CZ20021999A3

CZ20021999A3 - Způsob přípravy klaritromycinových polymorfních forem a nového polymorfu IV

Info

Publication number: CZ20021999A3
Application number: CZ20021999A
Authority: CZ
Inventors: Ilya Avrutov; Igor Lifshitz; Ronen Borochovitz; Basem Masarwa; Edi Schwartz
Original assignee: Teva Pharmaceutical Industries Ltd.
Priority date: 1999-12-16
Filing date: 2000-12-15
Publication date: 2003-02-12
Also published as: AU2431101A; SK8322002A3; HUP0204091A2; EP1254146A1; ATE302786T1; CN1434829A; AU783055B2; DE60022230T2; US6599884B2; WO2001044262A1; KR20020070991A; HUP0204091A3; CA2395555A1; JP2003516999A; US20020026038A1; RU2002116232A; YU45602A; IL150227A0; PT1254146E; US20040058879A1

Description

Způsob přípravy klaritromycinových polymorfních forem a nového polymorfu IV

Předkládaná přihláška nárokuje právo US prozatímní patentové přihlášky č. 60/171 839, podané 22. prosince 1999 a 60/171 221 podané 16. prosince 1999.

Oblast techniky

Vynález se týká způsob přípravy polymorfní formy II k^ljritromycinu rozmícháním polymorfní formy 0 ve vodě. Vynález se dále týká způsobů přípravy polymorfní formy IV klaritromycinu.

Rozmícháním ve vodě může být forma 0 klaritromycinu převedena na formu II klaritromycinu. Za různých podmínek může vzniknout nová polymorfní forma klaritromycinu označovaná jako forma IV. Vynález se dále týká použití takto připravených klaritromycinových polymorfů ve farmaceutických prostředcích a způsobů jejich použití.

Dosavadní stav techniky

6-o-Methyl erytromycin A (klaritromycin) je polosyntetické makrolidové antibiotikum příbuzné erytromycinu A.

Klaritromycin vykazuje vynikající antibakteriální účinnost vůči gram-pozitivním bakteriím, některým gram-negativním bakteriím, anaerobním bakteriím, My copia srna a Chlamydia. Je stabilní v kyselých podmínkách a při orálním podání. Klaritromycin je užitečný při terapii infekcí horního dýchacího traktu u dětí a dospělých.

Chemická struktura klaritromycinu je:

• ·

Některé krystalické formy klaritromycinu a/nebo solváty klaritromycinu, „forma 0, „forma I a „forma II byly identifikovány v US patentu č. 5 945 405. Krystalická forma klaritromycinu je typicky identifikována práškovou rentgenovou difrakcí. Různé krystalické formy klaritromycinu mají různou tepelnou stabilitu, různé náklady spojené s jejich přípravou, rozpouštěcí charakteristiky a biologickou dostupnost.

V patentové literatuře je popsána řada metod přípravy klaritromycinu, vedoucích k různým formám klaritromycinu. Bylo popsáno, že při čištění surového klaritromycinu se konvertuje jedna forma klaritromycinu na jinou formu. Například bylo popsáno, že při čištění sloučeniny rekrystalizací z ethanolu vede v počáteční tvorbu solvátů 0 (viz US patent č. 5 945 405) nebo v počáteční tvorbu formy I (viz US patent č. 5 858 986. Solvátová forma 0 se může použít jako terapeutické činidlo, jak je popsáno v US patentu č. 5 945 405. US patent 5 945 405 popisuje, že solvátová forma 0 se může konvertovat na nesolvátovou formu I odstraněním rozpouštědla při teplotě od okolo 0 °C do okolo 50 °C. O další formě, formě II se uvádí, že je ve srovnání s formou I relativně termodynamicky stabilní. Klaritromycin je běžně dodáván v USA na trh pod obchodním názvem Biaxin® a je formulován za použití formy II.

Některé metody pro konverzi klaritromycinu formy 0 nebo formy I na formu II byly popsány. Jedna z takových metod jak je popsána v US patentu č. 4 945 405 a v US patentu č. 5 858 986 spočívá v zahřívání formy 0 ve vakuu při teplotě mezi • · · · okolo 70 °C a 110 °C. Podle tohoto patentu se solvát formy 0 nejprve konvertuje na formu I klaritromycinu a poté na formu II. Tato metoda je popsána v US patentu č. 4 945 405 a US patentu 5 858 986. Avšak konverze formy 0 na formu II sušením ve vakuu je nákladné, jak z hlediska energie, tak z hlediska pohybu materiálu. Uvádí se, že forma II klaritromycinu může vznikat, když se forma I krystalizuje z různých rozpouštědel, včetně ethanolu a vody (US patent 5 844 105).

Podstata vynálezu

Vynález se týká způsob přípravy polymorfních forem klaritromycinu rozmícháním formy 0 klaritromycinu ve vodě. Klaritromycin formy 0 se může po rozmíchání ve vodě konvertovat na klaritromycin formy II.

Za různých podmínek může vzniknout nová polymorfní forma klaritromycinu označovaná jako forma IV. Takové podmínky zahrnují například srážení z vodného ethanolu při neutralizaci solí klaritromycinu kyselinou mravenčí hydroxidem sodným při nízké teplotě.

Vynález se dále týká použití takto připravených klaritromycinových polymorfů ve farmaceutických prostředcích a způsobů jejich použití.

Předkládaný vynález se týká způsobu konverze formy 0 klaritromycinu na formu II klaritromycinu, který zahrnuje rozmíchání formy 0 klaritromycinu ve vodě. Předkládaný vynález se také týká způsobu přípravy formy II klaritromycinu konverzí erytromycinu A na klaritromycin a poté konverzí formy 0 klaritromycinu na formu II klaritromycinu rozmícháním.

Dále se předkládaný vynález týká nových polymorfů klaritromycinu, tj. klaritromycinu formy IV, způsobu její přípravy, farmaceutických prostředků, které obsahují formu IV a způsobů použití formy IV jako terapeutického činidla.

