CN107602465A

CN107602465A - 一种喹诺酮类衍生物及其应用

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Publication number: CN107602465A
Application number: CN201610541660.XA
Authority: CN
Inventors: 贺耘; R·S·雷迪; L·长泽亚; 游恒耀; I·N·陈泽亚科伦
Original assignee: Chongqing University
Current assignee: Chongqing University
Priority date: 2016-07-12
Filing date: 2016-07-12
Publication date: 2018-01-19

Abstract

本发明提供了一类新的1，2，3‑三取代喹诺酮类衍生物及其制备方法，该类喹诺酮化合物具有抗菌效果，可用于制备治疗或预防细菌感染的药物。

Description

一种喹诺酮类衍生物及其应用

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，涉及喹诺酮类衍生物及其制备和应用。

背景技术

喹诺酮类抗菌药主要抗菌机制是抑制细菌DNA的旋转酶与拓扑异构酶IV，阻断细菌DNA复制，产生抗菌效果。自1967年第一个喹诺酮抗菌药萘啶酸进入临床应用以来，经许多学者倾力研究，喹诺酮类抗菌药得到了很大的发展。目前，已有四代、十多种常用喹诺酮类药物，例如：诺氟沙星、格雷沙星、加替沙星，还有处于临床研究阶段的第五代药物德拉沙星等。

发明内容

本发明目的在于提供新的1，2，3-三取代喹诺酮类衍生物，同时提供其在制备抗菌药物中的应用。

本发明技术方案如下：

下述通式(1)的化合物，

其中，R₁，R₄，R₇，R₁₀相同或不同，各自独立的代表氢、卤素、二烷基氨基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，环烷基、杂环基，杂芳基。

R₂与R₃相同或不同，独立的代表氢、卤素、二烷基氨基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、环烷基、杂环基，杂芳基；或R₂与R₃一起形成-O-(CH₂)n-O-，-C--(CH₂)n-C-，n等于1或2。

R₈与R₉相同或不同，独立的代表氢、卤素、二烷基氨基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、环烷基、杂环基，杂芳基；或R₈与R₉一起形成-O-(CH₂)n-O-，-C-(CH₂)n-C-，n等于1或2。

R₅，R₆相同或不同，各自独立的表示氢或低级烷基。

X代表苯基，苄基，环烷基，杂环基，杂芳基，但不表示噁唑基或异噁唑基；

所述X表示的苯环上，被任意1-5个取代基取代，取代基包括C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、硝基、氰基，二烷基胺基；

所述X表示的苄基的苯环上，被任意1-5个取代基取代，取代基包括C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、硝基、氰基，二烷基胺基。

Y表示苯基，苄基，杂环基，环烷基，杂环烷基或杂芳基，并且任选被低级烷基、羟基、低级烷氧基、卤素、硝基、二烷基胺基、氰基或卤代-低级烷基取代。

所述通式(1)化合物中，低级烷基包括碳原子数为1-6的直链或支链烷基，优选碳原子数为1-4的直链或支链烷基。

所述通式(1)化合物中，R₁，R₂，R₃，R₄，R₇，R₈，R₉，R₁₀，X，Y代表的环烷基是指3-10个碳原子的饱和或不饱和的环状烷基，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环辛基等；杂环基是指含有氧、氮、硫原子中任选一个杂原子的饱和杂环基或芳香杂环基，包括噻吩、呋喃、吡喃等；C1-C6烷基包括碳原子数为1-6(优选碳原子数为1-4)的直链或支链烷基，更具体说，包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1-乙基丙基、异戊基、新戊基、正己基、1，2，2-三甲基丙基、3，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、异己基、3-甲基戊基等；C1-C6烷氧基包括碳原子数为1-6(优选碳原子数为1-4)的直链或支链烷基，更具体说，包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、正己氧基、异己氧基、3-甲基戊氧基等。

所述通式(1)化合物中，R₅和R₆代表的低级烷基包括碳原子数为1-6(优选碳原子数为1-4)的直链或支链烷基，更具体说，包括甲基、乙基、异丙基等。

所述通式(1)化合物中，X、Y代表的苯环、苄基的苯环上，被任意1-5个取代基取代后包括2-甲基苯基、2-乙基苯基、2-丙基苯基、2-异丙基苯基、2-丁基苯基、2-甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、2-甲氧基甲基苯基、3-甲基苯基、3-乙基苯基、3-丙基苯基、3-异丙基苯基、3-丁基苯基、3-甲氧基苯基、3-乙氧基苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙基苯基、4-丙基苯基、4-异丙基苯基、4-丁基苯基、4-乙氧基苯基、5-甲基苯基、5-甲氧基苯基、5-乙基苯基、5-丙基苯基、5-异丙基苯基、5-丁基苯基、5-乙氧基苯基、3，4-亚甲二氧基苯基、3，4-二甲基苯基、3，4-二乙基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4-二氢茚基、3，4-二氟苯基、3，4-二乙氧基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、3，5-二氟苯基、3，5-二氯苯基、2，5-二甲氧基苯基、2，3，4，5，6-五氟苯基、3-氟-4-溴-苯基、萘基等。

更具体的，通式(1)化合物其选自：

本发明还提供了式(2)表示的化合物，

其中，

R₅，R₆独立的表示氢或低级烷基；

W和Z相同或不同，各自独立的表示下式中任一基团：

Y表示苯基，苄基；

所述Y表示的苯环上，被任意1-5个取代基取代，取代基包括C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、硝基、氰基，二烷基胺基；

所述Y表示的苄基的苯环上，被任意1-5个取代基取代，取代基包括C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、硝基、氰基，二烷基胺基；

X表示被取代的苯基、苄基、萘基，环烷基，杂环基；

所述X表示的苄基的苯环上，被任意1-5个取代基取代，取代基包括C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、硝基、氰基，二烷基胺基；

所述X表示的杂环基环上，被任意1-3个取代基取代，取代基包括C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、硝基、氰基，二烷基胺基；

所述X表示的萘环上，被任意1-2个取代基取代，取代基包括C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、硝基、氰基，二烷基胺基；

所述X表示的环烷基环上，被任意1-4个取代基取代，取代基包括C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、硝基、氰基，二烷基胺基。

更具体的，通式(2)化合物其选自：

本发明还提供了制备1，2，3-三取代喹诺酮类化合物的方法，该方法是2-甲基胺基丙烯酸酯类化合物与体系内产生的苯炔中间体在一定的反应条件下反应。

本发明涉及的通式(1)喹诺酮类化合物的制备方法，可由合成示路线表示：

本发明涉及的通式(2)喹诺酮类化合物的制备方法，可由合成示路线表示：

取各种取代或无取代的2-(三甲基硅)苯基三氟甲烷磺酸盐III、V，取各种含不同取代基的2-甲基胺基-丙烯酸酯VII，加入含氟盐(氟离子)与相转移催化剂，在常规溶剂中中发生反应，反应产物为通式(1)、(2)目标化合物；将反应所得产物经柱层析纯化，得通式(1)、(2)目标化合物。

