol) v zmesi dimetylsulfoxidu a tetrahydrofuránu (8 ml, zmes v pomere 1 : 1) sa pridá hydroxid draselný (87 % čistoty, 193 mg, 3,0 mmol) a reakčná zmes sa mieša minút pri 1 ~ 5 °C. Potom sa pridá metyljodid (0,19, 3,0 mmol). Získaná zmes sa mieša 35 minút pri 1~ 5 °C a potom sa vleje do 50 ml z polovice nasýteného roztoku chloridu sodného. Produkt sa extrahuje etylacetátom (3 x x 50 ml). Organické vrstvy sa oddelia, spoja sa a premyjú sa nasýteným roztokom chloridu sodného, potom sa vysušia Na2SO4 a zahustením pri zníženom tlaku sa získa 860 mg surového produktu vo forme bielej, sklovitej, pevnej hmoty ktorá sa použije v nasledujúcom stupni bez ďalšieho prečistenia. Štruktúra tejto zlúčeniny bola potvrdená hmotnostným spektrom. Hmotnostné spektrum (LC-MS); [M+H]7z=903, m.h.=902.
Príklad 6
Príprava izopropylcyklohexyl-ketal-oximu 6-O-metylerytromycínu A
K roztoku surového izopropylcyklohexyl-ketal-oxím-N-oxidu 6-O-metylerytromycínu A (1,0 g) v etanole (30 ml) sa pridá katalyzátor, W4-Raney Ni. Reakčná zmes sa intenzívne trepe 3,5 hodiny pri 40 °C pri tlaku vodíka 34,474 kPa (5 SI), potom sa zmes sfiltruje a katalyzátor sa premyje etanolom. Filtrát sa spojí a zahustením pri zníženom tlaku sa získa surový izopropylcyklohexyl-ketal-oxím 6-O-metylerytromycínu A vo forme sklovitej pevnej hmoty. Tento surový produkt sa prečistí chromatografiou na stĺpci (chloroform : metanol: trietylamín, 100 : 2 : 1) a získa sa tak 438 mg izopropylcyklohexyl-ketal-oxímu 6-O-metylerytromycinu A vo forme bielej pevnej hmoty. Štruktúra tejto zlúčeniny bola potvrdená NMR a hmotnostným spektrom. Hmotnostné spektrum(FAB): [M+H]7z=903, m.h.=902. Ή NMR (500 MHz, CDC13); d(ppm)= 1,41 (3H, s, 6-CH3), 2,30 (6H, s, 3'-N-(CH3)2), 3,11 (3H, 6-O-CHj), 3,33 (3H, s, 3-OCH3). 13C NMR (CDClj): d(ppm)=40,3 (3'-N-(CHj)2), 49,4 (3-OCH3), 78,7 (6-C), 96,0 (1-C), 102,7 (l'-C), 169,8 (9-C), 175,5 (1-C).
Príklad 7
Príprava 9-O-(2-chlórbenzyl)-oxímu 6-O-metylerytromycínu A
K roztoku 9-0-(2-chlórbenzyl)-oxím-N-oxidu 6-0-metylerytromycínu A (500 mg) získanému skôr, v etanole (30 ml), sa pridá katalyzátor W4-Raney Ni. Reakčná zmes sa intenzívne trepe 3,5 hodiny pri 40 °C pri tlaku vodíka 34,474 kPa (5 psi), potom sa zmes sfiltruje a katalyzátor sa premyje etanolom. Filtrát sa spoji a zahustením pri zníženom tlaku sa získa surový izopropylcyklohexyl-ketal-oxím 6-O-metylerytromycínu A vo forme sklovitej pevnej hmoty. Tento surový produkt sa prečisti chromatografiou na stĺpci (chloroform : metanol: trietylamín, 100 : 2 : 1) a získa sa tak 205 mg 9-O-(2-chlorbenzyl)-oxímu 6-O-metylerytromycínu A vo forme bielej pevnej hmoty. Štruktúra tejto zlúčeniny bola potvrdená NMR a hmotnostným spektrom. Hmotnostné spektrum(LC-MS): [M+H]7z=887, m.h.=886. 'H NMR (500 MHz, CDC13); d(ppm)= 1,42 (3H, s, 6-CHj), 2,30 (6H, s, 3'-N-(CH3)2), 3,00 (3H, 6-O-CH3), 3,31 (3H, s, 3-OCH3, 5,13 (2H, s, -OCH2), 7,10-7,51 (4H, m, Ar). I3C NMR (CDClj): d(ppm)=40,3 (3'-N-(CH3)2) , 49,4 (3-OCHj), 50,8 (6-OCHj), 72,6 (-OCH2), 78,7 (6-C), 96,0 (1-C), 102,7 (l'-C), 126,5-135,7 (Ar-C), 171,0 (9-C), 175,5 (1-C).