Klaritromycin formy IV může být charakterizován rentgenovou práškovou difrakcí, která vykazuje charakteristické píky při 7,6° ± 0,2, 8,1° ± 0,2, 9,4° ± 0,2, 11,0 ± 0,2, 12,0° ± 0,2, 15,4° ± 0,2, 16,5° ± 0,2, 18,7° ± 0,2 a 19,3° ± 0,2.

Stručný popis obrázku

Obrázek 1 ukazuje rentgenové práškové difrakční spektrum klaritromycinu, 6-O-methylerytromycinu A formy IV.

Podrobný popis vynálezu

Nyní jsme zjistili, že forma 0 klaritromycinu podléhá transformaci na formu II jednoduchým rozmícháním formy 0 klaritromycinu ve vodě. Postup podle vynálezu pro konverzi klaritromycinu 0 na formu II je jednodušší a levnější než dříve popsané metody konverze formy 0 na formu II, které vyžadují například dlouhotrvající zahřívání při vysoké teplotě.

Při různých podmínek vzniká nový polymorf klaritromycinu, označený jako „forma IV. Naše forma IV klaritromycinu se může použít jako dříve známé formy klaritromycinu. Může být formulována do farmaceutických prostředků, které obsahují terapeuticky účinné množství klaritromycinu formy IV a jeden nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů. Tyto farmaceutické prostředky mohou být podávány jako terapeuticky účinná antibiotika. Každý z těchto aspektů je popsán podrobně dále.

Výraz „β-O-methylerytromycin A a „klaritromycin se používají zaměnitelně a zahrnují klaritromycin v jakékoli krystalické formě nebo jeho směsi, rovněž jako amorfní pevné látky, sirupy nebo polotuhé látky, obsahující 6-0methylerytromycin A v jakémkoli stupni čistoty, pokud není uvedeno jinak nebo jak vyplývá z kontextu.

Výraz „forma 0 jak se zde používá, znamená krystal formy 0 nebo solvát formy 0 6-0-methylerytromycinu A. Solvát formy 0 je charakterizován polohami úhlu 2-theta práškové rentgenové difrakce 4,6° ± 0,2, 6,5° ± 0,2, 7,6° ± 0,2, 9,2° ± 0,2, 10,2° + 0,2, 11,0° ± 0,2, 11,6 ± 0,2,, 12,5° ± 0,2, 13,8° ± 0,2, 14,8° ± 0,2, 17,0° ± 0,2, 18,2° ± 0,2, 18,9° ± 0,2 a 19,5° ± 0,2. Tento rys se může někdy lišit v závislosti na rozpouštědle. Například ethanolát formy 0 může být charakterizován polohami

úhlu	2-theta	4,7°	± 0,2	, 6,6° ± 0,	2, 7,7° ±	0,2,	9,3° ±	0,2,
10,4°	± 0,2,	11,1°	+ ±	0,2, 11,9°	± 0,2,,	12,7°	± 0,2,	13,	9°	+
0,2,	15,0° ±	0,2,	17,2°	± 0,2, 18,	5° ± 0,2,	19,1°	± 0,2,	19,	7°	±

0,2, 23,1° ± 0,2 a 24,0° ± 0,2. Výraz „forma I jak se zde používá, znamená krystalickou formu I klaritromycinu. Forma I je charakterizována polohami úhlu 2-theta práškové rentgenové difrakce 5,2° ± 0,2, 6,7° ± 0,2, 10,2° ± 0,2, 12,3° ± 0,2,

14,2° ± 0,2, 15,4° ± 0,2, 15,7° ± 0,2 a 16,4° ± 0,2. Forma I je také charakterizována exotermní přeměnou při 132,2 °C diferenční skenovací kalorimetrií a endotermními píky při 223, 4 °C a 283, 3 °C a následně exotermním pikem při 306, 9 °C.

Výraz „forma II jak se zde používá znamená krystalickou formu II klaritromycinu. Forma II je charakterizována polohami úhlu 2-theta práškové rentgenové difrakce 8,5° ± 0,2, 9,5° ± 0,2, 10,8° ± 0,2, 11,5° ± 0,2, 11,9° ± 0,2, 12,4° ± 0,2, 13,7° ± 0,2,, 14,1° ± 0,2, 15,2° ± 0,2, 16,5° ± 0,2, 16,9° ± 0,2, 17,3° ± 0,2, 18,1° ± 0,2, 18,4° ± 0,2, 19,0° ± 0,2, 19,9° ± 0,2 a 20,5° ±0,2. Forma II je také charakterizována teplotou tání při 223,4 °C a endotermním pikem při 283,3 °C diferenční skenovací kalorimetrií.

Příprava formy II klaritromycinu

Předkládaný vynález se týká způsobu konverze formy 0 klaritromycinu na formu II klaritromycinu, která zahrnuje rozmíchání klaritromycinu formy 0 ve vodě. Předkládaný vynález se také týká způsobu přípravy formy II klaritromycinu z erytromycinu A, která zahrnuje rozmíchání klaritromycinu formy 0 ve vodě. V jednom provedení tento způsob zahrnuje nejprve konverzi erytromycinu A na klaritromycin a poté rozmíchání formy 0 klaritromycinu s vodou za vzniku formy II klaritromycinu. Existuje několik metod, kterými může klaritromycin vznikat z erytromycinu A, jak je popsáno dále.

V některých z těchto metod, je počáteční forma klaritromycinu která vzniká forma 0. V jiných metodách není počáteční forma klaritromycinu forma 0, ale další forma, která se následně převede na formu 0.

Výraz „rozmíchání nebo „rozmíchaný zahrnuje míchání částic v kapalině, výhodně ve vodě.

Předkládaným vynálezem se získá vlhká pevná forma klaritromycinu, například zpracováním klaritromycinu s ethanolem, filtraci a promytím sraženiny s ethanolem. Vlhká pevná látka se rozmíchává s vodou, výhodně při teplotě okolí, po dobu okolo 1 hodiny. Stupeň rozmíchání může zahrnovat míchání klaritromycinu a vody.

Poté co se převede klaritromycin formy 0 na klaritromycin II rozmícháním, může se vzniklá krystalická forma II klaritromycinu izolovat, výhodně filtrací a poté se může sušit v sušárně, výhodně ve vakuové sušárně, při teplotě mezi okolo teplotou okolí a okolo 70 °C, výhodně při teplotě od okolo 40 °C do okolo 60 °C, ještě výhodněji při teplotě okolo 50 °C. Výhodně se sušení provádí ve vakuu.

