CN111226956B - 3,6-二取代咪唑[1,2-b]哒嗪类衍生物在制备抑制植物病原真菌杀菌剂中的应用 - Google Patents
3,6-二取代咪唑[1,2-b]哒嗪类衍生物在制备抑制植物病原真菌杀菌剂中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于农药技术领域，具体涉及3,6‑二取代咪唑[1,2‑b]哒嗪类衍生物在制备抑制植物病原真菌杀菌剂中的应用，本发明不仅制备得到了一类3,6‑二取代咪唑[1,2‑b]哒嗪类衍生物，并且将制备得到3,6‑二取代咪唑[1,2‑b]哒嗪类衍生物在制备农药中得到了应用，并采用抑制菌丝生长速率法测试了此类衍生物对九种常见植物病原真菌的抑制活性，部分衍生物表现出优异的抑菌活性，有望用于防治小麦赤霉病、水稻稻瘟病、棉花枯萎病、烟草赤星病、白菜黑斑病、南瓜枯萎病、苹果轮纹病、玉米弯孢菌叶斑病及马铃薯干腐病菌等病原菌引起的植物病害。
Description
技术领域
本发明属于农药技术领域，具体来说是3,6-二取代咪唑[1,2-b]哒嗪类衍生物在制备抑制植物病原真菌杀菌剂中的应用。
背景技术
由植物病原真菌引起的农作物病害是世界范围内农业生产面临的一个严重问题，植物病原真菌经常会迅速侵染许多作物，导致粮食减产。特别是许多植物病原真菌，一旦其进入食物链就会产生对动物和人类健康有害的真菌毒素[Brase S,Encinas A,Keck J,Nising CF,Chem.Rev.2009,109,3903-3990]，因此近年来各农药公司研制和开发出了多种具有广谱性和高活性的杀菌剂，其在确保农业生产和食品安全方面发挥着重要作用。然而，随着杀菌剂的滥用，也导致了植物病原真菌对杀菌剂的交叉抗药性[Ma Z,MichailidesTJ.Crop Prot.2005；24:853–863]，基于上述原因，研究开发更多具有优良抑菌活性的新型杀菌剂在确保农业生产方面具有重要意义。
哒嗪环是一种重要的杂环骨架，含有此骨架的分子具有多种药理活性，如抗癌、抗菌、抗真菌、抗结核、抗炎、解热、抗糖尿病、杀虫、抗高血压等[Kolar P,TislerM.Adv.Hererocycl.Chem.1999,75:167-241]，[Bendjeddou LZ,
N,Villiers B,Prina E,
G F,Galons H,Meijer L,Oumata.Eur.J.Med.Chem.2017,125,696-709]的文献报道中咪唑并[1,2-b]哒嗪环作为Cdk 2、pim、IKKB、abl、VEGFR 2和SYK蛋白激酶抑制剂，现有技术中的部分咪唑并[1,2-b]哒嗪类衍生物已经被用于抗肿瘤药物的研究，但尚未将此类衍生物对植物病原真菌的抑制作用进行研究。
发明内容
针对上述现有技术的不足，本发明的目的是提供3,6-二取代咪唑[1,2-b]哒嗪类衍生物在制备抑制植物病原真菌杀菌剂中的应用，本发明以咪唑并[1,2-b]哒嗪环为先导化合物，对其3位和6位进行衍生化，设计合成出了一系列3,6-二取代咪唑并[1,2-b]哒嗪类衍生物，并将制备得到的具有杀菌活性的哒嗪类衍生物作为杀菌剂在防治植物病害方面进行应用，为开发新型高活性杀菌剂奠定了基础。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
一类3,6-二取代咪唑[1,2-b]哒嗪类衍生物在制备抑制植物病原真菌杀菌剂中的应用，所述3,6-二取代咪唑[1,2-b]哒嗪类衍生物的结构如式(I)所示：
其中，R1和R2为相同或不同基团，R1或R2为卤原子、羟基、烷基、卤代烷基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、苯并噻吩基、杂环基烷基、烷氧基、酯基、吡啶基、苯酚基、苯胺基、苯醛基、醇苯基、联苯基、氨基、芳基、卤代芳基、噻吩基、C1-C4羟烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷硫基、C1-4羟基烷氧基、杂芳基或烯烃基中的一种。
优选的，所述3,6-二取代咪唑[1,2-b]哒嗪类衍生物中的R1选自卤原子，
-OCH3,
CH2CH＝CHCH3，
中的一种；
R2选自卤原子，
中的一种。
优选的，所述3,6-二取代咪唑[1,2-b]哒嗪类衍生物为6-氯-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪、6-氯-3-(2,3-二氯苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪、6-氯-3-(2-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪、6-氯-3-(2-氯苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪、6-氯-3-(2-溴苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪、2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯甲醛、3-(联苯-4-基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪、3-(苯并[b]噻吩-2-基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪、(4-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯基)甲醇、4-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯酚、4-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯胺、6-氯-3-(噻吩-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪、6-氯-3-(吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪、6-氯-3-(3-三氟甲基苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪、6-氟-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪、苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪、3,6-二苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪、6-甲氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪、E-6-(丁-2-烯氧基)-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪、3-苯基-6-((4-(丙-1-烯-2-基)环己-1-烯基)甲氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪、3-(2-(3-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-氧基)乙基)吗啉及3-苯基-6-(2-哌啶-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。