Príklad 8
Príprava izopropylcyklohexyi-ketal-oxímu 6-O-metylerytromycínu A
K roztoku izopropylcyklohexyl-ketal-oxím-N-oxidu 6-O-metylerytromycínu A získaného, ako je uvedené (92 mg) v izopopylalkohole (5 ml) sa pridá roztok bisulfidu sodného (200 mg) v H2O (1 ml). Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. Potom sa izopropylalkohol odstráni pri zníženom tlaku. Ku zvyšku sa pridá ďalšia H2O (10 ml), biela pevná hmota sa 5 minút suspenduje v H2O, zmes sa sfiltruje, a vysušením vo vákuovej sušiarni sa získa 84 mg izopropylcyklohexyl-ketal-oxímu 6-O-metylerytromycínu A. Štruktúra tejto zlúčeniny bola potvrdená NMR a hmotnostným spektrom. Hmotnostné spektrum(FAB): [M+H]7z=903, m.h.=902. ’H NMR (500 MHz, CDClj); d(ppm)= 1,41 (3H, s, 6-CH3), 2,30 (6H, 3'-N-(CH3)2), 3,11 (3H, 6-O-CHj), 3,33 (3H, s, 3-OCH3). 13C NMR (CDClj): d(ppm)=40,3 (3’-N-(CH3)2) , 49,4 (3-OCH3), 78,7 (6-C), 96,0 (ľ'-C), 102,7 (ľ-C), 169,8 (9-C), 175,5 (1-C).
Príklad 9
Príprava 9-O-(2-chlórbenzyl)-oxímu-6-O-metylerytromycínu A
K roztoku 9-0-(2-chlórbenzyl)-oxím-N-oxidu 6-O-metylerytromycínu A získanému, ako je uvedené (451 mg) v izopopylalkohole (15 ml) sa pridá roztok bisulfídu sodného (300 mg) v H2O (3 ml). Reakčná zmes sa mieša 30 minút pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes vleje do HjO, produkt sa extrahuje etylacetátom (2 x 50 ml), organické vrstvy sa oddelia, spoja sa, vysušia sa Na2SO4 a zahustením pri zníženom tlaku sa získa 440 mg 9-O-(2-chlór-benzyl)-oxímu 6-O-metylerytromycínu A. Štruktúra tejto zlúčeniny bola potvrdená NMR a hmotnostným spektrom. Hmotnostné spektrum(LC-MS): [M+H]+/z=887, m.h.=886. 'H NMR (500 MHz, CDC13); d(ppm)= 1,42 (3H, s, 6-CHj), 2,30 (6H, s, 3'-N-(CHj)2), 3,00 (3H, s, 6-O-CH3), 3,31 (3H, s, 3-OCHj), 5,13 (2H, s, -OCH2), 7,10-7,51 (4H, m, Ar). 13C NMR (CDClj): d(ppm)=40,3 (3’-N-(CH,)2), 49,4 (3-OCHj), 50,8 (6-OCH3), 72,6 (-OCH2), 78,7 (6-C), 96,0 (1-C), 102,7 (ľ-C), 126,5-135,7 (Ar-C), 171,0 (9-C), 175,5 (1-C).