相转移催化剂优选18-冠-6。

本发明还提供了喹诺酮类化合物、包含所述化合物的药物组合物、所述化合物用于制备治疗或预防细菌感染的药物中用途。

通式(1)和(2)的化合物以其通用药物制剂的形式使用。使用通常使用的载体、稀释剂或赋形剂(例如填充剂、增溶剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等)通过任选合适的制剂工艺制备获得制剂。这样的药物制剂的形式可以根据治疗目的进行选择。典型的例子包括片剂、丸剂、粉末剂、溶液剂、悬浮剂、乳剂、颗粒剂、胶囊剂、栓剂、注射剂和任选的适合临床应用的形式。

本发明的药物制剂的施用途径无特别限制，因而通过适于制剂形式、患者年龄、性别和其它状况以及疾病状态的途径来施用制剂，例如，片剂、丸剂、溶液剂、悬浮剂、乳剂、颗粒剂和胶囊剂口服施用；注射剂可经静脉单独施用或与典型的注射输入液(例如葡萄糖溶液、氨基酸溶液等)混合施用，或者根据需要经肌肉内、皮下或腹膜内施用；栓剂经直肠施用。

具体实施方式

本发明的任一实施方案中的监控方法是：薄层层析法。

结构确证技术手段均为本领域技术人员知晓的通用技术手段，400MHz核磁共振技术，高分辨质谱。

实施例

如果需要，可以采用常规的技术，包括但不限于，过滤，蒸馏，结晶，色谱法等，分离和纯化合成反应方案中的原料和中间体。这种材料可以使用常规方式表征，包括物理常数和光谱数据。

除非指示相反，本文描述的反应优选在惰性气氛下、在大气压下、在约-78℃至约180℃的反应温度范围，并且最优选和便利地在室温(或环境温度)，例如，约20℃进行。

本发明的化合物是根据下面所示的方案，并且通过采用实施例中所述的程序制备的。在以下方案中，描述了导致本发明的化合物目标的一些可能的合成路径。基团R₁，R₂，R₃，R₄，R₅，R₆，R₇，R₈，R₉，R₁₀如上定义，除非另外指示。

方案1：

步骤A：在干燥的，氩气保护的，装置有搅拌子的反应管中加入氟化钾(1.00mmol)，取代的2-甲基胺基-丙烯酸酯(0.20mmol)，并加入4.0mL乙腈作为溶剂搅拌，取代的2-(三甲基硅)苯基三氟甲烷磺酸盐(III)(0.50mmol)加入反应体系中，常温下搅拌一小时。反应完成后，旋干溶剂，经柱层析分离得到式(1)化合物。

采用上述程序，替换合适的原料，制备以下化合物：

化合物1-1：3-苯基-1-(3-溴苯基)-2-苯基-4(1氢)-喹诺酮；白色固体；产率73％；IR(film)ν_max 3009,1618,1515,1478,1090,768cm^-1；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝8.57(dd,J＝8.1,1.7Hz,1H),7.49–7.43(m,1H),7.42–7.31(m,3H),7.26(d,J＝2.3Hz,1H),7.23–7.07(m,6H),7.07–7.00(m,1H),7.00–6.90(m,4H),6.74(d,J＝8.5Hz,1H),3.88–3.71(m,2H)；¹³CNMR(101MHz,CDCl₃)δ＝177.4,151.4,141.6,141.2,140.7,133.8,133.4,131.8,131.7,130.4,129.6,129.5,128.9,128.5,128.5,128.0,127.9,127.8,126.7,125.4,125.0,123.5,122.6,121.6,117.6,32.4ppm；HRMS(m/z):[M+Na]⁺calcd for C₂₈H₂₀BrNONa⁺488.0620,Found 488.0605.

化合物2-1：7-(苯并1,3二氧杂环戊烯)-5，6-二苯基-8(5氢)-(苯并1,3二氧杂环戊烯)-喹诺酮；白色固体；产率82％；IR(film)ν_max 3010,1628,1552,1489,1472,1318,780cm^-1；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝7.90(s,1H),7.28–7.22(m,3H),7.13(dd,J＝5.1,1.9Hz,3H),7.09–7.02(m,2H),6.97–6.90(m,2H),6.60–6.52(m,2H),6.37(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),6.11(s,1H),5.99(s,2H),5.83(s,2H),3.67(s,2H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ＝176.0,151.3,150.6,147.0,145.2,145.1,139.9,139.1,135.4,134.2,129.9,129.7,129.3,128.7,128.2,127.7,121.2,120.9,120.6,109.1,107.5,103.4,101.7,100.4,97.2,32.1ppm；HRMS(m/z):[M+Na]⁺calcd for C₃₀H₂₁NO₅Na⁺498.1311,Found 498.1300.

化合物3-1：3-苯基-1，2-二苯基-4(1氢)-喹诺酮；白色固体；产率74％；IR(film)ν_max 3051,1626,1534,1496,1478,1314,759cm^-1；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝8.51(d,J＝7.9Hz,1H),7.55–7.52(m,3H),7.47–7.43(m,1H),7.39(s,1H),7.35–7.32(m,5H),7.27(t,J＝7.0Hz,2H),7.18(d,J＝7.1Hz,1H),6.97(d,J＝8.5Hz,1H),3.96(s,2H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ＝177.2,141.4,140.9,140.2,131.4,130.1,129.2,129.0,128.4,127.6,126.7,126.0,125.4,123.5,122.3,116.9,33.54ppm；HRMS(m/z):[M+Na]⁺calcd for C₂₂H₁₇NONa⁺334.1202,Found 334.1193.

化合物10-1：3-苯基-1-(4-溴苯基)-2-苯基-4(1氢)-喹诺酮；白色固体；产率76％；IR(film)ν_max3030,1615,1530,1472,1200,745cm^-1；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝8.57(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.49–7.33(m,4H),7.25–7.14(m,3H),7.13–7.01(m,3H),7.01–6.88(m,6H),6.71(d,J＝8.5Hz,1H),3.78(s,2H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ＝177.4,151.5,141.7,141.3,138.7,133.9,132.6,131.8,131.7,129.5,128.6,128.5,128.0,127.8,126.7,125.4,125.0,123.6,122.6,121.7,117.6,32.4ppm；HRMS(m/z):[M+Na]⁺calcd forC₂₈H₂₀BrNONa⁺488.0620,Found 488.0606.

化合物11-1：3-苯基-1-(4-乙基苯基)-2-苯基-4(1氢)-喹诺酮；白色固体；产率80％；IR(film)ν_max3015,1618,1530,1478,925,760cm^-1；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝8.61–8.53(m,1H),7.47–7.31(m,2H),7.18–7.02(m,8H),7.02–6.87(m,6H),6.77(d,J＝8.6Hz,1H),3.80(s,2H),2.57(q,J＝7.6Hz,2H),1.16(t,J＝7.6Hz,3H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ＝177.4,152.1,144.7,142.1,141.5,137.1,134.3,131.4,129.8,129.6,128.6,128.5,128.0,127.7,127.7,126.5,125.3,125.1,123.3,121.3,118.0,32.5,28.3,15.1ppm；HRMS(m/z):[M+Na]⁺calcd for C₃₀H₂₅NONa⁺438.1828,Found 438.1813.