优选的，所述杀菌剂用于抑制植物病原真菌。
优选的，所述植物病原真菌引起的植物病害至少包括：小麦赤霉病、水稻稻瘟病、棉花枯萎病、烟草赤星病、白菜黑斑病、南瓜枯萎病、苹果轮纹病、玉米弯孢菌叶斑病、马铃薯干腐病菌。
与现有技术相比，本发明具有的有益效果是：
1、本发明首次将具有抗肿瘤活性的咪唑并[1,2-b]哒嗪环骨架用于农用杀菌剂方面的研究，制备得到的3,6-二取代咪唑[1,2-b]哒嗪类衍生物均能够抑制植物病原真菌的活性，且根据本发明对比验证后得出：结构为
及
的3,6-二取代咪唑[1,2-b]哒嗪类衍生物的活性明显优于现有的商品化广谱杀菌剂恶霉灵，具有广谱的强杀菌活性。
2、本发明通过构效关系分析得出：首先，3位芳环上取代基电负性强弱对该类化合物的杀菌活性具有重要影响，当苯化环上为吸电子基团卤素(-F，-Cl、-Br)时的活性明显大于给电子基团(-OH，-NH2，-CH2OH)的活性，且当在3位引入芳杂环噻吩时活性最佳。其次，通过在6位引入不同取代基发现，-OCH3取代时的活性和-Cl原子相当，而为其他取代基时活性均有所降低。通过研究结构为
及
的3,6-二取代咪唑[1,2-b]哒嗪类衍生物的EC50值发现，其对九种常见植物病原真菌的抑制活性EC50值均远远低于恶霉灵，说明其在较低浓度下便可发挥抑菌作用，也说明了抑菌活性明显优于现有技术的广谱杀菌剂恶霉灵。综上所述，本发明为农用杀菌剂的研究与开发提供了一类骨架新颖、活性优异，抑菌谱广的候选化合物。
附图说明
图1为本发明化合物4a的1H NMR谱图；
图2为本发明化合物4a的13C NMR谱图；
图3为本发明化合物4d的1H NMR谱图；
图4为本发明化合物4d的13C NMR谱图；
图5为本发明化合物4u的1H NMR谱图；
图6为本发明化合物4u的13C NMR谱图
图7：化合物4a、4c、4d、4l和4r和恶霉灵对九种植物病原真菌的EC50值；
图8为本发明化合物4a在不同浓度下对棉花枯萎病菌的抑制活性图；
图9为本发明化合物4a在不同浓度下对水稻稻瘟病菌的抑制活性图。
具体实施方式
下面结合本发明实施例，用以较佳的实施例1-22及附图1-9配合详细的说明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
一类3,6-二取代咪唑[1,2-b]哒嗪类衍生物，其结构如式(I)所示：
其中，R1和R2为相同或不同基团，R1或R2为卤原子、羟基、烷基、卤代烷基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、苯并噻吩基、烷氧基、酯基、吡啶基、苯酚基、苯胺基、苯醛基、醇苯基、联苯基、氨基、芳基、卤代芳基、噻吩基、C1-C4羟烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷硫基、C1-4羟基烷氧基、杂芳基或烯烃基中的一种。
实施例1
一种6-氯-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪的制备方法，包括如下步骤：
(1)6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪的制备：
在100mL圆底烧瓶中加入3-氨基-6-氯哒嗪(3g，23mmol)和正丁醇(30mL)，室温条件下滴加氯乙醛(4.6mL，50％水溶液)后回流反应16小时，待反应完全后，将反应液冷至室温，减压蒸除正丁醇，然后加入30mL水，用NaHCO3溶液将pH调为7，乙酸乙酯(3×50mL)萃取，无水Na2SO4干燥，将有机相浓缩后柱层析分离纯化得3.1g白色固体化合物6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(2)，产率90％，M.p.115-117℃；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.35(d,1H,J＝9.6Hz),7.85(s,1H),8.22(d,1H,J＝9.6Hz),8.34(s,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ117.9,119.4,128.2,134.9,137.6,146.7.MS(ESI)m/z:153.5；
(2)3-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪的制备：
将6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(3.0g，19.5mmol)溶解于CHCl3(50mL)中，20℃下加入N-溴代丁二酰亚胺(NBS,4.1g,23.1mmol)，室温条件下反应9h后加入NaHCO3(50mL)溶液，乙酸乙酯萃取(3×50mL)，无水Na2SO4干燥，将有机相浓缩后柱层析分离纯化得4.4g淡黄色固体化合物3-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(3)，产率98％，M.p.158-169℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.05(d,1H,J＝9.2Hz),7.72(s,1H),7.83(d,1H,J＝9.2Hz).13C NMR(400MHz,DMSO-d6):δ101.4,119.1,127.2,134.9,138.3,148.1；
(3)6-氯-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪的制备，包括如下步骤：
在25mL圆底烧瓶中加入3-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(80mg,0.344mmol)、K2CO3(95.1mg,0.688mmol)、苯硼酸(0.361mmol)和Pd(PPh3)4(11.9mg,0.01mmol)，二氧六环/水(V:V＝5:1)(3mL)作为溶剂，80℃氮气保护下反应，TLC检测反应进程，待反应完全后，将溶剂蒸干后直接柱层析分离纯化得化合物6-氯-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪(4a)，产率80％，淡黄色固体，M.p.89-90℃,1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),8.04(dd,2H,J＝8.4Hz,1.2Hz),7.95(d,1H,J＝8.4Hz),7.52-7.49(m,2H),7.41-7.38(m,1H),7.08(d,1H,J＝8.4Hz)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ146.8,138.6,133.5,129.1,128.8,128.4,127.8,127.3,126.8,118.1.HRMS(ESI)calcd for C12H9N3Cl[M+H]+m/z:230.0485,found 230.0490。
