CN103087130B - 一种克拉霉素晶型转换方法 - Google Patents

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Abstract

本发明主要公开了一种克拉霉素晶型转换方法，通过将克拉霉素湿品在不同温度下的水中淋洗，可以将O型克拉霉素转换成Ⅱ型克拉霉素。本发明通过用水淋洗克拉霉素湿品，可以简单有效地将克拉霉素从O晶型转换为Ⅱ晶型，成本低，效率高，几乎无损失。

Description

一种克拉霉素晶型转换方法
技术领域
本发明涉及合成克拉霉素过程中克拉霉素晶型的转换，属大环内酯类药物晶型及其转换技术领域。
背景技术
克拉霉素(Clarithromycin，简称CAM)，化学名称(-)-2R，3S，4S，5R，6R，8R，10R，11R，12S，13R–3-[(2，6-二去氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核糖基)氧]-13-乙基-11，12-二羟基-6-甲氧基-2，4，6，8，10，12-六甲基{[(3，4，6-三去氧-3-二甲氨基)-β-D-吡喃木糖基]氧}-14-氧环十四烷-1，9-二酮；(-)-2R，3S，4S，5R，6R，8R，10R，11R，12S，13R-3-[(2，6-Dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-α-L-ribo-hexopyranosyl)-oxy]-13-ethyl-11，12-dihydroxy-6-methoxy-2，4，6，8，10，12-hexamethyl{[(3，4，6-trideoxy-3-dimethylamino)-β-D-xy-lo-hexopyranosyl]oxy}-14-oxacyclotetradecane-1，9-dione；是由日本大正制药株式会社(TaishoPharmaceuticalCo．Ltd．)在1980年发现，后由美国雅培公司(AbbottLaboratories)开发成功、并在1991年10月由美国FDA批准上市的一种新型红霉素药物。
克拉霉素属大环内酯类抗生素，具有疗效高；不产生抗药性，而适用于各种耐青霉素葡萄球菌感染或对青霉素耐药的金黄色葡萄球菌感染的患者；毒性极低，临床应用后病人均能耐受，而用药量剂量小等突出优点，最终替代有抗药性的青霉素和头孢菌类药物而成为最常用的抗生素新药之一。克拉霉素己经引起了世界各国医药界的重视，专家预测克拉霉素是未来20年世界最畅销的药物之一。因此克拉霉素受到越来越多的重视。
克拉霉素主要有三种晶型：O晶型、Ⅰ晶型、Ⅱ晶型，其中II晶型稳定性好、疗效好，是市场上销售的主要晶型。
世界专利WO9831699介绍克拉霉素粗品在经过乙醇等溶剂重结晶之后的湿品晶型为O晶型，且在真空下，在70℃到110℃之间烘制，O型克拉霉素可转换为II晶型。该方法需要高温烘制才能使得O晶型转化为II晶型。
美国专利US5858986介绍克拉霉素I晶型的制备方法，用乙醇等溶剂结晶出的克拉霉素在室温至70℃下烘制，可以制备克拉霉素的I晶型。然后在70℃到110℃之间烘制，I型克拉霉素可转换为II晶型。该方法同样需要高温烘制才能使得O晶型转化为II晶型。
世界专利WO9804574介绍克拉霉素用醇类、酮类、酯类等溶剂直接结晶成II型晶型的方法。结晶过程需要大量溶剂，并造成较大产品损失。
发明内容
本发明提供了一种将克拉霉素湿品晶型从O晶型转换成Ⅱ晶型的方法。该方法特征在于：
1、通过将克拉霉素湿品在不同温度下的水中淋洗，可以将O型克拉霉素转换成Ⅱ型克拉霉素。
2、淋洗水的温度控制在20~70℃，优选20～50℃。
3、淋洗水的水量控制在克拉霉素重量的10～50倍，优选10～25倍。
4、克拉霉素O型晶型的X粉末衍射图谱为：4.599+0.2、6.501+0.2、7.621+0.2、9.196+0.2、10.320+0.2、11.021+0.2、11.763+0.2、11.982+0.2、12.398+0.2、12.638+0.2、13.799+0.2、14.941+0.2、17.098+0.2、18.321+0.2、19.019+0.2、19.582+0.2；克拉霉素II型晶型的X粉末衍射图谱为：8.595+0.2、9.535+0.2、10.919+0.2、11.522+0.2、11.919+0.2、12.422+0.2、13.819+0.2、14.157+0.2、15.237+0.2、16.979+0.2、17.357+0.2、17.617+0.2、18.158+0.2、18.418+0.2、19.118+0.2、19.939+0.2、20.521+0.2、22.260+0.2、23.282+0.2。