Stupeň rozmíchání v kterémkoli provedení, který zahrnuje konverzi formy 0 na formu II, popsaný v tomto dokumentu se provádí tak, že se forma 0 klaritromycinu rozmíchá v okolo 2 do okolo 25 ml vody na gram klaritromycinu formy 0. Výhodněji se forma 0 klaritromycinu rozmíchá v okolo 3 až okolo 10 ml

9« • · ·· ···♦ ♦ * · • 9 9 9 · ♦ · * • · · <····· · _e 9 ······ *7 ···« ··· 999 ·· ·· ··♦· vody na gram formy 0 klaritromycinu. Nejvýhodněji se forma 0 klaritromycinu rozmíchá v přibližně 5 ml vody na gram formy 0 klaritromycinu.

Pro účely předkládaného vynálezu je teplota okolí od okolo 20 °C do okolo 25 °C.

Výraz „zpracování, jak se zde používá, se týká suspendování, rozpouštění, promývání, míšení, krystalizace nebo rekrystalizace v kterémkoli z rozpouštědel popsaných shora.

Jak je uvedeno shora, proces přípravy formy II klaritromycinu podle předkládaného vynálezu může zahrnovat nejprve konverzi erytromycinu A na klaritromycin, která předchází rozmíchání formy 0 klaritromycinu s vodou za vzniku formy II klaritromycinu. Tato konverze erytromycinu A na klaritromycin se může provést jakoukoli metodou použitou ve stavu techniky. Obecně, klaritromycin se připraví methylací 6hydroxyskupiny erytromycinu A. Avšak při této konverzi je nezbytné chránit před alkylaci 6-hydroxyskupiny různé skupiny, zejména hydroxyskupiny v polohách erytromycinu A, které jsou potenciálně reaktivní s alkylačními činidly.

Příklady metod pro přípravu klaritromycinu jsou popsány například v US patentech č. 4 331 803, 4 670 549, 4 672 109, 4 990 602, 5 858 986, 5 844 105 a 5 945 405, které jsou zde uváděné jako odkaz. Například US patenty č. 4 990 602 a 5 858 986 popisují způsob přípravy klaritromycinu z erytromycinu A chráněním 9-oxoskupiny substituovanou oximovou skupinou, chránění C-2'a C-4'^z hydroxyskupin methylací C-6 hydroxyskupiny a deoximací a odstraněním chránících skupin. Mohou se také použít různé jiné metody konverze erytromycinu A na klaritromycin, které současně existují nebo metody, které se předpokládají v budoucnosti.

Forma II klaritromycinu připravená rozmícháním formy 0 • · · · • ·

Předkládaný vynález se také týká přípravy klaritromycinu formy II rozmícháním klaritromycinu formy 0 ve vodě a farmaceutických prostředků zahrnujících klaritromycin formy II připravený rozmícháním formy 0 klaritromycinu ve vodě.

Farmaceutické prostředky podle tohoto provedení obsahují terapeuticky účinné množství formy II klaritromycinu připravené rozmícháním formy 0 ve vodě nebo její farmaceuticky přijatelné soli a jeden nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů. Takové prostředky mohou být podány jak je uvedeno dále vzhledem k prostředkům obsahující formu IV klaritromycinu.

Forma IV klaritromycinu

Jedním z aspektů předkládaného vynálezu je poskytnutí nového polymorfu klaritromycinu označeného jako forma IV nebo její farmaceuticky přijatelné soli. Nová forma klaritromycinu IV má práškovou rentgenovou difrakci s charakteristickými píky 7,6° ± 0,2, 8,1° ± 0,2, 9,4° ± 0,2, 11,0° ± 0,2, 12,0° ± 0,2, 15,4° ± 0,2, 16,5° ± 0,2, 18,7° ± 0,2 a 19,3° ± 0,2 stupňů 2-theta. Obrázek 1 ukazuje rentgenovou difrakci formy IV klaritromycinu, sloučeniny která spadá do rozsahu předkládaného vynálezu.

Farmaceutické prostředky obsahující formu IV klaritromycinu.

Dalším aspektem předkládaného vynálezu je poskytnutí farmaceutického prostředku, který obsahuje terapeuticky účinné množství formy IV klaritromycinu nebo její farmaceuticky přijatelné soli a jeden nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů.

Výraz „forma IV klaritromycinu, jak se zde používá znamená formu IV klaritromycinu a rovněž, pokud není uvedeno jinak, pevné látky, sirupy nebo polopevné látky, obsahující formu IV klaritromycinu v jakémkoli stupni čistoty.

« ·» ·· « · • · · » · • · *

Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu jsou podávány lidem a ostatním živočichům jakoukoli přijatelnou cestou, na základě lékařského úsudku, jako orálně, rektálně, parenterálně, intracisterálně, intravaginálně, intraperitoneálně, topicky (prášky, masti nebo kapky), bukálně nebo jako orální nebo nasální sprej. Výhodně jsou farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu formulovány pro orální podání v pevné nebo kapalné formě, pro parentreální injekce nebo pro rektální podání.

Výraz „parenterální jak se zde používá, se týká způsobů podání, které zahrnují intravenózní, intramuskulární, intraperitoneální, intrasternální, subkutánní a intraartikulární injekce a infůze.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu pro parenterální injekce obsahují například farmaceuticky přijatelné sterilní vodné nebo nevodné roztoky, disperze, suspenze nebo emulze a rovněž sterilní prášky pro rekonstituci do sterilních injektovatelných roztoků těsně před použitím. Jako příklady vhodných vodných a nevodných nosičů, ředidel, rozpouštědel nebo vehikul zahrnují vodu, ethanol, polyoly (jako je glycerol, propylenglykol, polyethylenglykol a podobně) a jejich směsi, rostlinné oleje (jako je olivový olej) a injektovatelné organické estery, jako je ethyloleát. Měla být udržována řádná fluidita, například použitím povlakových materiálů, jako lecitin, udržováním částic požadované velikosti v případě disperzí a použitím povrchově aktivních činidel.

Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou také obsahovat jednu nebo více pomocných látek, jako jsou konzervační činidla, smáčedla, emulgační činidla, a dispergační činidla. Prevence před působením mikroorganismů může být zabezpečena začleněním různých antibakteriálních a antifungálních činidel, jako je například paraben, chlorbutanol, fenol, kyselina askorbová a podobně. Může být » · « ··♦»♦· · » « ♦····♦ ίο ··— ··· ··· ·· *· ···· také žádoucí do farmaceutického prostředku začlenit jedno nebo více isotonických činidel, jako jsou cukry, chlorid sodný a podobně. Dlouhotrvající absorbce injektovatelné farmaceutické formy může být získána začleněním činidel, které zpožďují absorpci, jako je monostearát hlinitý a želatina.

V některých případech je žádoucí, aby se dosáhlo dlouhotrvajícího účinku formy IV klaritromycinu, zpomalit absorpci formy IV klaritromycinu ze subkutánní nebo intramuskulární injekce. Toto se může provést například použitím kapalné suspenze nebo krystalického materiálu s malým množstvím vody. Rychlost absorpce klaritromycinu IV poté závisí na rychlosti rozpouštění, která zase může být závislá na velikosti krystalu a krystalické formě. Alternativně, zpožděná absorpce parenterálně podané formy IV klaritromycinu může být zajištěna rozpuštěním nebo suspendováním formy IV klaritromycinu v olejovém vehikulu.

Injektovatelné depotní formy se připraví tvorbou mikrozapouzdřecích matric formy IV klaritromycinu v biodegradovatelných polymerech, jako je polylaktidpolyglykolid. V závislosti na poměru léčiva k polymeru a na povaze konkrétního použitého polymeru může být regulována rychlost uvolňování formy IV klaritromycinu. Například další biodegradovatelné polymery zahrnují póly(orthoestery) a póly(anhydridy). Depotní injektovatelné formulace se také připraví zachycením formy IV klaritromycinu v liposomech nebo mikroemulzích, které jsou kompatibilní s tělesnými tkáněmi.

Injektovatelné formulace mohou být sterilizovány, například filtrací přes filtr zadržující bakterie, nebo začleněním sterilizačních činidel ve formě sterilní pevné kompozice, která se může rozpuštěna nebo dispergována ve sterilní vodě nebo jiném injektovatelném mediu těsně před použitím.

Pevné dávkové formy pro orální podání zahrnují kapsle, tablety, pilulky, prášky a granule. V takových pevných

Φ · • · • « v»*

Λ 9 44 • * • 4 » 9 ··€· >4» •

««· »

9» *· • 9 9

9 »

9« • 9 4 • 4 «··« dávkových formách se forma IV klaritromycinu smíchá s alespoň jednou inertní, farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou nebo nosičem, přičemž tyto farmaceuticky přijatelné pomocné látky nebo nosič zahrnují citrát sodný nebo hydrogenfosforečnan vápenatý a/nebo a) plniva nebo nastavovadla, jako jsou například škroby, laktóza, sacharóza, glukóza, mannitol, a kyselina křemičitá, b) pojivá, jako je například karboxymethylcelulóza, algináty, želatina, polyvinylpyrrolidon, sacharóza a akácie, c) zvlhčovadla, jako je glycerol, d) dezintegrační činidla, jako je agar-agar, uhličitan vápenatý, bramborový nebo tapiokový škrob, kyselina alginová, některé silikáty a uhličitan sodný, e) činidla zpožďující rozpouštění, jako je parafin, f)urychlovače absorpce, jako jsou kvartérní amoniové sloučeniny, g) smáčedla, jako je například cetylalkohol a monostearát glycerolu, h) absorbenty, jako je kaolin a bentonitový jíl a i) mazadla, jako je mastek, stearát vápenatý, stearát horečnatý, pevné polyethylenglykoly, laurylsíran sodný a jejich směsi. V případě kapslí, tablet a pilulek mohou dávkové formy také obsahovat pufry.

Pevné prostředky podobného typu se mohou také použít jako náplně měkkých a tvrdých želatinových kapslí, za použití pomocných látek, jako je laktóza nebo mléčný cukr a rovněž vysokomolekulární polyethylenglykoly a podobně.

Pevné dávkové formy tablet, dražé, kapslí a granulí mohou být připraveny s povlaky a vrstvami, jako jsou enterické povlaky a ostatní povlaky známé v oboru farmaceutické formulace. Mohou případně obsahovat kalidla a mohou být případně ve formě prostředků, které uvolňují formu IV klaritromycinu pouze nebo výhodně v určité části intestinálního traktu, případně zpožděným účinkem. Příklady začleněných kompozic, které se mohou použít zahrnují polymerní látky a vosky.

• «·· ·· · · « » « • · · · · · ·

Aktivní sloučeniny také mohou být v mikrozapouzdřené formě, pokud to je vhodné, s jednou nebo více pomocnými látkami, jako jsou shora uvedené pomocné látky.

Kapalné dávkové formy pro orální podávání zahrnují farmaceuticky přijatelné emulze, roztoky, suspenze, sirupy a elixíry. Vedle formy IV klaritromycinu mohou kapalné dávkové formy obsahovat obecně používaná inertní ředidla, jako je například voda nebo jiná rozpouštědla, solubilizační činidla a emulgátory, jako je ethylakohol, izopropylalkohol, ethylkarbonát, benzylalkohol, benzylbenzoát, propylenglylkol,

1,3-butylenglykol, dimethylformmaid, oleje (zejména bavlníkový, podzemnicový, kukuřičný, kličkový, olivový, ricinový a sezamový), glycerol, tetrahydrofurylalkohol, polyethylenglykoly a estery mastných kyselin sorbitanu a jejich směsi.

Orální prostředky podle předkládaného vynálezu mohou také obsahovat jednu nebo více pomocných látek, jako jsou smáčedla, emulgační činidla a suspenzační činidla, sladidla, aromáty a parfémy.

Suspenze mohou obsahovat vedle aktivních sloučenin suspenzační činidla, jako například ethoxylované izostearylalkoholy, polyoxyethylensorbitol a sorbitanové estery, mikrokrystalickou celulózu, metahydroxid hlinitý, bentonit, agar-agar a tragakant a jejich směsi.