实施例2
6-氯-3-(2,3-二氯苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪的制备方法，包括如下步骤：
与实施例1的制备步骤(1)和步骤(2)均相同，不同之处仅在于将实施例1的步骤(3)中的苯硼酸替换为2,3-二氯苯硼酸，得化合物6-氯-3-(2,3-二氯苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(4b)，产率48％，白色固体，M.p.194-195℃,1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.99-7.98(m,2H),7.59(dd,1H,J＝8.4Hz,1.8Hz),7.54(dd,1H,J＝8.4Hz,1.2Hz),7.36(t,1H,J＝7.8Hz),7.13(d,1H,J＝8.4Hz)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ138.0,135.5,134.0,132.9,131.1,130.1,128.8,127.3,127.2,126.4,119.1.HRMS(ESI)calcd for C12H7N3Cl3[M+H]+m/z:297.9706,found 297.9712。
实施例3
6-氯-3-(2-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪的制备方法，包括如下步骤：
与实施例1的制备步骤(1)和步骤(2)均相同，不同之处仅在于将实施例1的步骤(3)中的苯硼酸替换为2-氟苯硼酸，得化合物6-氯-3-(2-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(4c)，产率77％，白色固体，M.p.70-72℃,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(td,1H,J＝7.6Hz,2.4Hz),8.15(d,1H,J＝2.8Hz),8.00(d,1H,J＝9.2Hz),7.41-7.38(m,1H),7.33-7.30(m,1H),7.24-7.22(m,1H),7.13(d,1H,J＝9.6Hz)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ159.8,157.3,145.7,134.8,134.7,128.9,128.1,126.1,123.1,117.5,115.0,114.8.HRMS(ESI)calcd for C12H8N3FCl[M+H]+m/z:248.0391,found 248.0400。
实施例4
6-氯-3-(2-氯苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪的制备方法，包括如下步骤：
与实施例1的制备步骤(1)和步骤(2)均相同，不同之处仅在于将实施例1的步骤(3)中的苯硼酸替换为2-氯苯硼酸，得化合物6-氯-3-(2-氯苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(4d)，产率70％，白色固体，M.p.137-139℃，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(s,1H),7.99(d,1H,J＝9.6Hz),7.68-7.65(m,1H),7.57-7.55(m,1H),7.42-7.39(m,2H),7.12(d,1H,J＝9.2Hz)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ146.8,137.9,135.5,134.2,131.8,130.29,130.23,127.2,126.7,126.67,126.63,118.8.HRMS(ESI)calcd for C12H8N3Cl2[M+H]+m/z:264.0095,found264.0099。
实施例5
3-(2-溴苯基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪的制备方法，包括如下步骤：
与实施例1的制备步骤(1)和步骤(2)均相同，不同之处仅在于将实施例1步骤(3)中的苯硼酸替换为2-溴苯硼酸，得化合物3-(2-溴苯基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(4e)，产率40％，白色固体，M.p.186-189℃，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99-7.97(m,2H),7.76(d,1H,J＝8.0Hz),7.59(dd,1H,J＝8.0Hz,1.6Hz),7.47-7.43(m,1H),7.33-7.31(m,1H),7.12(dd,1H,J＝9.2Hz,0.4Hz)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ146.9,137.8,135.2,133.4,132.3,130.6,128.7,128.2,127.3,127.2,124.5,118.9.HRMS(ESI)calcd for C12H8N3ClBr[M+H]+m/z:307.9590,found 307.9601。
实施例6
2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯甲醛的制备方法，包括如下步骤：
与实施例1的制备步骤(1)和步骤(2)均相同，不同之处仅在于将实施例1步骤(3)中的苯硼酸替换为2-醛基苯硼酸，得化合物2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯甲醛(4f)，产率68％，淡黄色固体，M.p.192-193℃,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.89(s,1H),8.12-8.10(m,1H),8.02(d,1H,J＝9.6Hz),7.92(s,1H),7.76-7.73(m,1H),7.67-7.62(m,2H),7.15(d,1H,J＝9.2Hz)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ189.9,146.6,134.7,133.7,133.1,130.6,128.8,128.6,128.4,126.6,118.7.HRMS(ESI)calcd for C13H9N3OCl[M+H]+m/z:258.0434,found 258.0436。
