CN109422734B - Nortopsentin类生物碱衍生物及其制备和在防治病虫害中的应用 - Google Patents

Nortopsentin类生物碱衍生物及其制备和在防治病虫害中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及Nortopsentin类生物碱衍生物I及其制备和在抗植物病毒和病菌以及杀虫中的应用。本发明的Nortopsentin类生物碱衍生物I显示出特别优异的抗植物病毒活性以及杀虫活性，能很好地抑制烟草花叶病毒(TMV)，该类化合物同时表现出很好的抗植物病菌活性和杀虫活性，通式中取代基所指代内容详见说明书。
Figure DSA0000149543450000011

Description

Nortopsentin类生物碱衍生物及其制备和在防治病虫害中的 应用
技术领域
本发明涉及Nortopsentin类生物碱在抗植物病毒和病菌及杀虫中的应用，属于农业防护技术领域。
背景技术
海洋是人类物质资源的天然宝库，已知海洋生物的物种总数占地球生物的80％以上(J Antibiot(Tokyo)，1994，47，1425-1433)，目前从海绵、海兔、海鞘、海藻、鲨鱼、珊瑚等海洋生物中分离获得7000余种海洋天然产物，新发现的化合物还在以加速度递增。在已发现的化合物中包括萜类、多肽、甾体类、聚醚类、生物碱、大环内酯类、多糖等化合物，约50％具有各种生物活性，超过0.1％的化合物结构新颖，活性显著，极有可能开发成药(Chem.Rev.2015，115，9655-9706)。因此，从海洋天然产物中寻找新型活性药物先导已成为当今研究的热点。
Nortopsentin类生物碱是一类含有双吲哚结构骨架的天然生物碱，广泛存在于海洋动物海绵中。自1991年，Nortopsentin类生物碱Nortopsentin A(1)，Nortopsentin B(2)和Nortopsentin C(3)被首次分离报道以来，目前已有4个该类生物碱被分离并确定结构(图1)。
1991年，美国海港分支海洋学研究所的Sun研究小组从加勒比海深水海绵Spongosorites ruetzleri中分离到三种新双吲哚类生物碱Nortopsentins A-C(1-3)。Nortopsentins A-C(1-3)能抑制P388细胞的生长，其IC50值分别为7.6，7.8，1.7μg/mL。Nortopsentins A-C(1-3)同时具有抑制真菌C.albicans的生长活性(MIC值分别为3.1，6.2，12.5μg/mL)，而且也具有抗炎活性(Chem.Lett.，1985，14(2)：249-252.)。以Nortopsentins A-C(1-3)为原料经过常压氢化还可制得Nortopsentin衍生物Nortopsentin D(4)(J.Org.Chem.1991，56，4304-4307.)。
1994年，日本京都药科大学的Ohta研究小组，以Pb0催化的Suzuki反应为关键步骤实现了Nortopsentin D(4)的合成。该路线收率中等，但原料制备非常麻烦(反应式一)。首先三溴咪唑衍生物5在Pb0的催化下与硼酸化合物6偶联得7，再与另一分子硼酸化合物6偶联得双吲哚化合物8，最后经脱保护得Nortopsentin D(4)(J.Chem.SOC.，Chem.Commun.1994，18，2085-2086.)。通过改变原料的取代基，应用同样的方法该小组还实现了生物碱Nortopsentins A-C(1-3)的合成(反应式一)，但由于该反应的选择性较差，反应收率都比较低(Chem.Pharm.Bull.1996，44，1831-1839.)。
Figure BSA0000149543470000011
反应式一
1996年，美国先灵葆雅研究所的Coval研究小组从发现Nortotopsentin A-C(1-3)具有很好的绑定α-1肾上腺素受体能力(表1)(Bioorg.Med.Chem.Lett.1996，6，2103-2106.)。
表1.生物碱1-3的α-1Ki值
Figure BSA0000149543470000021
2000年，美国俄勒冈州立大学Horne研究小组完成了生物碱Nortopsentins B(2)和D(4)的简易合成。3-氰基吲哚(10)与3-氨乙酰基吲哚醋酸盐(9)在加热条件下合环以65％的收率制得Nortopsentin D(4)。3-氰基吲哚(10)先经溴化再与3-氨乙酰基吲哚醋酸盐(9)在加热条件下合环以两步30％的收率制得Nortopsentin B(2)(反应式二)(Org.Lett.2000，2，2121-2123.)。
Figure BSA0000149543470000022
反应式二
2001年，西班牙穆尔西亚大学的Fresneda研究小组发展了一种利用微波促进的选择性合成2，4-二取代咪唑的方法，并将其运用到Nortopsentin D的合成(反应式三)。无论是从收率或是合成路线长短方面，此方法都有很大的改进，但是操作过程极为繁琐，不易重复(Synlett，2001，02，0218-0221.)。