化合物12-1：3-苯基-2-(4-氯苯基)-1-苯基-4(1氢)-喹诺酮；白色固体；产率78％；IR(film)ν_max2999,1615,1528,1472,1126,780cm^-1；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝8.57(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.48–7.33(m,2H),7.33–7.26(m,3H),7.09(ddd,J＝14.9,7.7,4.6Hz,7H),7.01–6.95(m,2H),6.85(d,J＝8.2Hz,2H),6.73(d,J＝8.5Hz,1H),3.78(s,2H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ＝177.3,150.6,141.9,141.2,139.4,134.3,132.6,131.6,131.0,130.0,129.5,128.8,128.4,128.0,127.9,126.6,125.4,125.0,123.5,121.6,117.9,32.3ppm；HRMS(m/z):[M+Na]⁺calcd for C₂₈H₂₀ClNONa⁺444.1125,Found 444.1112.

化合物13-1：3-苯基-2-(4-溴苯基)-1-(4-甲基苯基)-4(1氢)-喹诺酮；白色固体；产率81％；IR(film)ν_max3010,1618,1530,1478,1138,980cm^-1；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝8.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.44-7.33(m,2H),7.12–7.07(m,7H),6.94(dd,J＝18.8,7.6Hz,4H),6.85(d,J＝8.0Hz,2H),6.74(d,J＝8.5Hz,1H),3.77(s,2H),2.31(s,3H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ＝177.3,150.8,142.1,141.3,138.9,136.7,134.2,132.8,131.5,131.0,130.1,129.6,128.4,128.1,127.9,126.6,125.4,125.0,123.4,121.5,118.0,32.3,21.1ppm；HRMS(m/z):[M+Na]⁺calcd for C₂₉H₂₂ClNONa⁺458.1282,Found 458.1268.

化合物14-1：3-苯基-2-(4-氯苯基)-1-(4-氟苯基)-4(1氢)-喹诺酮；白色固体；产率79％；IR(film)ν_max3010,1617,1540,1476,1240,960cm^-1；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝8.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.41(dt,J＝32.3,7.6Hz,2H),7.16–7.04(m,7H),7.02-6.95(m,4H),6.87–6.83(m,2H),6.70(d,J＝8.5Hz,1H),3.76(s,2H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ＝177.2,161.9(d,J＝250.9Hz),150.6,142.0,141.1,135.4,134.5,132.5,131.8,131.7,131.7,130.9,128.3,128.2,127.9,126.7,125.5,125.0,123.6,121.7,117.6,116.6(d,J＝22.9Hz),32.2ppm；HRMS(m/z):[M+Na]⁺calcd for C₂₈H₁₉ClFNONa⁺462.1017,Found462.1031.

化合物15-1：3-苯基-2-(4-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-4(1氢)-喹诺酮；白色固体；产率76％；IR(film)ν_max3015,1618,1530,1478,1138,980cm^-1；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝8.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.41(dt,J＝32.3,7.6Hz,2H),7.33–7.04(m,7H),6.98(dd,J＝24.0,7.7Hz,4H),6.85(d,J＝8.0Hz,2H),6.70(d,J＝8.5Hz,1H),3.76(s,2H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ＝177.3,150.3,141.8,141.1,137.9,134.9,134.6,132.4,131.8,131.3,130.9,129.9,128.3,127.9,126.8,125.5,125.0,123.7,121.8,117.5,32.2ppm；HRMS(m/z):[M+Na]+calcd for C₂₈H₁₉C_l2NONa⁺478.0735,Found 478.0729.

化合物16-1：3-苯基-2-(4-氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-4(1氢)-喹诺酮；白色固体；产率78％；IR(film)ν_max2957,1683,1546,1478,1312,811cm^-1；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝8.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(t,J＝7.5Hz,1H),7.35(t,J＝7.5Hz,1H),7.13–7.06(m,5H),6.97–6.94(m,4H),6.85(d,J＝8.3Hz,2H),6.77(t,J＝9.1Hz,3H),3.77(s,5H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ＝177.3,159.3,151.1,142.4,141.3,134.2,132.8,132.0,131.6,130.9,128.4,128.1,127.9,126.6,125.4,125.1,123.5,121.5,117.9,114.6,55.4,32.3ppm；HRMS(m/z):[M+Na]⁺calcd for C₂₈H₂₂ClNO₂Na⁺474.1231,Found 474.1233.

化合物17-1：3-苯基-2-苯基-1-(4-苄基)-4(1氢)-喹诺酮；白色固体；产率54％；IR(film)ν_max2973,1626,1579,1494,1472,766cm^-1；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝8.60(dd,J＝8.0,0.9Hz,1H),7.51(t,J＝11.4Hz,1H),7.41–7.34(m,2H),7.31–7.21(m,6H),7.12–7.02(m,5H),6.94(d,J＝7.1Hz,2H),6.89(d,J＝6.8Hz,2H),5.14(s,2H),3.75(s,2H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ＝177.3,152.8,141.4,140.4,136.3,134.1,132.0,129.2,128.8,128.6,128.4,128.3,127.8,127.4,127.2,126.0,125.4,123.4,121.9,116.9,52.2,32.7ppm；HRMS(m/z):[M+Na]⁺calcd for C₂₉H₂₃NONa⁺424.1671,Found 424.1660.

化合物18-1：3-苯基-2-(4-氯苯基)-1-(4-苄基)-4(1氢)-喹诺酮；无色油状液体；产率58％；IR(film)ν_max2947,1630,1548,1472,1312,760cm^-1；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝8.60(d,J＝8.0Hz,1H),7.53(t,J＝7.8Hz,1H),7.38(t,J＝7.5Hz,1H),7.30(d,J＝8.7Hz,2H),7.26–7.23(m,4H),7.12(t,J＝7.2Hz,2H),7.07(t,J＝7.2Hz,1H),6.94(t,J＝6.1Hz,4H),6.88(d,J＝7.1Hz,2H),5.12(s,2H),3.74(s,2H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ＝177.2,151.5,141.2,140.5,136.1,135.4,132.5,132.2,129.7,128.9,128.3,127.9,127.6,127.3,126.0,125.5,125.3,123.6,122.1,116.8,52.2,32.6ppm；HRMS(m/z):[M+Na]⁺calcdfor C₂₉H₂₂ClNONa⁺458.1282,Found 458.1269.

化合物19-1：3-苯基-2-(4-甲基苯基)-1-苯基-4(1氢)-喹诺酮；无色油状液体；产率75％；IR(film)ν_max2964,1618,1572,1491,1476,760cm^-1；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝8.56(d,J＝7.9Hz,1H),7.41(t,J＝7.4Hz,1H),7.34(t,J＝7.4Hz,1H),7.26–7.28(m,3H),7.14–7.02(m,7H),6.93(d,J＝7.6Hz,2H),6.82(d,J＝7.6Hz,2H),6.72(d,J＝8.5Hz,1H),3.79(s,2H),2.24(s,3H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ＝177.4,152.1,141.9,141.6,139.7,137.9,131.4,131.3,130.1,129.5,129.3,128.5,128.4,127.8,126.6,125.3,125.0,123.3,121.5,117.9,32.6,21.2ppm；HRMS(m/z):[M+Na]⁺calcd for C₂₉H₂₃NONa⁺424.1671,Found424.1666.