实施例7
3-(联苯-4-基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪的制备方法，包括如下步骤：
与实施例1的制备步骤(1)和步骤(2)均相同，不同之处仅在于将实施例1步骤(3)中的苯硼酸替换为4-联苯硼酸，得化合物3-(联苯-4-基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(4g)，产率74％，淡黄色固体，M.p.192-193℃,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14-8.12(m,3H),7.99(d,1H,J＝9.2Hz),7.76(d,2H,J＝9.2Hz),7.67(d,2H,J＝7.2Hz),7.49(t,2H,J＝7.6Hz),7.40(t,1H,J＝7.6Hz),7.11(d,1H,J＝9.6Hz)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ146.9,141.1,140.4,133.5,128.9,127.6,127.4,127.3,127.1,127.0,126.7,118.2.HRMS(ESI)calcd forC18H13N3Cl[M+H]+m/z:306.0798,found 306.0793。
实施例8
3-(苯并[b]噻吩-2-基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪的制备方法，包括如下步骤：
与实施例1的制备步骤(1)和步骤(2)均相同，不同之处仅在于将实施例1步骤(3)中的苯硼酸替换为苯并噻吩-2-硼酸，得化合物3-(苯并[b]噻吩-2-基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(4h)，产率68％，淡黄色固体，M.p.183-186℃,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(d,2H,J＝7.2Hz),7.99(d,1H,J＝9.2Hz),7.88(d,2H,J＝8.8Hz),7.41-7.34(m,2H),7.14(d,1H,J＝9.2Hz)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ13C NMR(100MHz,CDCl3)δ147.3,139.9,138.8,133.9,128.7,127.2,124.9,124.7,123.9,122.0,121.5,118.5.HRMS(ESI)calcd for C14H9N3SCl[M+H]+m/z:286.0206,found 286.0210。
实施例9
(4-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯基)甲醇的制备方法，包括如下步骤：
与实施例1的制备步骤(1)和步骤(2)均相同，不同之处仅在于将实施例1步骤(3)中的苯硼酸替换为4-羟甲基苯硼酸，得化合物(4-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯基)甲醇(4i)，产率78％，淡黄色固体，M.p.154-156℃,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03-8.01(m,3H),7.94(d,1H,J＝9.2Hz),7.52(d,1H,J＝8.4Hz),7.09(d,2H,J＝9.2Hz),4.77(s,2H,CH2),2.12(brs,1H,OH)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ146.8,141.3,138.6,133.3,128.9,127.3,127.2,127.05,127.00,118.2,64.9.HRMS(ESI)calcd for C13H11N3OCl[M+H]+m/z:260.0591,found 260.0593。
实施例10
4-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯酚的制备方法，包括如下步骤：
与实施例1的制备步骤(1)和步骤(2)均相同，不同之处仅在于将实施例1步骤(3)中的苯硼酸替换为4-羟基苯硼酸，得化合物4-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯酚(4j)，产率72％，黄色固体，M.p.257-258℃,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.80(s,1H,OH),8.26(d,1H,J＝9.2Hz),8.16(s,1H),7.91(d,2H,J＝8.8Hz),7.36(d,1H,J＝9.6Hz),6.94(d,2H,J＝8.4Hz)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ158.1,146.6,138.3,133.0,128.7,128.5,128.4,118.9,118.1,116.0.HRMS(ESI)calcd for C12H9N3OCl[M+H]+m/z:246.0465,found246.0462。
实施例11
4-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯胺的制备方法，包括如下步骤：
与实施例1的制备步骤(1)和步骤(2)均相同，不同之处仅在于将实施例1的步骤(3)中的苯硼酸替换为4-氨基苯硼酸，得化合物4-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯胺(4k)，产率63％，黄色固体，M.p.135-137℃,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(s,1H),7.92(d,1H,J＝9.6Hz),7.84-7.82(m,2H),7.02(d,1H,J＝9.6Hz),6.81-6.79(m,2H),3.80(brs,2H,NH2)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ144.8,144.5,136.0,130.3,127.6,126.2,125.0,115.9,115.3,113.0.HRMS(ESI)calcd for C12H10N4Cl[M+H]+m/z:245.0594,found 245.0594。
实施例12