Kompozice pro rektální nebo vaginální podání jsou ve formě čípků, které se mohou připravit smícháním sloučenin podle vynálezu s vhodnými nedráždivými pomocnými látkami nebo nosiči, jako je kakaové máslo, polyethylenglykol nebo vosky pro čipky, které jsou pevné při teplotě místnosti, ale jsou kapalné při teplotě těla a proto tají v rektu nebo vaginální dutině a uvolňují formu IV klaritromycinu.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být podány ve formě lipozomů. Jak je známo, lipozomy jsou obvykle odvozeny od fosfolipidových nebo ostatních lipidových • · substancí. Lipozomy jsou tvořeny mono- nebo multilamelárními hydrátovanými kapalnými krystaly, které jsou dispergovány ve vodném prostředí. Mohou se použít jakékoli netoxické, fyziologicky přijatelné a metabolizovatelné lipidy, které jsou schopné tvořit lipozomy. Prostředek podle předkládaného vynálezu v lipozomové formě může obsahovat, vedle sloučeniny podle vynálezu, stabilizátory, konzervační činidla, pomocné látky a podobně. Výhodné lipidy jsou fosfolipidy a fosfatidylcholiny (lecitiny), jak přirozené, tak syntetické. Metody tvorby lipozomů jsou známé, viz například Prescott,

Ed., Methods in Cell Biology, díl XIV, Academie Press, New York, N.Y. (1976), str. 33 a dále.

Dávkové formy pro topické podání sloučenin podle vynálezu zahrnují prášky, spreje, masti a inhalační činidla. Forma IV klaritromycinu se smíchá za sterilních podmínek s farmaceuticky přijatelným nosičem a jakýmikoli požadovanými konzervačními činidly, pufry, nebo hnacími činidly. Oční formulace, oční masti, prášky a roztoky jsou také zahrnuty do rozsahu předkládaného vynálezu.

Metody použití formy IV klaritromycinu jako terapeutického činidla

6-0-methylerytromyciny jsou užitečné jako antibakteriální činidla. Klaritromycin je zejména účinný při léčbě infekcí, zejména orálním podáním a proto je užitečným antibakteriálním činidlem.

Podle jednoho aspektu, předkládaný vynález poskytuje způsoby použití formy IV klaritromycinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli jako terapeutického činidla. Specificky, provedení podle předkládaného vynálezu spočívá v ošetření bakteriálních infekcí u savce, v případě potřeby takového ošetření, které zahrnuje podání savci terapeuticky účinného množství formy IV klaritromycinu.

• · · · ·· ·· ·· • 9*9 ··· · , ♦ · • 9 999·· · • 99 999999 9

9 999999

999 9 99 9 999 99 9 · 9999

Aktuální dávkové úrovně formy IV klaritromycinu ve farmaceutickém prostředku, podle vynálezu se mohou lišit tak, aby se dosáhlo množství formy IV klaritromycinu, které je účinné k dosažení požadované terapeutické odezvy, v závislosti na konkrétního pacientovi, prostředku a způsobu podání.Vybrané dávkové úrovně budou záviset na řadě faktorů, jako je aktivita konkrétní sloučeniny, cesta podání, vážnost stavu, který se má léčit, hmotnosti pacienta a stavu a historii předcházející léčby pacienta. Avšak odborník by měl stanovit takový režim, aby počáteční dávky formy IV klaritromycinu byly v úrovních nižších než je požadováno k dosažení žádaného terapeutického účinku a postupně dávky zvyšovat dokud se nedosáhne požadovaného účinku. Příslušné terapeuticky účinné množství určí doktor nebo veterinář nebo jiný odborník v oblasti péče o zdraví, mající zkušenosti ve stanovení vhodných dávek pro ošetření.

Způsoby přípravy formy IV klaritromycinu

V dalším provedení předkládaný vynález poskytuje způsoby přípravy formy IV klaritromycinu, které zahrnují konverzi erytromycinu A na formu IV klaritromycinu.

Jak je popsáno shora, erytromycin A se konvertuje na klaritromycin obecně metylací 6-hydroxyskupiny erytromycinu A. V tomto konverzním způsobu je nezbytné chránit různé skupiny, zejména hydroxyskupiny v polohách 2', 4'' erytromycinu A. Například US patenty č. 4 990 602 a 5 858 986 popisují způsob přípravy klaritromycinu z erytromycinu A oximací karbonylu C9, chráněním hydroxyskupin C-2' a C-4'', methylací C-6 hydroxyskupiny a deoximací a odstraněním chránících skupin.

V postupu konverze erytromycinu A na formu IV klaritromycinu se erytromycin A nejprve konvertuje na oximovou formu erytromycinu, která má chráněné skupiny v poloze 2' a/nebo 4'', jako 9-0-(2-methoxyprop-2-yl)oxim 6-O-methyl15 •0 0· 00 0 0 «·0 • 0 0 0

2', 4''-bis(trimethylsilyl)erytromycinu A. Oxim se připraví způsoby, které jsou obecně známé ve stavu techniky. 9-0-(2methoxyprop-2-yl)oxim 6-O-methyl-2',4' '- bis(trimethylsilyl)erytromycinu A je příklad oximové formy erytromycinu A, která má 2-methoxyprop-2-ylový substituent na oximových a silylových protekčních skupinách v polohách 2' a 4'' . Oxim může být například substituován s alkoxyalkylovými skupinami, jinými než je 2-methoxyprop-2-yl a 2' a/nebo 4'' polohy mohou být substituovány například chránícími skupinami, jako jsou silylové skupiny, jiné než trimethylsilylová skupina. Příklady vhodných chránících skupin ve 2' a 4 poloze zahrnují například trisubstituovaný silyl, acyl, alkylkarbonyl, alkoxykarbonyl, nižší alkenylmonokarbonyl, nižší alkoxykarbonyl, alkylkarbonyl nebo arylkarbonyl nebo jiné skupiny známé ve stavu techniky, včetně těch, které jsou například popsány v US patentu 5 837 829. Oxim může být chráněn skupinami, které jsou známé ve stavu techniky, jak je uvedeno v US 4 990 602 a 5 837 829, které jsou zde uváděné jako odkaz.