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. 3'-N-Oxid, 3'-N-dimetylamín, 9-oxím-deriváty všeobecného vzorca (I) kde
    R2 nezávisle znamená vodík alebo chrániacu skupinu hydroxyskupiny a R1 je vodík;
    R3 znamená nižšiu alkylovú skupinu;
    Y znamená skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej
    a) oxím vzorca N-O-R4 kde
    R4 znamená skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej nižší alkenyl;
    alkylaryl;
    substituovaný alkylaryl;
    aryl(nižší alkyl), alebo substituovaný aryl(nižší alkyl); alebo
    b) oxím vzorca
    SK 284157 Β6 kde
    R5 znamená skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej nižší alkyl, cykloalkyl, fenyl, aryl(nižší alkyl), alebo R5 a R6 alebo R5 a R7 spoločne s atómami, ku ktorým sú pripojené vytvorí 5- až 7-členný kruh obsahujúci jeden atóm kyslíka;
    R6 znamená skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej nižší alkyl, nižší alkoxymetyl;
    alebo sa R6 a R5 spoločne s atómami, ku ktorým sú pripojené, vzájomne spoja a vytvoria 5- až 7-členný kruh obsahujúci jeden atóm kyslíka, alebo sa R5 a R spoločne s atómami, ku ktorým sú pripojené, vzájomne spoja a vytvoria 5- až 7-člennú cykloalkylovú skupinu; a
    R7 znamená skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej atóm vodíka, nižší alkyl, fenyl, aryl(nižší alkyl), alebo sa R7 a R5 spoločne s atómami, ku ktorým sú pripojené, vzájomne spoja a vytvoria 5- až 7-členný kruh obsahujúci jeden atóm kyslíka, alebo sa R7 a R6 spoločne s atómami, ku ktorým sú pripojené, vzájomne spoja a vytvoria 5- až 7-člennú cykloalkylovú skupinu;
    s tou výhradou, že iba jeden pár substituentov (R5 a R6),(R5 a R7) alebo (R6 a R7) môže spoločne s atómami, ku ktorým sú pripojené, vytvoriť uvedený kruh; a
    Z znamená vodík, hydroxyskupinu, alebo chránenú hydroxyskupinu.
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej R2 znamená vodík.
  3. 3. Zlúčenina podľa nároku 2, v ktorej R4 znamená 2-chlórbenzylovú skupinu.
  4. 4. Zlúčenina podľa nároku 1, kde uvedená zlúčenina je 9-izopropylcyklohexyl-ketal-oxím,3'-N-oxid-erytromycínu A.
  5. 5. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I) (I), kde R2 nezávisle znamená vodík alebo chrániacu skupinu hydroxyskupiny a R1 je vodík;
    R3 znamená nižšiu alkylovú skupinu;
    Y znamená skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej
    a) oxím vzorca N-O-R4 kde
    R4 znamená skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej nižší alkenyl;
    alkylaryl;
    substituovaný alkylaryl;
    aryl(nižší alkyl), alebo substituovaný aryl(nižší alkyl); alebo
    b) oxím vzorca
    Rť l ,
    N—O—C—O—R1
    R7 kde
    R5 znamená skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej nižší alkyl, cykloalkyl, fenyl, aryl(nižši alkyl), alebo R5 a R6 alebo R5 a R7 spoločne s atómami, ku ktorým sú pripojené, vytvorí 5- až 7-členný kruh obsahujúci jeden atóm kyslíka;
    R6 znamená skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej nižší alkyl, nižší alkoxymetyl;
    alebo sa R6 a R3 spoločne s atómami, ku ktorým sú pripojené, vzájomne spoja a vytvoria 5- až 7-členný kruh obsahujúci jeden atóm kyslíka, alebo sa R5 a R6 spoločne s atómami, ku ktorým sú pripojené, vzájomne spoja a vytvoria 5- až 7-člennú cykloalkylovú skupinu; a
    R7 znamená skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej atóm vodíka, nižší alkyl, fenyl, aryl(nižši alkyl), alebo sa R7 a R5 spoločne s atómami, ku ktorým sú pripojené, vzájomne spoja a vytvoria 5- až 7-členný kruh obsahujúci jeden atóm kyslíka, alebo sa R7 a R6 spoločne s atómami, ku ktorým sú pripojené, vzájomne spoja a vytvoria 5- až 7-člennú cykloalkylovú skupinu; a s tou výhradou, že iba jeden pár substituentov (R3 a R6), (R5 a R7) alebo (R6 a R7) môže spoločne s atómami, ku ktorým sú pripojené vytvoriť uvedený kruh; a
    Z znamená vodík, hydroxyskupinu, alebo chránenú hydroxyskupinu, vyznačujúci sa tým, že obsahuje stupne zahrnujúce
    a) prípravu 9-O-chráneného oxímového derivátu erytromycínu všeobecného vzorca (II) (Π).