6-氯-3-(噻吩-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪的制备方法，包括如下步骤：
与实施例1的制备步骤(1)和步骤(2)均相同，不同之处仅在于将实施例1的步骤(3)中的苯硼酸替换为3-噻吩硼酸，得化合物6-氯-3-(噻吩-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(4l)，产率67％，黄色固体，M.p.112-113℃,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33-8.32(m,1H),8.06(s,1H),7.96(d,1H,J＝9.6Hz),7.64(dd,1H,J＝5.2Hz,1.2Hz),7.46-7.44(m,1H),7.09(d,1H,J＝9.6Hz)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ146.0,137.1,131.9,126.8,126.1,125.0,124.8,124.7,121.3,116.9.HRMS(ESI)calcd for C10H7N3SCl[M+H]+m/z:236.0049,found236.0052。
实施例13
6-氯-3-(吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪的制备方法，包括如下步骤：
与实施例1的制备步骤(1)和步骤(2)均相同，不同之处仅在于将实施例1步骤(3)中的苯硼酸替换为吡啶-3-硼酸，得化合物6-氯-3-(吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(4m)，产率65％，淡黄色固体，M.p.148-149℃,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.23(d,1H,J＝1.6Hz),8.63(dd,1H,J＝4.8Hz,1.2Hz),8.43(td,1H,J＝8.0Hz,2.0Hz),8.13(s,1H),8.00(d,1H,J＝9.6Hz),7.46(dd,1H,J＝8.0Hz,4.8Hz),7.14(d,1H,J＝9.2Hz)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ149.2,147.8,147.2,139.0,133.6,133.5,127.5,126.1,124.3,123.5,118.9.HRMS(ESI)calcd for C11H8N4Cl[M+H]+m/z:231.0437,found 231.0445。
实施例14
6-氯-3-(3-三氟甲基苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪的制备方法，包括如下步骤：
与实施例1的制备步骤(1)和步骤(2)均相同，不同之处仅在于将实施例1步骤(3)中的苯硼酸替换为3-三氟甲基苯硼酸，得化合物6-氯-3-(3-三氟甲基苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(4n)，产率78％，淡黄色固体，M.p.114-115℃,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(s,1H),8.24(m,1H),8.11(s,1H),7.99(d,1H,J＝9.6Hz),7.64(m,2H),7.13(d,1H,J＝9.2Hz)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ119.6,122.8,123.2,124.9,125.9,126.6,128.7,129.2,129.9,130.4,135.0,139.5,146.9.HRMS(ESI)calcd for C13H8N3F3Cl[M+H]+m/z:298.0359,found298.0361。
制备得到的4a-4n咪唑并[1,2-b]哒嗪类化合物按以下路线合成：
4a-4n中的R1均为Cl，实施例1-实施例14中制备得到的4a-4n的化合物名称以及R2分别代表的基团如表1所示：
表1实施例1-14制备得到的4a-4n化合物及R2的结构
上述实施例1-实施例14是将3-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪的3位的溴原子进行了取代，得到了4a-4n化合物，下面通过实施例15-实施例22将3-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪的3位的R2均替换为苯基，6位的R1替换为不同的取代基，得到4o-4v，具体制备方法如下：
实施例15：
6-氟-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪(4o)的制备方法，包括如下步骤：
在50mL圆底烧瓶中加入实施例1制备得到的6-氯-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪(100mg,0.435mmol，4a)和氟化钾(KF，253mg,4.35mmol)加入至1mL溶剂中，溶剂由二甲基亚砜和甲苯构成，且体积比为1:1，180℃反应9h，将有机溶剂蒸除后硅胶柱层析分离纯化得白色固体79mg，产率85％。M.p.112-113℃,1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.09-8.05(m,2H),8.02-8.00(m,2H),7.52-7.48(m,2H),7.41-7.37(m,1H),6.90(d,1H,J＝9.6Hz)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ133.7,133.6,129.9,129.7,128.8,128.4,127.7,126.7,107.3,106.9.HRMS(ESI)calcd for C12H9N3F[M+H]+m/z:214.0781,found 214.0784。
实施例16：
苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪(4p)的制备方法，包括如下步骤：
在25mL圆底烧瓶中加入实施例1制备得到的6-氯-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪(150mg,0.653mmol，4a)、10％钯碳(20mg)和三乙胺(67.2mg,0.664mmol)加入至3ml的THF中，通入H2在40℃反应10h。将钯碳抽滤后，乙醇洗涤滤饼，将滤液浓缩后硅胶柱层析分离纯化得121mg淡黄色固体化合物，产率95％,M.p.68-69℃,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44-8.42(m,1H),8.08-8.06(m,3H),8.05(dd,1H,J＝9.2Hz,2.0Hz),7.54-7.51(m,2H),7.41-7.38(m,1H),7.10(dd,1H,J＝9.2Hz,4.4Hz)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ142.8,132.8,128.7,128.6,128.0,126.9,126.0,116.2.HRMS(ESI)calcd for C12H10N3[M+H]+m/z:196.0875,found 196.0882。