Jak je indikováno shora, chránící skupiny chrání různé polohy od potenciální reakce s alkylačními činidly během alkylace 6-hydroxyskupiny, když se poloha 6 methyluje. Ačkoliv konverze erytromycinu A na chráněný oxim, jako je 9-0-(2methoxyprop-2-yl)oxim 6-O-methyl-2',4-bis(trimethylsilyl)erytromycinu A může být provedena jakýmkoli způsobem známým ve stavu techniky, ve výhodném provedení se erytromycin nejprve oximuje a následně se zavedou chránící skupiny do poloh 2' a 4' ' .

Vhodné metody pro oximaci a zavedení ochranných skupin jsou uvedeny v US patentech č. 5 858 986 a 4 990 602, které popisují obecnou metodu oximace, která může být použita v souladu s předkládaným vynálezem, jako je reakce erytromycinu A se substituovaným hydroxylaminem R¹0NH₂ nebo reakce erytromycinu s hydrochloridem hydroxylaminu

v přítomnosti báze nebo hydroxylaminu v přítomnosti kyseliny a následná reakce s F^X, kde R¹ je alkoxyalkyl. US patenty č. 5 858 986 a 4 990 602 dále popisují vhodné metody pro chránění dvou hydroxyskupin (tj. v polohách 2' a 4^ZZ) se silylovými skupinami. Hydroxyskupiny mohou být chráněny současně nebo navzájem v jiném stupni.

Odstranění chránících skupin a deoximace 9-0-(2-methoxyprop-2-yl)oxim 6-O-methyl-2 ^z, 4 ^{z z}-bis(trimethylsilyl)erytromycinu A (nebo jiného chráněného oximu) může být provedena působením kyseliny a deoximačního činidla, za získání klaritromycinu. Příklady vhodných deoximačních činidel pro použití podle předkládaného vynálezu zahrnují anorganické sloučeniny oxidu síry, jako hydrogensiřičitan sodný, pyrosíran sodný, thiosíran sodný, siřičitan sodný, hydrogensiřičitan sodný, disiřičitan sodný, dithionát sodný, hydrogensiřičitan sodný, thiosíran draselný, disiřičitan draselný a podobně. Zvlášť výhodné deoximční činidlo je disiřičitan sodný a hydrogensiřičitan sodný a podobně. Odstranění chránící skupiny může předcházet deoximaci nebo odstranění chránící skupiny a deoximace mohou být provedeny v jednom kroku („syntéza „onepot) působením kyseliny, jako je kyselina mravenčí a deoximační činidlo.

Směs 9-0-(2-methoxyprop-2-yl)oximu 6-O-methyl-2',4' '-bis(trimethylsilyl)erytromycinu A, kyseliny, deoximačního činidla a vodného roztoku, výhodně vodného ethanolu se míchá při teplotě zpětného toku po dobu, která je dostatečná ke kompletnímu průběhu reakce. Směs se poté ochladí na okolo 0 °C a při této teplotě se přidá roztok hydroxidu sodného (při koncentraci od okolo 20 % do okolo 48 %, výhodně okolo 48 %), dokud pH reakční směsi není větší než 8, výhodně větší než 10 a nej výhodněji od okolo 10 do okolo 11. Krystalický klaritromycin se poté izoluje, výhodně filtrací. Vlhká substance se poté převede do reaktoru a za míchání se přidávává voda po dobu okolo jedné hodiny. Pevná látka se poté

odfiltruje, promyje se vodou a suší se v sušárně a získá se forma IV klaritromycinu. Sušení v sušárně se výhodně provádí při teplotě od teploty okolí do teploty okolo 50 °C, výhodně od teploty okolo 40 °C do okolo 50 °C, ještě výhodněji při teplotě okolo 50 °C. Sušení se výhodně provádí ve vakuové sušárně.

Následující příklady jsou uvedeny k ilustraci předkládaného vynálezu, v žádném případě neomezují rozsah vynálezu jak je definován v nárocích.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Klaritromycin (5 g, cca 95%) se rozpustí při zpětném toku v 60 mililitrech ethanolu. Roztok se poté ochladí na teplotu okolo 10 °C a sraženina se filtruje a promyje se 5 mililitry studeného ethanolu. Tak se získá 6 g vlhké pevné látky, která práškovou rentgenovou difrakční analýzou (PXRD) indikuje krystalickou formu 0 klaritromycinu. Získaný produkt se rozmíchává v 25 ml vody při teplotě okolo 1 hodiny a pevná látka se poté odfiltruje. Prášková rentgenová difrakční analýza se provedla s vlhkým produktem a produkt byl určen jako polymorf II. Produkt se suší při teplotě okolo 50 °C ve vakuu. Finální produkt tvořilo 4,5 g čistého klaritromycinu (více než 98%), polymorfní formy II.

Příklad 2

Ke směsi 9-0-(2-methoxyprop-2-yl)oxim 6-O-methyl-2', 4''bis(trimethylsilyl)erytromycinu A (40 g), ethanolu (120 ml), vody (120 ml) a disiřičitanu sodného (40,8 g) se přidá kyselina mravenčí (2,8 ml) a směs se zahřeje k zpětnému toku. Míchání a zahřívání při zpětném toku pokračuje 4 hodiny. Poté • t · 0 0 se směs ochladí na teplotu okolo 0 °C. Poté se přidá při této teplotě hydroxid sodný (47%) dokud pH reakční směsi nedosáhne hodnoty okolo 11. Vytvořená sraženina se filtruje a promyje se 160 ml vody. Vlhká substance se přenese do reaktoru, při teplotě místnosti se přidají 4 objemy vody a směs se míchá při teplotě místnosti okolo 1 hodiny. Pevná látka se odfiltruje, promyje se vodou (130 ml) a suší se ve vakuu při teplotě okolo 50 °C a získá se 26 g formy IV klaritromycinu.