Figure BSA0000149543470000023
反应式三
2013年，美国中佛罗里达大学Chakrabarti研究小组首次发现生物碱Nortopsentin A(1)具有很好的杀疟原虫活性。对多重耐药株Dd2及敏感株3D7的半数抑制浓度(IC50)分别为580nM和460nM(Antimicrob.Agents Chemother.2013，57，2362-2364.)。
2014年，美国默克研究小组Tan Jiajing发展了一种Pd催化的Suzuki-Miyaura交叉偶联反应，并将此方法运用到Nortopsentin D的全合成上(反应式四)。以未保护的2，4-二溴咪唑(15)为原料，与N-Boc-吲哚-3-硼酸(16)在Pd(OAc)2的催化下发生偶联反应，随后脱去Boc保护基，得到Nortopsentin D(J.Org.Chem.2014，79，8871-8876.)。
Figure BSA0000149543470000031
反应式四
由于Nortopsentin类生物碱天然含量较低，且合成较为困难，生物活性研究还不够深入，主要集中在抗癌活性方面，在抗病毒和杀菌方面的研究还处于初级阶段，并且在抗植物病毒和病菌中的应用还没有报道。
发明内容
本发明的目的是提供Nortopsentin类生物碱衍生物及其在抗植物病毒和病菌以及杀虫中的应用。本专利的Nortopsentin类生物碱衍生物具有很好的抗植物病毒和病菌以及杀虫活性。
本发明的Nortopsentin类生物碱衍生物是具有如图2所示结构的化合物I，具体包括I a和I b所示的化合物。
通式Ia中分为以下几种情况：R2＝Ts，R1为甲基，十烷基，环丙基，叔丁基，苯基，4-硝基苯基，4-甲氧基苯基，3-噻吩基，4-吡啶基。
通式Ib中分为以下几种情况：R2＝H，R1为甲基，十烷基，环丙基，叔丁基，苯基，4-硝基苯基，4-甲氧基苯基，3-噻吩基，4-吡啶基。
Figure BSA0000149543470000032
反应式五
以吲哚为原料，首先对吲哚17的NH进行保护后得18，将吲哚3位进行乙酰化得到甲基酮类化合物19，接着对其α位进行溴化得到关键中间体α-溴代酮20。以腈类化合物为原料，与盐酸羟胺反应得到胺肟类化合物22，随后在金属Ni的作用下，用氢气将肟还原为亚胺得到脒类化合物23，中间体20与23在KHCO3作用下缩合，得到Nortopsentins生物碱衍生物Ia，脱去保护基后即得Ib。
Nortopsentin类生物碱衍生物单吲哚咪唑类化合物结构通式为Ia和Ib按照反应式五所示的方法制备：当R3为十烷基，4-甲氧基苯基，3-噻吩基时，中间体23买不到，此时以其腈类化合物21为原料，与盐酸羟胺反应得到N-羟基脒类化合物22，随后在Ni催化下H2还原得到关键中间体脒23，与中间体20反应得到衍生物Ia，脱去保护基后即得Ib。值得注意的是当R3为甲基时，中间体脒23与中间体20反应时要用无水的THF；当R3为叔丁基，苯基，4-硝基苯基，4-甲氧基苯基，4-吡啶基时脱去Ts保护基的条件为NaOH-MeOH-THF，reflux：当R3为甲基，十烷基，环丙基，3-噻吩基时脱去Ts保护基的条件为Na-Naphthalene，-78℃-r.t。
本发明的Nortopsentin类生物碱衍生物表现出很好的抗植物病毒和病菌活性和杀虫活性，能很好地抑制烟草花叶病毒(TMV)和黄瓜枯萎，花生褐斑，苹果轮纹，小麦纹枯，玉米小斑，西瓜炭疽，水稻恶苗，番茄早疫，小麦赤霉，马铃薯晚疫，辣椒疫霉，油菜菌核，黄瓜灰霉，水稻纹枯14种植物病菌，同时表现出良好的杀虫活性。
附图说明：
图1目前确定结构的4个Nortopsentin类生物碱。
图2Nortopsentin类生物碱衍生物具体包括I a和I b所示的化合物。
具体实施方式
下述的实施例和生测试验结果可用来进一步说明本发明，但不意味着限制本发明。
实施例1：Nortopsentin类生物碱双吲哚类衍生物结构Ia的合成
18：于500mL单口瓶，依次加入吲哚(3.51g，30mmol)，150mL乙腈，冰浴下加入60％NaH(1.44g，42mmol)，搅拌约10min，分批加入对甲苯磺酰氯(6.27g，33mmol)，加毕，恢复室温反应。TLC监测反应，约4h反应完。用饱和NH4Cl溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，脱溶，得棕色固体8.06g，收率99％，熔点：76-78℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.99(d，J＝8.4Hz，1H)，7.76(d，J＝8.4Hz，2H)，7.56(d，J＝3.6Hz，1H)，7.52(d，J＝7.6Hz，1H)，7.36-7.27(m，1H)，7.24-7.18(m，3H)，6.65(d，J＝3.6Hz，1H).