实施例17：3,6-二苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪(4q)的制备方法，包括如下步骤：
在25mL圆底烧瓶中加入Na2CO3(95.1mg,0.688mmol)、实施例1制备得到的6-氯-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪(80mg,0.344mmol)、苯硼酸(44.0mg,0.361mmol)和Pd(PPh3)4(11.9mg,0.01mmol)，然后加入3mL溶剂，溶剂由二氧六环和水构成，且二氧六环与水的体积比为5:1的，N2保护下80℃反应。TLC检测反应完全后将有机相蒸除,柱层析分离纯化得79mg黄色固体，产率85％，M.p.106-109℃,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(dd,2H,J＝8.8Hz,0.8Hz),8.08-8.05(m,2H),8.03-8.00(m,2H),7.55-7.51(m,6H),7.41-7.37(m,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ151.5,135.8,133.2,130.0,129.0,128.8,128.7,127.9,127.1,126.8,126.0,115.5.HRMS(ESI)calcd for C18H14N3[M+H]+m/z:272.1188,found 272.1192。
实施例18：
6-甲氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪(4r)的制备方法，包括如下步骤：
在25mL圆底烧瓶中加入施例1制备得到的6-氯-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪(100mg,0.435mmol)和甲醇钠(45mg,0.833mmol)，然后加入2mL甲醇作为溶剂65℃反应42h，反应完全后将反应液浓缩后柱层析分离纯化得83mg白色固体，产率85％，M.p.90-91℃,1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.09-8.07(m,2H),7.91(s,1H),7.85(d,1H,J＝9.6Hz),7.50-7.46(m,2H),7.38-7.34(m,1H),4.04(s,3H,OCH3)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ159.7,131.4,128.9,128.6,127.7,127.6,126.5,111.1,54.7.HRMS(ESI)calcd for C13H11N3O[M+H]+m/z:226.0980,found 226.0981。
实施例19：
E-6-(丁-2-烯氧基)-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪(4s)的制备方法，包括如下步骤：
在50mL圆底烧瓶中加入60％NaH(60mg,1.5mmol)，巴豆醇(1.0mmol)，无水THF作为溶剂，0℃反应15分钟，然后加入实施例1制备得到的化合物6-氯-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪(115mg,0.5mmol)，40℃反应12-14h后将反应溶剂蒸除，加入水(20mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，无水Na2SO4干燥后，将有机相减压蒸除，柱层析分离纯化得化合物E-6-(丁-2-烯氧基)-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪(4s)，产率58％，黄色液体，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(d,2H,J＝7.6Hz),7.90-7.88(m,2H),7.48(t,2H,J＝7.6Hz),7.38(t,1H,J＝7.6Hz),6.74(d,1H,J＝9.6Hz),5.94-5.91(m,1H),5.83-5.76(m,1H),4.83(d,2H,J＝6.4Hz),1.79(d,3H,J＝6.0Hz)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ159.1,132.1,131.3,128.9,128.5,127.7,127.6,126.5,125.1,111.4,68.2,17.9.HRMS(ESI)calcd for C16H16N3O[M+H]+m/z:266.1293,found 266.1296。
实施例20
3-苯基-6-((4-(丙-1-烯-2-基)环己-1-烯基)甲氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪的制备方法，包括如下步骤：
与实施例19的制备过程相同，不同之处仅在于将物质的量为1.0mmol的巴豆醇替换为紫苏醇，得到3-苯基-6-((4-(丙-1-烯-2-基)环己-1-烯基)甲氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(4t)，产率75％，黄色液体，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(dd,2H,J＝8.4Hz,1.2Hz),7.90(s,1H),7.85(d,1H,J＝9.6Hz),7.50-7.46(m,2H),7.38-7.34(m,1H),6.75(d,1H,J＝9.6Hz),5.92-5.91(m,1H),4.76(s,2H,CH2),4.742-4.72(m,2H),2.23-2.24(m,4H),2.08-1.88(m,2H),1.75(s,3H),1.60-1.50(m,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ159.3,149.5,138.3,135.8,132.6,131.3,128.5,127.7,127.6,126.6,126.5,125.5,111.4,108.8,71.6,40.8,30.5,27.3,26.5,20.7.HRMS(ESI)calcd for C22H24N3O[M+H]+m/z:346.1919,found346.1917。