化合物20-1：3-苯基-2-(4-氟苯基)-1-苯基-4(1氢)-喹诺酮；白色固体；产率76％；IR(film)ν_max3054,2838,1590,1526,1493,1382,1169cm^-1；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝8.58(d,J＝7.9Hz,1H),7.44(t,J＝7.6Hz,1H),7.36(t,J＝7.4Hz,1H),7.30–7.26(m,3H),7.14–7.05(m,5H),6.97(d,J＝7.2Hz,2H),6.90–6.87(m,2H),6.82(t,J＝8.4Hz,2H),6.74(d,J＝8.5Hz,1H),3.80(s,2H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ＝177.4,162.08(d,J＝249.2Hz),150.9,141.9,139.5,131.6,130.3(d,J＝3.7Hz),129.5,128.8,128.4,127.9,126.6,125.5,125.03,123.5,123.3(d,J＝153.2Hz),117.9,114.9(d,J＝21.8Hz),32.36ppm；HRMS(m/z):[M+Na]⁺calcd for C₂₈H₂₀FNONa⁺428.1421,Found 428.1410.

化合物21-1：3-苯基-2-(4-三氟甲基苯基)-1-苯基-4(1氢)-喹诺酮；白色固体；产率79％；IR(film)ν_max3057,2973,1598,1547,1470,1328,1169,760cm^-1；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝8.58(d,J＝7.8Hz,1H),7.46(t,J＝7.3Hz,1H),7.40–7.37(m,3H),7.28(t,J＝7.2Hz,3H),7.12–7.03(m,7H),6.92(d,J＝6.9Hz,2H),6.75(d,J＝8.5Hz,1H),3.77(s,2H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ＝177.3,150.3,141.9,141.1,139.2,137.8,131.8,130.1,129.7,129.0,128.3,127.9,126.7,125.6,125.0,124.8(q,J＝3.7Hz),123.7,121.5,117.9,32.22ppm；HRMS(m/z):[M+Na]⁺calcd for C₂₉H₂₀F₃NONa⁺478.1389,Found 478.1389.

化合物22-1：3-苯基-2-(4-三氟甲氧基苯基)-1-苯基-4(1氢)-喹诺酮；白色固体；产率75％；IR(film)ν_max3056,2964,1641,1603,1460,1329,1070,709cm^-1；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝8.58(d,J＝7.8Hz,1H),7.44(t,J＝7.5Hz,1H),7.37(t,J＝7.4Hz,1H),7.27(t,J＝6.6Hz,3H),7.10–7.04(m,5H),6.97–6.91(m,6H),6.75(d,J＝8.5Hz,1H),3.81(s,2H)；¹³CNMR(101MHz,CDCl₃)δ＝177.3,150.6,148.7,141.9,141.2,139.3,132.8,131.7,131.3,130.0,129.54,128.8,128.4,127.9,126.7,125.5,125.0,123.6,121.7,121.5,120.2,117.9,32.2ppm；HRMS(m/z):[M+Na]⁺calcd for C₂₉H₂₀F₃NO₂Na⁺494.1338,Found 494.1327.

化合物23-1：3-苯基-2-(4-硝基苯基)-1-苯基-4(1氢)-喹诺酮；棕色固体；产率81％；IR(film)ν_max2949,1619,1550,1524,1478,1356,756cm^-1；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝8.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.97(d,J＝8.5Hz,2H),7.49–7.43(m,1H),7.41–7.35(m,1H),7.31–7.26(m,3H),7.13–7.05(m,7H),6.90(d,J＝7.1Hz,2H),6.75(d,J＝8.5Hz,1H),3.75(s,2H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ＝177.1,149.4,147.1,141.9,140.8,140.5,138.9,131.9,130.8,129.9,129.8,129.3,128.1,128.0,126.6,125.7,124.9,123.8,122.9,121.2,117.8,32.02ppm；HRMS(m/z):[M+Na]⁺calcd for C₂₈H₂₀N₂O₃Na⁺455.1366,Found 455.1367.

化合物24-1：3-苯基-2-(4-氰基苯基)-1-苯基-4(1氢)-喹诺酮；白色固体；产率82％；IR(film)ν_max3059,2248,1628,1549,1496,1315,754cm^-1；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝8.57(d,J＝7.8Hz,1H),7.47–7.36(m,4H),7.28(d,J＝12.9Hz,3H),7.10–7.02(m,7H),6.89(d,J＝6.6Hz,2H),6.75(d,J＝8.4Hz,1H),3.75(s,2H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ＝177.2,149.8,141.9,140.9,138.9,138.6,131.9,131.5,130.5,129.9,129.7,129.2,128.1,128.0,126.6,125.6,124.9,123.8,121.2,117.9,112.2,32.0ppm；HRMS(m/z):[M+Na]⁺calcd for C₂₉H₂₀N₂ONa⁺435.1467,Found 435.1463.

化合物25-1：3-苯基-2-(3，5-二氟苯基)-1-苯基-4(1氢)-喹诺酮；白色固体；产率78％；IR(film)ν_max3052,2964,1618,1497,1338,1098,1026cm^-1；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝8.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.45(t,J＝7.7Hz,1H),7.40–7.31(m,4H),7.16–7.08(m,5H),6.98(d,J＝7.5Hz,2H),6.73(d,J＝8.5Hz,1H),6.62(t,J＝8.9Hz,1H),6.45(d,J＝5.6Hz,2H),3.81(s,2H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ＝177.3,162.2(dd,J＝251.0,12.8Hz),149.1,141.9,141.0,139.0,136.9,131.9,129.9,129.7,129.1,128.3,128.0,126.7,125.7,125.1,123.7,121.4,117.9,113.3(d,J＝7.8Hz),113.1(d,J＝7.3Hz),104.2,103.9(t,J＝25.0Hz)ppm；HRMS(m/z):[M+Na]⁺calcd for C₂₈H₁₉F₂NONa⁺446.1326,Found 446.1316.

化合物26-1：3-苯基-2-(2，5-二甲氧基苯基)-1-苯基-4(1氢)-喹诺酮；白色固体；产率78％；IR(film)ν_max2958,1583,1576,1498,1317,819cm^-1；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝8.58(d,J＝7.8Hz,1H),7.37(dt,J＝14.7,7.1Hz,2H),7.26(d,J＝2.9Hz,4H),7.11–6.98(m,6H),6.73–6.67(m,2H),6.50(d,J＝9.0Hz,1H),6.37(d,J＝2.5Hz,1H),3.90(d,J＝14.5Hz,1H),3.68(d,J＝14.5Hz,1H),3.52(s,3H),3.42(s,3H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ＝177.5,152.6,149.6,149.3,142.0,141.8,139.4,131.2,129.8,128.7,128.6,127.6,126.6,125.2,123.7,123.2,121.6,117.8,116.1,115.8,111.2,55.6,54.9,32.5ppm；HRMS(m/z):[M+Na]⁺calcd for C₃₀H₂₅NO₃Na⁺470.1726,Found 470.1712.