    kde Y, R1, R2, a Z majú uvedený význam;
    b) oxidáciu na 3'-N uvedeného 9-O-chráneného oxímového derivátu erytromycínu za tvorby zlúčeniny všeobecného vzorca (III) (ΠΙ) a
    c) alkyláciu 6-hydroxyskupiny zlúčeniny všeobecného vzorca (II) alkylačným prostriedkom.
  6. 6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa t ý m , že R2 znamená vodík.
  7. 7. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa t ý m , že R4 znamená 2-chlórbenzylovú skupinu.
  8. 8. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že uvedená zlúčenina je 9-izopropylcyklohexyl-ketal-oxím, 3’-N-oxid-erytromycínu A.
  9. 9. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa t ý m , že oxidácia sa vykonáva reakciou 9-O-chránenej oxímovej zlúčeniny s vhodným oxidačným prostriedkom vo vhodnom rozpúšťadle pri teplotách od -20 °C do teploty spätného toku počas piatich minút až 48 hodín, a alkylácia sa vykonáva alkylačným prostriedkom v prítomnosti silnej bázy alkalického kovu v polárnom aprotickom rozpúšťadle pri reakčnej teplote a po dostatočný čas na dosiahnutie alkylácie.
  10. 10. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa t ý m , že alkylácia sa vykonáva metyljodidom v prítomnosti hydroxidu draselného pri teplote od asi -15 °C do teploty miestnosti počas jednej až ôsmich hodín.
  11. 11. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa t ý m , že uvedená zlúčenina je 9-izopropylcyklohexyl-ketal-oxím, 3'-N-oxid-erytromycínu A.
  12. 12. Spôsob prípravy 6-O-alkyl-erytromycínu A zo zlúčeniny všeobecného vzorca (I)
    Ró znamená skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej nižší alkyl, nižší alkoxymetyl;
    alebo sa R6 a R5 spoločne s atómami, ku ktorým sú pripojené, vzájomne spoja a vytvoria 5- až 7-členný kruh obsahujúci jeden atóm kyslíka, alebo sa R5 a R6 spoločne s atómami, ku ktorým sú pripojené, vzájomne spoja a vytvoria 5- až 7-člennú cykloalkylovú skupinu; a
    R7 znamená skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej atóm vodíka, nižší alkyl, fenyl, aryl(nižší alkyl);
    alebo sa R7 a R5 spoločne s atómami, ku ktorým sú pripojené, vzájomne spoja a vytvoria 5- až 7-členný kruh obsahujúci jeden atóm kyslíka, alebo sa R7 a R6 spoločne s atómami, ku ktorým sú pripojené, vzájomne spoja a vytvoria 5- až 7-člennú cykloalkylovú skupinu;
    s tou výhradou, že iba jeden pár substituentov (R5 a R6), (R5 a R7) alebo (R6 a R7) môže spoločne s atómami, ku ktorým sú pripojené, vytvoriť uvedený kruh; a
    Z znamená vodík, hydroxyskupinu, alebo chránenú hydroxyskupinu; vyznačujúci sa tým, že zahrnuje elimináciu 3'-N-oxidovej skupiny, 9-O-oxímovej chrániacej skupiny, a pripadne odstránenie chrániacej skupiny z 4-hydroxyskupín uvedených zlúčenín.