实施例21
3-(2-(3-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-氧基)乙基)吗啉的制备方法，包括如下步骤：
与实施例19的制备过程相同，不同之处仅在于将物质的量为1.0mmol的巴豆醇替换为2-吗啉乙醇，得到3-(2-(3-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-氧基)乙基)吗啉(4u)，产率80％，黄色液体，M.p.88-90℃,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(dd,2H,J＝8.4Hz,1.2Hz),7.90(s,1H),7.85(d,1H,J＝9.6Hz),7.50-7.46(m,2H),7.38-7.34(m,1H),6.76(d,1H,J＝9.6Hz),4.53(t,2H,J＝4.8Hz),3.74(t,4H,J＝4.8Hz),2.87(t,2H,J＝4.8Hz),2.59(t,4H,J＝4.8Hz)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.2,131.5,128.9,128.7,128.6,127.7,126.5,111.3,66.89,66.87,57.1,54.0.HRMS(ESI)calcd for C18H21N4O2[M+H]+m/z:325.1665,found 325.1667。
实施例22
3-苯基-6-(2-哌啶-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪的之二比方法，包括如下步骤：
与实施例19的制备过程相同，不同之处仅在于将物质的量为1.0mmol的巴豆醇替换为2-哌啶乙醇，得到3-苯基-6-(2-哌啶-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(4v)：产率82％，黄色固体，M.p.90-92℃,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(dd,2H,J＝8.4Hz,1.2Hz),7.90(s,1H),7.84(d,1H,J＝9.6Hz),7.49-7.45(m,2H),7.38-7.34(m,1H),6.75(d,1H,J＝9.6Hz),4.53(t,2H,J＝5.6Hz),2.84(t,2H,J＝6.0Hz),2.50-2.54(m,4H),1.64-1.58(m,4H),1.48-1.44(m,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ157.6,136.6,129.7,127.2,126.9,126.8,125.98,125.93,124.8,109.7,63.5,55.7,53.3,24.1,22.4.HRMS(ESI)calcd for C19H23N4O[M+H]+m/z:323.1872,found 323.1873。
通过4a制备得到了实施例15-实施例22的3位为苯环，6位取代咪唑并[1,2-b]哒嗪类化合物按以下路线合成：
4o-4v中的R2为苯基，实施例15-实施例22中制备得到的4o-4v化合物名称以及R1分别代表的基团如表2所示：
表2实施例15-22制备得到的4o-4v化合物及R1的结构
本发明实施例1-实施例22制备得到的3,6-二取代咪唑[1,2-b]哒嗪类衍生物均能够对植物病原真菌引起的植物病害具有有效的抑制作用，能够作为杀菌剂对小麦赤霉病、水稻稻瘟病、棉花枯萎病、烟草赤星病、白菜黑斑病、南瓜枯萎病、苹果轮纹病、玉米弯孢菌叶斑病、马铃薯干腐病菌等病害进行抵御，下面对所有实例化合物抑制植物病原真菌作用进行研究，具体如下：
(1)取化合物生物活性测定实例：
采用生长速率法测定化合物对小麦赤霉病菌(Fusarium graminearum，FG)、水稻稻瘟病菌(Pyricularia oryzae，PO)、棉花枯萎病菌(Fusarium oxysporumf.sp.Vasinfectum，FV)、烟草赤星病菌(Alternaria alternata，AA)、白菜黑斑病菌(Alternaria brassicae，AB)、南瓜枯萎病菌(Fusarium oxysporumschlecht.f.sp.C.maxima，FM)、苹果轮纹病菌(Botryosphaeriaberengriana.f.sp.piricola，BP)、玉米弯孢菌叶斑病菌(Curvularia lunata，CL)、马铃薯干腐病菌(Fusarium solani，FS)九种植物病原真菌的抑制活性。丙酮(AR级)溶液作为空白溶剂对照；现有技术的商品化广谱杀菌剂恶霉灵(Hymexazol)原药作为阳性药剂对照；
(2)对植物病原真菌引起的植物病害的抑制结果：
用丙酮将供试药品溶解，准确移取定量的药液注入马铃薯葡萄糖琼脂培养基(PDA)中配置成质量浓度为50μg/mL的含药培养基，然后将培养基倒入已灭菌的培养皿中冷却。而后分别接种不同的供试菌菌饼(直径为4mm)，每组设3个重复，同时设置空白对照和恶霉灵对照组，在适宜条件下培养(T＝25±1℃，RH＝70-80％，L/D＝12h/12h)72-96小时，十字交叉法测量菌落直径，按下述公式求出各药剂对菌丝生长的抑制率。
活性测试结果见表3：
表3化合物在50μg/mL浓度下对九种植物病原真菌的抑制活性
从表3中可以看出此类化合物在浓度为50μg/mL时均具有一定的抑制作用，其中化合物6位(R1基团)为氯原子取代，3位(R2基团)为苯环(4a)、氟代苯环(4c)、氯代苯环(4d)和噻吩(4l)时活性优于阳性对照恶霉灵，当3-位为苯环取代，6位为甲氧基(4r)时也表现出优异的抑菌活性；通过构效关系分析可以发现：首先，当化合物3位为Br原子时，化合物3a具有一定的抑菌活性，通过Suzuki偶联反应将溴原子替换为取代苯环和芳杂环时可以看出，3位芳环上取代基电负性强弱对该类化合物的杀菌活性具有重要影响，当苯环上为吸电子基团卤素(F，Cl)或CF3取代时，其对几种菌的活性明显优于给电子基团(-OH，-NH2，-CH2OH)的活性；以玉米弯孢菌叶斑病菌(CL)为例：本实验中化合物4c(F，96.5％)、4d(Cl，93.3％)、4e(Br，72.6％)、4n(CF3，82.0％)的活性优于化合物4i(CH2OH，57.0％)、4j(OH，61.4％)、4k(NH2，29.6％)；同时，当在母体3位引入芳杂环时，噻吩环(4l)的活性显著优于苯并噻吩环(4h)和吡啶环(4m)。为了研究6位取代基对活性的影响，本实验保持3位苯环不变，将化合物4a中的Cl原子用H、F、芳环、烷氧基等不同的取代基替换后发现取代基对活性强弱影响次序为OCH3>Cl>F>H>OCH2CH＝CHCH3>苯环>其他烷氧基，其中化合物4l的活性最佳。