本发明的优点是：通过用水淋洗克拉霉素湿品，可以简单有效地将克拉霉素从O晶型转换为Ⅱ晶型，成本低，效率高，几乎无损失。
具体实施方式
实施例一：
步骤1：在装有搅拌器、温度计的500毫升四口反应瓶中加入20.0克（0.0267mol）克拉霉素粗品，280ml乙醇，升温至溶液澄清。待溶液澄清后降低搅拌速度，自然冷却至室温，然后在-10℃冷冻6h。
步骤2：将冷冻后的溶液过滤，得克拉霉素湿品，该湿品晶型为O晶型。用500ml室温下（20℃）纯化水淋洗所得克拉霉素湿品，该湿品晶型为Ⅱ晶型。烘干后收率为19.6g，收率98.0%。克拉霉素O型晶型的X粉末衍射图谱为：4.599+0.2、6.501+0.2、7.621+0.2、9.196+0.2、10.320+0.2、11.021+0.2、11.763+0.2、11.982+0.2、12.398+0.2、12.638+0.2、13.799+0.2、14.941+0.2、17.098+0.2、18.321+0.2、19.019+0.2、19.582+0.2；克拉霉素II型晶型的X粉末衍射图谱为：8.595+0.2、9.535+0.2、10.919+0.2、11.522+0.2、11.919+0.2、12.422+0.2、13.819+0.2、14.157+0.2、15.237+0.2、16.979+0.2、17.357+0.2、17.617+0.2、18.158+0.2、18.418+0.2、19.118+0.2、19.939+0.2、20.521+0.2、22.260+0.2、23.282+0.2。
实施例二：
步骤1：与实施例一步骤1相同。
步骤2：将冷冻后的溶液过滤，得克拉霉素湿品，该湿品晶型为O晶型。用1000ml室温下（20℃）纯化水淋洗所得克拉霉素湿品，该湿品晶型为Ⅱ晶型，烘干后收率为19.5g，收率97.5%。
实施例三：
步骤1：与实施例一步骤1相同。
步骤2：将冷冻后的溶液过滤，得克拉霉素湿品，该湿品晶型为O晶型。用200ml的50℃纯化水淋洗所得克拉霉素湿品，该湿品晶型为Ⅱ晶型。烘干后收率为19.7g，收率98.5%。
实施例四：
步骤1：与实施例一步骤1相同。
步骤2：将冷冻后的溶液过滤，得克拉霉素湿品，该湿品晶型为O晶型。用500ml的50℃纯化水淋洗所得克拉霉素湿品，该湿品晶型为Ⅱ晶型。烘干后收率为19.8g，收率98%。
实施例五：
步骤1：与实施例一步骤1相同。
步骤2：将冷冻后的溶液过滤，得克拉霉素湿品，该湿品晶型为O晶型。用1000ml的50℃纯化水淋洗所得克拉霉素湿品，该湿品晶型为Ⅱ晶型。烘干后收率为19.4g，收率97.0%。
实施例六：
步骤1：与实施例一步骤1相同。
步骤2：将冷冻后的溶液过滤，得克拉霉素湿品，该湿品晶型为O晶型。用200ml的70℃纯化水淋洗所得克拉霉素湿品，该湿品晶型为Ⅱ晶型。烘干后收率为19.4g，收率97.0%。
实施例七：
步骤1：与实施例一步骤1相同。
步骤2：将冷冻后的溶液过滤，得克拉霉素湿品，该湿品晶型为O晶型。用500ml的70℃纯化水淋洗所得克拉霉素湿品，该湿品晶型为Ⅱ晶型。烘干后收率为19.3g，收率96.5%。
实施例八：
步骤1：与实施例一步骤1相同。
步骤2：将冷冻后的溶液过滤，得克拉霉素湿品，该湿品晶型为O晶型。用1000ml的70℃纯化水淋洗所得克拉霉素湿品，该湿品晶型为Ⅱ晶型。烘干后收率为19.2g，收率96%。
最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的若干个具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。

Claims (1)

1.一种克拉霉素晶型转换方法，其特征在于：通过将克拉霉素湿品在不同温度下的水中淋洗，可以将O型克拉霉素转换成Ⅱ型克拉霉素；其中，所述的淋洗水的温度控制在20~50℃；所述的淋洗水的水量控制在克拉霉素重量的10～25倍。
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