Příklad 2 ukazuje jedno provedení předkládaného vynálezu, které zahrnuje způsob přípravy formy IV 6-0-methylerytromycinu A. Pro odborníky je evidentní, že mohou být použity podobné postupy s různými deoximačními činidly, kyselinami atd. a/nebo různá množství než je uvedeno v příkladech, v závislosti na faktorech, jako je dostupnost produktů nebo výrobní nebo finanční omezení, pokud výsledný produkt je forma IV 6-Omethylerytromycinu A. Podobně bude odborníkovi zřejmé, že mohou být přidány další stupně ke shora uvedeným reprezentativním postupům, jako jsou další stupně čištění, pokud je výsledný produkt forma IV 6-O-methylerytromycinu A.

Příklad 1 ukazuje konkrétní provedení předkládaného vynálezu, které zahrnuje konverzi formy 0 klaritromycinu na formu II rozmícháním. Je zřejmé, že odborník může na základě předkládaného popisu použít podobné postupy, ve kterých se parametry procesu liší od parametrů uvedených v příkladech, například pokud se týká množství, teplot, izolačních technik atd., pokud výtěžkem je forma II klaritromycinu.

Předkládaný vynález poskytuje metody konverze formy 0 klaritromycinu na formu II klaritromycinu rozmícháním ve vodě, farmaceutické prostředky, které obsahují formu II klaritromycinu, připravenou rozmícháním formy 0, formu IV klaritromycinu, farmaceutické prostředky obsahující formu IV klaritromycinu, způsoby léčení za použití formy IV klaritromycinu a postupu přípravy forma IV klaritromycinu. Ačkoli předkládaný vynález byl popsán s ohledem na určitá • · 4 · ·· ·· ·· • 4·· «44 4 · 4 4 • 4 4 4 · 4 · 4 · 4 4 4 4 4 4' příkladná provedení, existuje mnoho dalších variant shora uvedených provedení, které budou pro odborníka zřejmé, dokonce i v případech, kdy prvky nebo stupně nebyly explicitně označeny jako příkladné. Je třeba vzít v úvahu, že tyto modifikace spadají do rozsahu předkládaného vynálezu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob konverze polymorfní formy 0 klaritromycinu na polymorfní formu II klaritromycinu, vyznačuj ící se t i m, že zahrnuje rozmíchání pevné formy obsahující formu 0 klaritromycinu ve vodě.
2. Způsob konverze formy 0 klaritromycinu na formu II klaritromycinu, vyznačující se tím, že zahrnuje rozmíchání formy 0 klaritromycinu ve vodě.
3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se forma 0 klaritromycinu rozmíchá v okolo 2 do okolo 25 ml vody na gram formy 0 klaritromycinu.
4. Způsob podle nároku 2,vyznačující se tím, že se forma 0 klaritromycinu rozmíchá v okolo 3 do okolo 10 ml vody na gram formy 0 klaritromycinu.
5. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se rozmíchání provede při teplotě okolo teploty okolí.
6. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se zahrnuje sušení formy II klaritromycinu, která vzniká z rozmíchání formy 0 klaritromycinu s vodou.
7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že sušení se provede ve vakuu.
8. Způsob přípravy formy II klaritromycinu, vyznačující se tím, že zahrnuje konverzi erytromycinu A na formu 0 klaritromycinu a rozmíchání formy 0 klaritromycinu s vodou za vzniku formy II klaritromycinu.

• 4 4

4 4 ·· 4

4 ·

4 4 4 • 4

4444 444 · •4 4« 44

4 4 4 4 4

4 4 4 4 *

4 4 4 4 4 4

4 4 · 4 4 • 4 4 4 4444
9. Způsob podle nároku 8,vyznačující se tím, že se forma 0 klaritromycinu rozmíchá v okolo 2 do okolo 25 ml vody na gram formy 0 klaritromycinu.
10. Způsob podle nároku 8,vyznačující se tím, že se forma 0 klaritromycinu rozmíchá v okolo 3 do okolo 10 ml vody na gram formy 0 klaritromycinu.
11. Způsob podle nároku 8,vyznačující se tím, že se rozmíchání provede při teplotě okolo teploty okolí.
12. Způsob podle nároku 8,vyznačující se tím, že zahrnuje sušení formy II klaritromycinu, která vzniká z rozmíchání formy 0 klaritromycinu s vodou.
13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že sušení se provede ve vakuu.
14. Forma II klaritromycinu získaná rozmícháním formy 0 klaritromycinu s vodou.
15. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství formy II klaritromycinu získané rozmíchání formy 0 klaritromycinu s vodou a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič.
16. Forma IV klaritromycinu, vyznačující se tím, že je charakterizována rentgenovou práškovou difrakcí, která vykazuje charakteristické píky v hodnotách 2 theta 7,6° ± 0,2, 8,1° ± 0,2, 9,4° ± 0,2, 11,0 ± 0,2, 12,0° ± 0,2, 15,4° ± 0,2, 16,5° ± 0,2, 18,7° ± 0,2 a 19,3° ± 0,2.

·* • · • · • · · · ·

99 99 ····
17. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství formy IV klaritromycinu a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič.
18. Farmaceutický prostředek podle nároku 15, vyznačující se tím, prostředek se upraví pro podání savci metodou vybranou ze skupiny, kterou tvoří orální, rektální, parenterální, intracisternální, intravaginální, intraperitoneální, topické, bukální a nasální podání.
19. Farmaceutický prostředek podle nároku 17, vyznačující se tím, že prostředek je v práškové formě.
20. Farmaceutický prostředek podle nároku 17, vyznačující se tím, že prostředek je v suspenzní formě.
21. Farmaceutický prostředek podle nároku 17, vyznačující se tím, že prostředek je ve formě masti.
22. Způsob léčby bakteriálních infekcí u savce v případě potřeby takové léčby, vyznačující se tím, že se savci podá terapeuticky účinné množství formy IV klaritromycinu.
23. Způsob podle nároku 22, vyznačující se tím, že forma IV klaritromycinu se podá uvedenému savci metodou vybranou ze skupiny, kterou tvoří orální, rektální, parenterální, intracisternální, intravaginální, intraperitoneální, topické, bukální a nasální podání.