化合物27-1：3-苯基-2-(3-氯苯基)-1-苯基-4(1氢)-喹诺酮；白色固体；产率78％；IR(film)ν_max2949,1620,1542,1475,1302,756cm^-1；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝8.58(d,J＝7.6Hz,1H),7.44(t,J＝7.2Hz,1H),7.37–7.26(m,4H),7.15–7.05(m,7H),6.97(d,J＝7.2Hz,2H),6.87(s,1H),6.82(d,J＝7.5Hz,1H),6.74(d,J＝8.5Hz,1H),3.86(d,J＝14.5Hz,1H),3.73(d,J＝14.5Hz,1H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ＝177.3,150.3,141.9,141.2,139.2,135.7,133.7,131.7,130.2,129.9,129.8,129.5,129.4,129.1,128.9,128.4,127.9,127.8,126.6,125.5,125.0,123.5,121.5,117.9,32.3ppm；HRMS(m/z):[M+Na]⁺calcd for C₂₈H₂₀ClNONa⁺444.1125,Found 444.1113.

化合物28-1：3-苯基-2-(4-氟苯基)-1-苯基-4(1氢)-喹诺酮；白色固体；产率76％；IR(film)ν_max3056,2848,1596,1528,1496,1379,1173cm^-1；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝8.57(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.48–7.33(m,2H),7.32–7.25(m,4H),7.18(td,J＝8.7,8.2,4.6Hz,1H),7.14–7.00(m,4H),7.01–6.86(m,4H),6.82(t,J＝8.9Hz,1H),6.73(d,J＝8.5Hz,1H),3.93(d,J＝14.6Hz,1H),3.69(d,J＝14.6Hz,1H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ＝177.3,158.4(d,J＝247.4Hz),146.4,142.1,140.9,139.4,131.6,131.08(d,J＝8.3Hz),129.7(d,J＝20.0Hz),129.8,129.6,129.3,129.0,128.9,128.4,127.8,126.7,125.4,125.1,123.6(d,J＝20.7Hz),122.4,117.9,115.6,115.4,109.9,32.5ppm；HRMS(m/z):[M+Na]⁺calcd for C₂₈H₂₀FNONa⁺428.1421,Found 428.1417.

化合物29-1：3-苯基-2-(2-氯苯基)-1-苯基-4(1氢)-喹诺酮；白色固体；产率75％；IR(film)ν_max2953,1628,1576,1491,1311,766cm^-1；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝8.59(d,J＝7.7Hz,1H),7.45–7.35(m,3H),7.30–7.21(m,4H),7.14–7.06(m,5H),7.00–6.93(m,3H),6.82(d,J＝7.4Hz,1H),6.72(d,J＝8.4Hz,1H),4.21(d,J＝14.6Hz,1H),3.33(d,J＝14.6Hz,1H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ＝177.5,148.8,142.1,140.9,139.1,133.2,132.9,132.0,131.6,130.1,129.9,129.5,129.3,129.1,128.5,128.4,127.8,126.6,126.0,125.4,125.2,123.5,121.9,117.9,32.2ppm；HRMS(m/z):[M+Na]⁺calcd for C₂₈H₂₀ClNONa⁺444.1125,Found 444.1114.

化合物30-1：3-苯基-2-(3-氟，4-溴苯基)-1-苯基-4(1氢)-喹诺酮；白色固体；产率75％；IR(film)ν_max2908,1636,1573,1481,1437,1098,1026cm^-1；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝8.56(d,J＝7.7Hz,1H),7.47–7.43(m,1H),7.39–7.26(m,5H),7.14–7.08(m,5H),6.96(d,J＝6.9Hz,2H),6.73(d,J＝8.4Hz,1H),6.63(dd,J＝19.6,8.3Hz,2H),3.79(q,J＝14.7Hz,2H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ＝177.3,158.2(d,J＝249.7Hz),149.3,141.9,141.0,139.1,135.2(d,J＝6.9Hz),133.1,131.8,129.9,129.7(d,J＝9.6Hz),129.1,128.3,128.0,126.7,125.6,124.9,123.7,121.5,118.1,117.9,109.3(d,J＝21.0Hz),32.2ppm；HRMS(m/z):[M+Na]⁺calcd for C₂₈H₁₉BrFNONa⁺506.0526,Found 506.0516.

化合物31-1：3-苯基-2-(2，3，4，5，6-五氟苯基)-1-苯基-4(1氢)-喹诺酮；白色固体；产率82％；IR(film)ν_max2968,1643,1593,1470,1323,1169,1014cm^-1；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝8.58(d,J＝7.7Hz,1H),7.48(t,J＝7.3Hz,1H),7.42–7.40(m,4H),7.22(s,2H),7.11(d,J＝7.1Hz,3H),6.91(d,J＝6.4Hz,2H),6.72(d,J＝8.5Hz,1H),3.86(s,2H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ＝176.9,142.83(d,J＝246.5Hz),142.2,139.7,138.9,137.2(d,J＝257.9Hz),132.2,130.1,128.1(d,J＝4.7Hz),127.8,126.8,125.9,124.9,124.1,117.8,32.1ppm；HRMS(m/z):[M+Na]⁺calcd for C₂₈H₁₆F₅NONa⁺500.1044,Found 500.1029.

化合物32-1：3-苯基-2-(2-噻吩基)-1-苯基-4(1氢)-喹诺酮；白色固体；产率69％；IR(film)ν_max3039,1629,1528,1479,1402,1386,749cm^-1；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝8.54(d,J＝7.8Hz,1H),7.43(t,J＝7.2Hz,1H),7.37–7.33(m,4H),7.26(s,1H),7.22(d,J＝4.9Hz,1H),7.16–7.09(m,6H),6.78–6.73(m,2H),6.63(d,J＝2.9Hz,1H),3.91(s,2H)；¹³CNMR(101MHz,CDCl₃)δ＝177.2,142.3,141.4,139.7,134.1,131.7,130.5,130.1,129.3,128.8,128.5,127.9,126.7,126.3,125.5,125.0,124.1,123.5,118.0,32.9ppm；HRMS(m/z):[M+Na]⁺calcd for C₂₆H₁₉NOSNa⁺416.1079,Found 416.1067.

化合物33-1：3-苯基-2-(2-萘基)-1-苯基-4(1氢)-喹诺酮；白色固体；产率76％；IR(film)ν_max2938,1637,1598,1506,1473,1410,794cm^-1；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝8.65(d,J＝7.9Hz,1H),7.73(d,J＝8.1Hz,1H),7.67(d,J＝8.2Hz,1H),7.54(d,J＝8.3Hz,1H),7.46–7.34(m,4H),7.21–7.17(m,2H),7.12(d,J＝7.9Hz,1H),7.06(t,J＝7.0Hz,1H),6.99–6.96(m,4H),6.87–6.80(m,4H),6.72(d,J＝8.2Hz,1H),4.08(d,J＝14.4Hz,1H),3.24(d,J＝14.4Hz,1H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ＝177.4,150.1,142.2,141.3,139.2,132.8,131.5,131.3,130.8,130.1,129.0,128.9,`18.8,128.7,128.5,128.2,127.6,126.6,126.1,125.3,125.0,124.4,123.5,122.6,117.9,32.4ppm；HRMS(m/z):[M+Na]⁺calcd forC₃₂H₂₃NONa⁺460.1671,Found 460.1660.