    Koniec dokumentu (I), kde R2 nezávisle znamená vodík alebo chrániacu skupinu hydroxyskupiny a R1 je vodík;
    R3 znamená nižšiu alkylovú skupinu;
    Y znamená skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej
    a) oxím vzorca N-O-R4 kde
    R4 znamená skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej nižší alkenyl;
    alkylaryl;
    substituovaný alkylaryl;
    aryl(nížší alkyl), alebo substituovaný aryl(nižší alkyl); alebo
    b) oxím vzorca
    R6
    I , N-O-C— O-R5
    Ŕ7 kde
    R5 znamená skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej, nižší alkyl, cykloalkyl, fenyl, aryl(nižši alkyl);
    alebo R5 a R6 alebo R5 a R7 spoločne s atómami, ku ktorým sú pripojené vytvorí 5- až 7-členný kruh obsahujúci jeden atóm kyslíka;
SK974-99A 1997-02-13 1998-02-03 3'-N-Oxid, 3'-N-dimetylamín, 9-oxím-deriváty erytromycínu A a spôsob ich prípravy SK284157B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/800,009 US5864023A (en) 1997-02-13 1997-02-13 3'-N'oxide, 3'-n-dimethylamine, 9-oxime erythromycin a derivatives
PCT/US1998/001929 WO1998035976A1 (en) 1997-02-13 1998-02-03 3'-n-oxide, 3'-n-dimethylamine, 9-oxime erythromycin a derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK97499A3 SK97499A3 (en) 2000-01-18
SK284157B6 true SK284157B6 (sk) 2004-10-05

Family

ID=25177295

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK974-99A SK284157B6 (sk) 1997-02-13 1998-02-03 3'-N-Oxid, 3'-N-dimetylamín, 9-oxím-deriváty erytromycínu A a spôsob ich prípravy

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5864023A (sk)
EP (1) EP0966477B1 (sk)
JP (1) JP2001512456A (sk)
KR (1) KR100561326B1 (sk)
CN (1) CN1326865C (sk)
AR (1) AR012032A1 (sk)
AT (1) ATE252108T1 (sk)
AU (1) AU725274B2 (sk)
BG (1) BG64099B1 (sk)
BR (1) BR9807349A (sk)
CA (1) CA2279932C (sk)
CZ (1) CZ294481B6 (sk)
DE (1) DE69818977T2 (sk)
DK (1) DK0966477T3 (sk)
ES (1) ES2212266T3 (sk)
HU (1) HUP0001330A3 (sk)
IL (1) IL130697A0 (sk)
NO (1) NO993876D0 (sk)
NZ (1) NZ336482A (sk)
PL (1) PL187357B1 (sk)
PT (1) PT966477E (sk)
SK (1) SK284157B6 (sk)
TR (1) TR199901874T2 (sk)
WO (1) WO1998035976A1 (sk)
ZA (1) ZA98986B (sk)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100317907B1 (ko) * 1998-11-24 2001-12-24 김 완 주 신규한 중간체, 이를 이용한 마크로라이드계 항생제의제조방법
US6437106B1 (en) 1999-06-24 2002-08-20 Abbott Laboratories Process for preparing 6-o-substituted erythromycin derivatives
KR20010008496A (ko) * 1999-07-01 2001-02-05 유충식 6-오-메틸 에리트로마이신의 제조방법
KR100336447B1 (ko) * 1999-11-24 2002-05-15 민경윤 클라리스로마이신의 개선된 제조방법
AU783055B2 (en) 1999-12-16 2005-09-22 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for preparing clarithromycin polymorphs and novel polymorph IV
PT1280535E (pt) 2000-01-11 2005-04-29 Teva Pharma Processos para a preparacao de polimorfos de claritromicina
US6544555B2 (en) 2000-02-24 2003-04-08 Advancis Pharmaceutical Corp. Antibiotic product, use and formulation thereof
US6565882B2 (en) * 2000-02-24 2003-05-20 Advancis Pharmaceutical Corp Antibiotic composition with inhibitor