·« · » ·· ·· ··

4 4·· · · · · ·44

44 · ♦ · · · · • 4 4 4 4 · · · · ·

4 · ·♦····

4444 ··· ··· *· ·* ····
24. Způsob přípravy formy IV klaritromycinu, vyznačující se tím, že zahrnuje konverzi erytromycinu A na oxim 6-0-methylerytromycinu A mající jednu nebo více oxim chránících skupin a ochranné skupiny ve 2' a 4'' poloze;

smísení oximu 6-O-methylerytromycinu A s vodným ethanolem, s deoximačním činidlem a kyselinou mravenčí a míchání při zpětném toku po dobu, která je dostatečná k úplnému průběhu reakce;

ochlazení směsi na teplotu okolo 0 °C;

přidání roztoku hydroxidu sodného dokud pH nedosáhne hodnoty okolo 10 do okolo 11.
25. Způsob podle nároku 24,vyznačující se tím, že deoximačním činidlem je disiřičitan sodný.
26. Způsob podle nároku 24, vyznačující se tím, že dále zahrnuje izolaci krystalického klaritromycinu po přidání roztoku hydroxidu sodného.
27. Způsob podle nároku 26, vyznačující se tím, že dále zahrnuje filtraci a promytí klaritromycinu.
28. Způsob podle nároku 27, vyznačující se tím, že dále zahrnuje sušení uvedeného klaritromycinu za získání formy IV klaritromycinu.
29. Způsob přípravy formy IV klaritromycinu, vyznačující se tím, že zahrnuje (a) konverzi erytromycinu A na oxim methylerytromycinu A, který má chránící skupinu na oximové skupině a chránící skupinu na jedné nebo obou polohách 2' a 4'',

A«

A A • · · (b) smísení oximu s vodným ethanolem, s deoximačním činidlem a kyselinou mravenčí, (c) zahřívání směsi tvořené ve stupni (b) při teplotě zpětného toku, (d) ochlazení směsi ze stupně (c) na teplotu okolo 0 °C, (e) přidání roztoku hydroxidu sodného ke směsi ze stupně (d) , dokud pH nedosáhne hodnoty okolo 10 do okolo 11, (f) izolaci krystalického klaritromycinu ze směsi stupně (e) , (g) převedení klaritromycinu ze stupně (f) do reaktoru a zpracování směsi s vodou při teplotě okolí, (h) filtraci a promytí klaritromycinu ze stupně (g) a (i) sušení klaritromycinu ze stupně (h) za získání formy IV klaritromycinu.
30. Způsob podle nároku 29, vyznačující se tím, že deoximačním činidlem je disiřičitan šfedný.
31. Způsob podle nároku 29, vyznačující se tím, že stupeň sušení (i) se provede při teplotě od teploty okolo teploty okolí do teploty okolo 50 °C.
32. Způsob podle nároku 29, vyznačující se tím, že stupeň sušení (i) se provede ve vakuové sušárně.
33. Způsob přípravy formy IV klaritromycinu, vyznačující se tím, že zahrnuje (a) konverzi erytromycinu A na 9-0-(2-methoxyprop-2yl)oxim 6-O-methyl-2',4''-bis(trimethylsilyl)erytromycin A, (b) smísení 9-0-(2-methoxyprop-2-yl)oxim 6-0-methyl2',4''-bis(trimethylsilyl)erytromycinu A, s vodným ethanolem, s deoximačním činidlem a kyselinou mravenčí, (c) zahřívání směsi tvořené ve stupni (b) při teplotě zpětného toku, ·· ·· to ·· β· to • to ·«· *· to to « • to ··«· (d) ochlazení směsi ze stupně (c) na teplotu okolo 0 °C, (e) přidání roztoku hydroxidu sodného ke směsi ze stupně (d) , dokud pH nedosáhne hodnoty okolo 10 do okolo 11, (f) izolaci krystalického klaritromycinu ze směsi stupně (e) , (g) převedení klaritromycinu ze stupně (f) do reaktoru a zpracování směsi s vodou při teplotě okolí, (h) filtraci a promytí klaritromycinu ze stupně (g) a (i) sušení klaritromycinu ze stupně (h) za získání formy IV klaritromycinu.
34. Způsob podle nároku 33, vyznačující se tím, že deoximačním činidlem je disiřičitan sodný.
35. Způsob podle nároku 33, vyznačující se tím, že stupeň sušení (i) se provede při teplotě od teploty okolo teploty okolí do teploty okolo 50 °C.
36. Způsob podle nároku 33, vyznačující se tím, že stupeň sušení (i) se provede ve vakuové sušárně.
37. Způsob přípravy formy IV klaritromycinu, vyznačující se tím, že zahrnuje konverzi erytromycinu A na oxim 6-0-methylerytromycinu A mající jednu nebo více oxim chránících skupin a ochranné skupiny ve 2' a 4'' poloze;

smísení oximu 6-0-methylerytromycinu A s vodným ethanolem, s deoximačním činidlem a kyselinou mravenčí a míchání při zpětném toku po dobu, která je dostatečná k úplnému průběhu reakce;

ochlazení směsi na teplotu okolo 0 °C; a zvýšení pH na hodnotu větší než 8.
38. Způsob podle nároku 37, vyznačuj ící s e «4 4 4 *4 44 44

44 44 44 44 4 4 4

44 4 4 4 4 4 4 « 44 «44444 4

4 4 444444

4444 444 444 44 44 4444 tím, že deoximačním činidlem je disiřičitan sodný.
39. Způsob podle nároku 37,vyznačující se tím, že vodný roztok je výhodně vodný ethanol.
40. Způsob podle nároku 37 nebo 39, vyznačuj ící se t í m, že pH se zvýší na více než 10.
41. Způsob podle nároku 37 nebo 39, vyznačuj ící se t í m, že pH se zvýší na hodnotu mezi okolo 10 a okolo 11.
42. Způsob podle nároku 37, vyznačující se tím, že dále zahrnuje izolaci krystalického klaritromycinu po přidání hydroxidu sodného.
43. Způsob podle nároku 42, vyznačující se tím, že dále zahrnuje filtraci a promytí uvedeného klaritromycinu.
44. Způsob podle nároku 43, vyznačující se tím, že dále zahrnuje sušení uvedeného klaritromycinu za získání formy IV klaritromycinu.