接下来本实验对活性优于恶霉灵的4a、4c、4d、4l和4r五个化合物和恶霉灵按照抑制菌丝生长速率法测试了其在梯度质量浓度(50、25、12.5、6.25、3.125、1.5625、0.78125μg/mL)下对九种植物病原真菌的抑制活性，如表4所示，并根据抑菌结果计算EC50值，如图7所示：
表4五个化合物在梯度质量浓度下对九种植物病原真菌的抑制活性
从表4和图7可以看出，除了化合物4d对南瓜枯萎病菌(FM)的EC50值大于恶霉灵外，化合物4a、4c、4d、4l和4r对九种植物病原真菌的EC50值均小于阳性对照恶霉灵；例如：对于马铃薯干腐病菌(FS)，化合物4a、4c、4d、4l和4r分别是阳性对照恶霉灵的2倍、2.5倍、1.5倍、5.4倍和3.4倍，其中化合物4l活性最好；对于棉花枯萎病菌(FV)，化合物4a、4c、4d、4l和4r分别是阳性对照恶霉灵的3.7倍、3.3倍、1.5倍、11.4倍和5.1倍，其中化合物4l活性最佳；对于南瓜枯萎病菌(FM)，化合物4d的活性低于恶霉灵，化合物4l活性是恶霉灵的3.9倍；对于小麦赤霉病菌(FG)、玉米弯孢菌叶斑病菌(CL)和苹果轮纹病菌(BP)，化合物4a、4c、4d、4l和4r的活性都显著优于阳性对照恶霉灵；对于烟草赤星病菌(AA)、水稻稻瘟病菌(PO)和白菜黑斑病菌(AB)，化合物4c和4d均表现出优异的抑制活性。综上所述，化合物4a、4c、4d、4l和4r对九种植物病原真菌的抑制活性明显优于现有技术的杀菌剂恶霉灵。
图8为本发明化合物4a在质量浓度为50μg/mL、25μg/mL、12.5μg/mL、6.25μg/mL、3.125μg/mL、1.5625μg/mL及0.78125μg/mL下对棉花枯萎病菌的抑制活性图，CK-FV为不含有化合物4a的空白对照组，对比来看，随着化合物4a质量浓度的增加，棉花枯萎病逐渐减轻，且含有质量浓度为0.78125μg/mL的4a与空白对照组进行对比后，质量浓度为0.78125μg/mL的4a对棉花枯萎病菌有抑制作用，4a在质量浓度为50μg/mL的情况下棉花枯萎病已经得到了全面的抑制；
图9为本发明化合物4a在不同浓度下对水稻稻瘟病菌的抑制活性图，CK-PO为不含有化合物4a的空白对照组，对比来看，随着化合物4a质量浓度的增加，水稻稻瘟病菌的抑制作用明显增强，且4a在质量浓度为50μg/mL的情况下水稻稻瘟病菌已经得到了全面的抑制。
综上所述，本发明制备得到了3,6-二取代咪唑[1,2-b]哒嗪类衍生物，并将3,6-二取代咪唑[1,2-b]哒嗪类衍生物应用于植物病原真菌引起的植物病害，并对植物病原真菌的抑制活性进行了研究，结果表明，本发明制备得到的3,6-二取代咪唑[1,2-b]哒嗪类衍生物均能够抑制植物病原真菌的活性，且在制备得到的3,6-二取代咪唑[1,2-b]哒嗪类衍生物中，化合物4a、4c、4d、4l和4r对九种植物病原真菌均具有极好的抑制活性，明显优于商品化广谱性抑菌剂恶霉灵。因此，本发明为农用杀菌剂的研究与开发提供了一类骨架新颖、活性优异，抑菌谱广的候选化合物。
本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。
Claims (4)
1.3,6-二取代咪唑[1,2-b]哒嗪类衍生物在制备抑制植物病原真菌杀菌剂中的应用，其特征在于，所述3,6-二取代咪唑[1,2-b]哒嗪类衍生物的结构如式(I)所示：
其中，所述3,6-二取代咪唑[1,2-b]哒嗪类衍生物中的R1选自卤原子，
-OCH3中的一种；
R2选自卤原子，
中的一种。
2.根据权利要求1所述的3,6-二取代咪唑[1,2-b]哒嗪类衍生物在制备抑制植物病原真菌杀菌剂中的应用，其特征在于，所述3,6-二取代咪唑[1,2-b]哒嗪类衍生物为6-氯-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪、6-氯-3-(2,3-二氯苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪、6-氯-3-(2-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪、6-氯-3-(2-氯苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪、6-氯-3-(2-溴苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪、2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯甲醛、3-(联苯-4-基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪、3-(苯并[b]噻吩-2-基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪、(4-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯基)甲醇、4-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯酚、4-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯胺、6-氯-3-(噻吩-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪、6-氯-3-(吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪、6-氯-3-(3-三氟甲基苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪、6-氟-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪、苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪、3,6-二苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪、6-甲氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪。
3.根据权利要求1所述的3,6-二取代咪唑[1,2-b]哒嗪类衍生物在制备抑制植物病原真菌杀菌剂中的应用，其特征在于，所述植物病原真菌为：小麦赤霉病菌、水稻稻瘟病菌、棉花枯萎病菌、烟草赤星病菌、白菜黑斑病菌、南瓜枯萎病菌、苹果轮纹病菌、玉米弯孢菌叶斑病菌、马铃薯干腐病菌。
4.根据权利要求3所述的3,6-二取代咪唑[1,2-b]哒嗪类衍生物在制备抑制植物病原真菌杀菌剂中的应用，其特征在于，所述植物病原真菌引起的植物病害为：小麦赤霉病、水稻稻瘟病、棉花枯萎病、烟草赤星病、白菜黑斑病、南瓜枯萎病、苹果轮纹病、玉米弯孢菌叶斑病、马铃薯干腐病。
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