化合物34-1：3-苯基-苯基-4(1氢)-喹诺酮；白色固体；产率74％；IR(film)ν_max3051,1626,1534,1496,1478,1314,759cm^-1；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝8.51(d,J＝7.9Hz,1H),7.55–7.52(m,3H),7.47–7.43(m,1H),7.39(s,1H),7.35–7.32(m,5H),7.27(t,J＝7.0Hz,2H),7.18(d,J＝7.1Hz,1H),6.97(d,J＝8.5Hz,1H),3.96(s,2H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ＝177.2,141.4,140.9,140.2,131.4,130.1,129.2,129.0,128.4,127.6,126.7,126.0,125.4,123.5,122.3,116.9,33.54ppm；HRMS(m/z):[M+Na]⁺calcd for C₂₂H₁₇NONa⁺334.1202,Found 334.1193.

化合物35-1：7-(苯并1,3二氧杂环戊烯)-5-苯基-6-(2-噻吩基)-(苯并1,3二氧杂环戊烯)-8(5氢)-喹诺酮；无色液体；产率69％；IR(film)ν_max2998,1624,1550,1478,1410,1312,740cm^-1；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝7.86(s,1H),7.33(d,J＝6.2Hz,3H),7.22(d,J＝5.1Hz,1H),7.14(d,J＝6.8Hz,2H),6.78(t,J＝4.3Hz,1H),6.65(d,J＝4.8Hz,2H),6.61(d,J＝7.9Hz,1H),6.50(d,J＝8.0Hz,1H),6.11(s,1H),6.00(s,2H),5.85(s,2H),3.79(s,2H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ＝175.7,151.6,147.1,145.4,145.2,143.5,139.8,139.5,135.2,134.1,130.4,129.8,129.3,128.9,127.8,126.3,123.2,121.1,120.9,109.0,107.7,103.3,101.8,100.5,97.3,32.6ppm；HRMS(m/z):[M+Na]⁺calcd for C₂₈H₁₉NO₅SNa⁺504.0876,Found 504.0862.

化合物36-1：7-(苯并1,3二氧杂环戊烯)-5-苯基-8(5氢)-(苯并1,3二氧杂环戊烯)-喹诺酮；无色液体；产率80％；IR(film)ν_max3030,1628,1560,1474,1210,736cm^-1；¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ＝7.84(s,1H),7.59–7.51(m,4H),7.35–7.29(m,2H),6.85–6.67(m,3H),6.33(s,1H),6.01(s,2H),5.89(s,2H),3.85(s,2H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ＝175.8,151.4,147.5,145.7,145.4,141.6,139.6,138.1,133.9,130.2,129.3,127.5,121.8,121.7,121.2,109.5,108.1,103.5,101.8,100.7,96.2,33.2ppm；HRMS(m/z):[M+Na]⁺calcdfor C₂₄H₁₇NO₅Na⁺422.0998,Found 422.0990.

化合物37-1：3-(3，4-二甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-1，2-二苯基-4(1氢)-喹诺酮；白色固体；产率82％；IR(film)ν_max3018,1624,1558,1472,1380,780cm^-1；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝7.93(s,1H),7.24(dd,J＝11.5,6.9Hz,3H),7.17–7.10(m,3H),7.06(d,J＝7.4Hz,2H),6.95(dd,J＝6.3,2.8Hz,2H),6.61(q,J＝8.3Hz,2H),6.49(s,1H),6.06(s,1H),4.00(s,3H),3.77(s,3H),3.73(s,2H),3.71(s,3H),3.57(s,3H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ＝176.1,152.7,150.4,148.1,146.8,146.7,139.7,137.5,134.4,130.0,129.9,129.2,128.6,128.0,127.6,120.8,120.4,119.3,112.2,110.8,105.6,99.2,56.1,55.7,55.6,31.9ppm；HRMS(m/z):[M+Na]⁺calcd for C₃₂H₂₉NO₅Na⁺530.1937,Found 530.1924.

化合物38-1：3-((2，3-二氢茚基)-1，2-二苯基-1，6，7，8-四氢环戊基-4-喹诺酮；白色固体；产率78％；IR(film)ν_max2931,1626,1580,1476,1387,998,791cm^-1；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝8.40(s,1H),7.27–7.23(m,4H),7.13(t,J＝3.6Hz,3H),7.05(d,J＝6.6Hz,2H),6.95(d,J＝4.9Hz,2H),6.88(s,1H),6.73(d,J＝7.6Hz,1H),6.54(s,1H),3.75(s,2H),3.01(t,J＝7.3Hz,2H),2.83–2.74(m,6H),2.11–2.03(m,2H),1.98(t,J＝7.4Hz,2H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ＝177.4,151.1,149.2,143.7,141.2,140.9,140.3,140.0,139.4,134.5,130.2,129.8,129.2,128.3,128.0,127.6,126.2,124.5,123.5,121.1,121.0,112.9,33.2,32.7,32.4,32.2,32.0,25.8,25.4ppm；HRMS(m/z):[M+Na]⁺calcd forC₃₄H₂₉NONa⁺490.2141,Found 490.2127.

化合物39-1：3-(3，4-二甲基苯基)-6，7-二甲基-1，2-二苯基-4(1氢)-喹诺酮；白色固体；产率78％；IR(film)ν_max2999,1578,1472,1387,996,788cm^-1；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝8.31(s,1H),7.31–7.23(m,3H),7.18–7.09(m,3H),7.08–7.00(m,2H),6.94(dt,J＝5.8,1.8Hz,2H),6.87(d,J＝7.6Hz,1H),6.77–6.67(m,2H),6.47(s,1H),3.72(s,2H),2.37(s,3H),2.19(s,3H),2.14(s,3H),2.11(s,3H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ＝177.1,151.1,141.4,140.4,139.8,139.0,135.6,134.4,133.2,132.6,130.2,130.0,129.9,129.1,129.0,128.4,128.0,127.6,126.3,125.9,123.4,121.2,117.9,31.9,20.5,19.6,19.2,19.2ppm；HRMS(m/z):[M+Na]⁺calcd for C₃₂H₂₉NONa⁺466.2141,Found 466.2128.