EP1313486A1 (en) 2000-02-29 2003-05-28 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for preparing clarithromycin and clarithromycin intermediate, essentially oxime-free clarithromycin, and pharmaceutical composition comprising the same
RU2230748C2 (ru) * 2000-03-15 2004-06-20 Ханми Фарм. Ко., Лтд. Способ получения кларитромицина в виде кристаллов формы ii
KR20000037126A (ko) * 2000-04-08 2000-07-05 김용규 6-메틸 에리스로마이신 ａ의 제조방법
US6541014B2 (en) * 2000-10-13 2003-04-01 Advancis Pharmaceutical Corp. Antiviral product, use and formulation thereof
US20020068078A1 (en) * 2000-10-13 2002-06-06 Rudnic Edward M. Antifungal product, use and formulation thereof
US20020197314A1 (en) * 2001-02-23 2002-12-26 Rudnic Edward M. Anti-fungal composition
WO2005009365A2 (en) * 2003-07-21 2005-02-03 Advancis Pharmaceutical Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
JP2006528185A (ja) * 2003-07-21 2006-12-14 アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション 抗生物質製剤、その使用法及び作成方法
WO2005009368A2 (en) * 2003-07-21 2005-02-03 Advancis Pharmaceutical Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
US8758820B2 (en) * 2003-08-11 2014-06-24 Shionogi Inc. Robust pellet
CA2535398C (en) 2003-08-12 2013-11-12 Advancis Pharmaceuticals Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
AU2004270170B2 (en) * 2003-08-29 2011-01-27 Shionogi, Inc. Antibiotic product, use and formulation thereof
CA2538064C (en) * 2003-09-15 2013-12-17 Advancis Pharmaceutical Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
CA2550983C (en) * 2003-12-24 2013-09-17 Advancis Pharmaceutical Corporation Enhanced absorption of modified release dosage forms
AU2005269981A1 (en) * 2004-07-02 2006-02-09 Bonck, John A Tablet for pulsed delivery
US7694523B2 (en) * 2004-07-19 2010-04-13 Earthrenew, Inc. Control system for gas turbine in material treatment unit
US8357394B2 (en) 2005-12-08 2013-01-22 Shionogi Inc. Compositions and methods for improved efficacy of penicillin-type antibiotics
US8778924B2 (en) * 2006-12-04 2014-07-15 Shionogi Inc. Modified release amoxicillin products
US8299052B2 (en) 2006-05-05 2012-10-30 Shionogi Inc. Pharmaceutical compositions and methods for improved bacterial eradication
US20090054634A1 (en) * 2007-08-09 2009-02-26 Vinod Kumar Kansal Process for the preparation of clarithromycin

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4331803A (en) * 1980-06-04 1982-05-25 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Novel erythromycin compounds
JPS60214796A (ja) * 1984-04-06 1985-10-28 Taisho Pharmaceut Co Ltd ６−０−メチルエリスロマイシン類の製法
JPS61103890A (ja) * 1984-10-26 1986-05-22 Taisho Pharmaceut Co Ltd ６−０−メチルエリスロマイシンａ誘導体
US4670549A (en) * 1985-03-18 1987-06-02 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Method for selective methylation of erythromycin a derivatives
JPS61229895A (ja) * 1985-04-03 1986-10-14 Nippon Zeon Co Ltd 保護化デス−ｎ−メチルエリスロマイシン誘導体
EP0254534A3 (en) * 1986-07-24 1991-04-17 William S. Robinson Erythromycin derivatives and compositions and use for inhibiting virus replication and disease
DE3782994T2 (de) * 1986-09-18 1993-04-08 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Erythromycin-a-derivate und verfahren zu ihrer herstellung.