化合物40-1：3-(3，4-氟苯基)-6，7-二氟-1，2-二苯基-4(1氢)-喹诺酮；白色固体；产率69％；IR(film)ν_max3020,1580,1472,1187,996,769cm^-1；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝8.30(t,J＝9.6Hz,1H),7.33–7.26(m,3H),7.16(qd,J＝7.1,3.7Hz,3H),7.08–7.01(m,2H),6.94–6.82(m,3H),6.73(ddd,J＝11.6,7.7,2.1Hz,1H),6.66–6.62(m,1H),6.53(dd,J＝11.9,6.3Hz,1H),3.69(s,2H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ＝174.8,153.3(d,J＝15.0Hz),151.5,150.8(d,J＝15.0Hz),150.0(d,J＝15.0Hz),,148.8(d,J＝14.0Hz),148.1(d,J＝14.0Hz),148.1(d,J＝14.0Hz),147.5(d,J＝12.1Hz),146.4(d,J＝12.9Hz),145.6(d,J＝15.0Hz),138.1,137.9(d,J＝9.8Hz),136.9(m),132.6,128.7,128.4,128.2,127.7,127.1,123.3(m),121.1(m),119.6,116.2(d,J＝17.4Hz),115.4(d,J＝17.0Hz),112.9(d,J＝18.1Hz),105.5(d,J＝23.0Hz),30.7ppm；HRMS(m/z):[M+Na]⁺calcd for C₂₈H₁₇F₄NONa⁺482.1138,Found 482.1124.

化合物41-1：6-甲基-3-(4-甲基苯基)-1，2-二苯基-4(1氢)-喹诺酮；无色液体；产率78％；IR(film)ν_max3050,2964,2866,1580,1490,1481,1187,996,740cm^-1；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝8.48-8.44(m),8.38–8.36(m),7.29–7.21(m),7.19–7.10(m),7.06–7.04(m),7.01–6.86(m),6.79–6.74(m),6.65–6.62(m),6.47-6.5(m),3.77(s),3.76(s),3.75(s),3.73(s),2.46(d),2.30(d),2.24(s),2.20(s)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ＝177.3,177.2,151.6,151.5,142.1,142.0,141.4,140.0,139.6,138.5,138.4,137.1,134.6,134.3,134.3,134.2,133.1,132.9,130.1,130.1,129.7,129.3,129.3,129.2,128.4,128.4,128.1,127.7,127.6,126.5,126.5,126.5,126.0,125.8,125.8,125.5,125.0,124.9,123.0,121.4,121.3,121.3,121.2,117.8,117.4,32.2,32.2,32.0,32.0,22.0,21.3,20.9,20.8ppm；HRMS(m/z):[M+Na]⁺calcd for C₃₀H₂₅NONa⁺438.1828,Found438.1821.。

方案2：

步骤A：在干燥的，氩气保护的，装置有搅拌子的反应管中加入氟化钾(1.00mmol)，取代的2-甲基胺基-丙烯酸酯(0.24mmol)，并加入4.0mL乙腈作为溶剂搅拌，取代的2-(三甲基硅)苯基三氟甲烷磺酸盐(III)(0.20mmol)加入反应体系中，常温下搅拌一小时。反应完成后，旋干溶剂，经柱层析分离得到式(VI)化合物。

步骤B：在干燥的，氩气保护的，装置有搅拌子的反应管中加入氟化钾(1.00mmol)，18-冠-6(0.36mmol)，式(VI)化合物(0.15mmol)，并加入3.0mL乙腈作为溶剂搅拌五分钟，取代的2-(三甲基硅)苯基三氟甲烷磺酸盐(III)(0.18mmol)加入反应体系中，常温下搅拌一小时。反应完成后，旋干溶剂，经柱层析分离得到式(2)化合物。

采用上述程序，替换合适的原料，制备以下化合物：

化合物4-1：3-(苯并1,3二氧杂环戊烯)-1，2-二苯基-4(1氢)-喹诺酮；白色固体；产率89％；IR(film)ν_max 3012,1618,1592,1496,1474,765cm^-1；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝8.56(dd,J＝8.1,1.7Hz,1H),7.48–7.31(m,2H),7.31–7.19(m,3H),7.15(dd,J＝5.1,1.9Hz,3H),7.10–6.92(m,4H),6.74(d,J＝8.5Hz,1H),6.61–6.52(m,2H),6.38(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),5.83(s,2H),3.71(s,2H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ＝177.4,151.9,147.0,145.1,141.9,139.5,135.2,134.1,131.5,130.1,129.6,129.3,128.6,128.2,127.7,126.5,125.0,123.4,121.3,121.2,117.9,109.1,107.5,100.4,32.1ppm；HRMS(m/z):[M+Na]⁺calcd for C₂₉H₂₁NO₃Na⁺454.1413,Found 454.1397.

化合物5-1：3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，2-二苯基-4(1氢)-喹诺酮；无色油状液体；产率92％；IR(film)ν_max3008,1624,1588,1492,1478,790cm^-1；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝8.57(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.44-7.33(m,2H),7.31–7.20(m,3H),7.15(dd,J＝5.1,2.0Hz,3H),7.09–7.02(m,2H),6.99–6.92(m,2H),6.76–6.70(m,1H),6.63(d,J＝8.2Hz,1H),6.60–6.50(m,2H),3.79(s,3H),3.75(s,2H),3.73(s,3H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ＝177.4,151.7,148.1,146.7,141.9,139.5,134.3,134.2,131.4,130.1,129.8,129.3,128.6,128.1,127.7,126.5,125.0,123.3,121.7,120.4,117.92,112.2,110.7,55.7,55.6,31.9ppm；HRMS(m/z):[M+Na]⁺calcd for C₃₀H₂₅NO₃Na⁺470.1726,Found 470.1714.

化合物6-1：3-(2，3-二氢茚基)-1，2-二苯基-4(1氢)-喹诺酮；无色油状液体；产率91％；IR(film)ν_max3010,1630,1582,1496,1474,910cm^-1；¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ＝8.57(dd,J＝8.1,1.7Hz,1H),7.43–7.34(m,2H),7.29–7.26(m,2H),7.25–7.21(m,1H),7.18–7.11(m,3H),7.09–7.06(m,3H),6.98–6.93(m,3H),6.88-6.86(m,1H),6.74(d,J＝6.2Hz,1H),3.76(s,2H),2.80–2.75(m,4H),2.03-1.96(m,2H)；¹³C NMR(151MHz,CDCl₃)δ＝177.4,151.7,143.7,141.9,141.1,139.7,139.2,134.3,131.4,130.2,130.1,129.8,129.3,129.3,128.5,128.1,127.8,127.7,126.6,126.3,124.6,123.6,123.3,121.8,121.2,117.8,32.7,32.4,32.3,25.4ppm；HRMS(m/z):[M+Na]⁺calcd for C₃₁H₂₅NONa⁺450.1828,Found 450.1811.

化合物7-1：3-(3，4-二甲基苯基)-1，2-二苯基-4(1氢)-喹诺酮；白色固体；产率92％；IR(film)ν_max3025,2290,1618,1495,1478,890cm^-1；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝8.57(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.44–7.32(m,2H),7.31–7.20(m,3H),7.20–7.10(m,3H),7.10–7.03(m,2H),7.00–6.93(m,2H),6.88(d,J＝7.6Hz,1H),6.78–6.69(m,3H),3.73(s,2H),2.15(s,3H),2.11(s,3H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ＝177.4,151.7,141.9,139.6,138.7,135.7,134.2,133.3,131.4,130.1,129.9,129.8,129.3,129.0,128.5,128.1,127.7,126.6,125.8,125.1,123.2,121.7,117.8,32.0,19.6,19.2ppm；HRMS(m/z):[M+Na]⁺calcdfor C₃₀H₂₅NONa⁺438.1828,Found 438.1818.

化合物8-1：3-(2-萘基)-1，2-二苯基-4(1氢)-喹诺酮；白色固体；产率91％；IR(film)ν_max3008,1618,1521,1495,1478,1405,890cm^-1；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝8.63(dd,J＝7.9,1.8Hz,1H),7.76–7.68(m,1H),7.61(t,J＝7.5Hz,2H),7.48–7.32(m,4H),7.31–7.20(m,4H),7.20–7.14(m,2H),7.13–7.02(m,4H),6.93–6.86(m,2H),6.76(d,J＝8.4Hz,1H),3.98(s,2H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ＝177.4,152.2,141.9,139.5,139.0,134.1,133.3,131.8,131.5,130.0,129.7,129.3,128.6,128.2,127.7,127.7,127.4,127.3,127.3,126.6,126.4,125.3,125.1,124.7,123.4,121.2,117.9,32.5ppm；HRMS(m/z):[M+Na]⁺calcd for C₃₂H₂₃NONa⁺460.1671,Found 460.1654.

化合物9-1：3-(3，4-二氟苯基)-1，2-二苯基-4(1氢)-喹诺酮；粘稠液体；产率75％；IR(film)ν_max3010,1616,1540,1478,1180,780cm^-1；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝8.55(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.49–7.34(m,2H),7.32–7.24(m,3H),7.16(d,J＝6.6Hz,3H),7.11–7.05(m,2H),6.96–6.83(m,3H),6.77(t,J＝7.4Hz,2H),6.67(t,J＝6.3Hz,1H),3.73(s,2H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ＝177.3,152.2,150.9(d,J＝12Hz),149.7(d,J＝12Hz),148.5(d,J＝12Hz),147.3(d,J＝12Hz),146.2,141.9,139.4,138.3,134.6,133.9,131.7,130.0,129.4,129.4,128.7,128.4,127.9,126.5,125.0,124.2,123.7,120.6,118.0,117.1(d,J＝17Hz),116.3(d,J＝12Hz),115.2,109.5(d,J＝12Hz),31.7ppm；HRMS(m/z):[M+Na]⁺calcd for C₂₈H₁₉F₂NONa⁺446.1332,Found 446.1326.

抗菌生物学活性测定实施例：

1)受试化合物用DMSO溶解后，配置成800μg/mL母液备用；

2)试验方法：采用MB培养基于96孔板用二倍稀释法测定药物对受试菌株的最低抑菌浓度(MIC)。梯度稀释使平行各孔浓度为：256、128、64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25、0.125(μg/mL)，置于37℃培养箱培养24小时，用酶标仪检测，在紫外吸收显示无菌生长的孔内，取其中药物浓度最低者为受试化合物对受试细菌的最低抑菌浓度(MIC)；

3)实验菌株：大肠杆菌(E.coli)；金黄色葡萄球菌(SA)；产气荚膜梭菌(CP)；

4)最低抑菌浓度(MIC)如下：

在此说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过参照本发明的优选实施例已经对本发明进行了描述，但本领域的普通技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其做出各种各样的改变，而不偏离本发明的精神和范围。

Claims

1.式(1)表示的化合物，

其中，

R₁，R₂，R₄，R₇，R₈，R₁₀相同或不同，各自独立的表示：氢，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，芳基，杂环基，杂芳基，环烷基，卤素，CN，二烷基胺基，硝基；

R₃表示：氢，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，芳基，杂环基，杂芳基，环烷基，卤素，CN，二烷基胺基，硝基；与R₂一起形成-O(CH₂)nO-，其中n是1或2；与R₂一起形成-C(CH₂)nC-，其中n是1或2；与R₂同时为甲基，卤素，C1-C6烷氧基；

R₉表示：氢，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，芳基，杂环基，杂芳基，环烷基，卤素，CN，二烷基胺基，硝基；与R₈一起形成-O(CH₂)nO-，其中n是1或2；与R₈一起形成-C(CH₂)nC-，其中n是1或2；与R₈同时为甲基，卤素，C1-C6烷氧基；

R₅，R₆独立的表示氢或低级烷基；

X表示苯基，苄基，环烷基，杂环基，杂芳基，但不表示噁唑基或异噁唑基；

所述X表示的苯环上，还可被任意1-5个取代基取代，取代基包括C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、硝基、氰基、二烷基胺基；

所述X表示的苄基的苯环上，还可被任意1-5个取代基取代，取代基包括C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、硝基、氰基、二烷基胺基；

2.根据权利要求1所述的化合物，

其中，

R₁，R₂，R₄，R₇，R₈，R₁₀相同或不同，各自独立的表示：C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，芳基，杂环基，杂芳基，环烷基，卤素，CN，二烷基胺基，硝基；

R₃表示：C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，芳基，杂环基，杂芳基，环烷基，卤素，CN，二烷基胺基，硝基；与R₂一起形成-O(CH₂)nO-，其中n是1或2；与R₂一起形成-C(CH₂)nC-，其中n是1或2；与R₂同时为甲基，卤素，C1-C6烷氧基；

R₉表示：C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，芳基，杂环基，杂芳基，环烷基，卤素，CN，二烷基胺基，硝基；与R₈一起形成-O(CH₂)nO-，其中n是1或2；与R₈一起形成-C(CH₂)nC-，其中n是1或2；与R₈同时为甲基，卤素，C1-C6烷氧基。

3.根据权利要求2所述的化合物，其选自：

4.式(2)表示的化合物，

其中，

R₅，R₆独立的表示氢或低级烷基；

W和Z相同或不同，各自独立的表示下式中任一基团：

Y表示苯基，苄基；

X表示被取代的苯基、苄基、萘基，环烷基，杂环基；

所述X表示的苯环上，被任意1-5个取代基取代，取代基包括C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、硝基、氰基，二烷基胺基

所述X表示的苄基的苯环上，被任意1-5个取代基取代，取代基包括C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、硝基、氰基，二烷基胺基

所述X表示的杂环基环上，被任意1-3个取代基取代，取代基包括C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、硝基、氰基，二烷基胺基

所述X表示的萘环上，被任意1-2个取代基取代，取代基包括C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、硝基、氰基，二烷基胺基，

5.根据权利要求4所述的化合物，其选自：

6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其在用于制备治疗或预防细菌感染的药物中用途。

7.一种药物组合物，其包含权利要求1-5中任一项所述的化合物和至少一种药用载体、赋形剂或稀释剂。

8.式(1)化合物的制备方法，其合成示路线为：

，

其中各种取代基如权利要求1所述。

9.式(2)化合物的制备方法，其合成示路线为：

，

其中各种取代基如权利要求4所述。

10.根据权利要求8、9中任一项所述的制备方法，氟离子来源为氟化钾。