KR960000434B1 (ko) * 1986-12-17 1996-01-06 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 에리스로마이신 a유도체 및 그의 제조 방법
JP2751385B2 (ja) * 1988-05-19 1998-05-18 大正製薬株式会社 エリスロマイシンａオキシム及びその塩の製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN1246864A (zh) 2000-03-08
CA2279932A1 (en) 1998-08-20
SK97499A3 (en) 2000-01-18
BR9807349A (pt) 2000-04-25
EP0966477A1 (en) 1999-12-29
CZ270499A3 (cs) 1999-11-17
AU6260898A (en) 1998-09-08
DK0966477T3 (da) 2004-02-23
CZ294481B6 (cs) 2005-01-12
TR199901874T2 (xx) 2000-04-21
HUP0001330A2 (hu) 2000-08-28
BG64099B1 (bg) 2003-12-31
BG103673A (en) 2000-02-29
ZA98986B (en) 1998-08-05
CA2279932C (en) 2008-04-22
WO1998035976A1 (en) 1998-08-20
IL130697A0 (en) 2000-06-01
AR012032A1 (es) 2000-09-27
CN1326865C (zh) 2007-07-18
KR20000070985A (ko) 2000-11-25
ES2212266T3 (es) 2004-07-16
NZ336482A (en) 2001-02-23
KR100561326B1 (ko) 2006-03-16
JP2001512456A (ja) 2001-08-21
PL187357B1 (pl) 2004-06-30
US5864023A (en) 1999-01-26
NO993876L (no) 1999-08-11
NO993876D0 (no) 1999-08-11
EP0966477B1 (en) 2003-10-15
AU725274B2 (en) 2000-10-12
DE69818977D1 (en) 2003-11-20
DE69818977T2 (de) 2004-08-12
PL335301A1 (en) 2000-04-10
HUP0001330A3 (en) 2000-09-28
ATE252108T1 (de) 2003-11-15
PT966477E (pt) 2004-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK284157B6 (sk) 3'-N-Oxid, 3'-N-dimetylamín, 9-oxím-deriváty erytromycínu A a spôsob ich prípravy
US5872229A (en) Process for 6-O-alkylation of erythromycin derivatives
EP1040107B1 (en) 6-o-alkyl derivatives of erythronolide b
EP0891370A1 (en) 2'-protected 3'-dimethylamine, 9-etheroxime erythromycin a derivatives
WATANABE et al. CHEMICAL MODIFICATION OF ERYTHROMYCINS. IX. 1) SELECTIVE METHYLATION AT THE C-6 HYDROXYL GROUP OF ERYTHROMYCIN A OXIME DERIVATIVES AND PREPARATION OF CLARITHROMYCIN
KR100336447B1 (ko) 클라리스로마이신의 개선된 제조방법
MXPA99007519A (en) 3'-n-oxide, 3'-n-dimethylamine, 9-oxime erythromycin a derivatives
KR100330973B1 (ko) 클라리스로마이신의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체
AU2002357482B2 (en) Method for the production of desclarithromycin, and intermediate products
KR20010032613A (ko) 6-ｏ-알킬 에리트로마이신 ｃ의 화학적 합성 방법
CA2250736C (en) 2'-protected 3'-dimethylamine, 9-etheroxime erythromycin a derivatives
CA2526732A1 (en) Q-alkyl macrolide and azalide derivatives and regioselective process for their preparation
WO2005021567A1 (en) O-alkyl macrolide and azalide derivatives and regioselective process for their preparation
KR20000037127A (ko) 에리스로마이신 ａ 6-메틸 유도체의 제조방법
KR20010100197A (ko) 에리스로마이신 에이 9-오-트로필옥심 유도체를 이용한클라리스로마이신의 제조방법
MXPA00005402A (en) 6-o-alkyl derivatives of erythronolide b
MXPA00005404A (en) Chemical synthesis of 6-o-alkyl erythromycin c

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20100203