19：取500mL单口瓶，冰浴条件下，将AlCl3(39.39g，300mmol)溶于DCM中，在此条件下缓慢滴加乙酸酐(14.03mL，150mmol)，室温下搅拌15min，滴加化合物18(13.55g，50mmol)，滴毕，恢复室温反应。TLC监测反应，约2h后反应完毕，将反应液倾入冰水中，有絮状物生成，且溶液呈乳浊状，静置，抽滤，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，脱溶，红棕色固体15.55g，收率99％，熔点：143-145℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.33(dd，J＝6.8，1.6Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.93(dd，J＝7.0，1.6Hz，1H)，7.84(d，J＝8.4Hz，2H)，7.41-7.31(m，2H)，7.29(d，J＝8.4Hz，2H)，7.26(s，1H)，2.58(s，3H)，2.37(s，3H).
20：将19(4.70g，15mmol)溶于100mL乙酸乙酯，分批加入CuBr2(6.62g，20mmol)固体，加毕，加热回流，TLC监测，反应完毕后，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析分离。得土黄色固体5.23g，收率89％。熔点：118-119℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.35(s，1H)，8.30(d，J＝7.6Hz，1H)，7.93(d，J＝7.6Hz，1H)，7.85(d，J＝8.0Hz，2H)，7.45-7.33(m，2H)，7.30(d，J＝8.0Hz，2H)，4.36(s，2H)，2.38(s，3H).
Figure BSA0000149543470000051
22-1：取500mL单口瓶，加入NH2OH·HCl(5.52g，80mmol)，加入MeOH 200mL，搅拌下加入NaHCO3(6.72g，80mmol)，搅拌30min后，分批加入21-1(5.32g，40mmol)，加热回流，TLC检测，反应5h，反应完全后，脱溶，加水析出固体，抽滤得6.52g得白色晶体，收率99％，熔点：123-124℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.47(s，1H)，7.61(d，J＝8.4Hz，2H)，6.92(d，J＝8.8Hz，2H)，5.73(s，2H)，3.77(s，3H).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ160.3，151.0，127.2，126.2，113.9，55.6.
22-2：操作同22-1，得淡蓝色晶体，收率99％，熔点：81-82℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.49(s，1H)，7.81(d，J＝2.0Hz，1H)，7.50(dd，J＝4.8，2.8Hz，1H)，7.38-7.30(m，1H)，5.79(s，2H).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ148.4，135.8，126.5，125.7，122.8.
22-3：操作同22-1，得白色固体，收率99％，熔点：79-80℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.29(s，1H)，4.54(s，2H)，2.13(t，J＝7.6Hz，2H)，1.66-1.48(m，2H)，1.43-1.17(m，14H)，1.01-0.76(m，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ154.2，31.9，31.3，29.6，29.5，29.3，29.1，26.8，22.7，14.1.
23-1：取250mL四口瓶，加入化合物22-1(0.99g，3mmol)，加入MeOH 150mL，加入湿重镍0.6g，加入HOAc(3mL)氢气气氛下室温搅拌12h，反应完全后脱溶，加水，析出固体，抽滤得白色固体，收率93％，熔点：231-233℃。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.79(d，J＝8.8Hz，2H)，7.12(d，J＝8.8Hz，2H)，5.02(s，4H)，3.90(s，3H)，1.91(s，3H).13C NMR(100MHz，CD3OD)δ166.3，164.4，129.5，119.9，114.354.9.
23-2：操作同23-1，得淡蓝色晶体，收率94％，熔点：233-234℃。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.40(s，1H)，7.73-7.68(m，1H)，7.59(d，J＝4.8Hz，1H)，4.96(s，4H)，1.95(s，3H).13C NMR(100MHz，CD3OD)δ160.79，131.95，129.40，128.20，125.48.
23-3：操作同23-1：，得白色晶体，收率99％，熔点：74-75℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.29(t，J＝7.2Hz，2H)，1.91(s，3H)，1.57(s，2H)，1.39-0.99(m，14H)，1.02-0.68(m，3H).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ171.4，32.1，31.3，28.9，28.8，28.7，28.5，28.2，26.2，22.1，13.9.
Ia-1：取100mL四口瓶，加入化合物23-1(0.94g，3mmol)，加入KHCO3(0.90g，9mmol)加入THF-H2O＝3∶1溶液40mL，回流状态下滴加溴代酮化合物20(1.17g，3mmol)的THF溶液10mL，反应4h，TLC监测，反应完全后，冷却至室温，加水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，脱溶，柱层析分离(PE∶EA＝3∶1)，得淡黄色固体，收率58％，熔点：151-152℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.60(s，1H)，8.42-8.17(m，1H)，8.18-8.05(m，1H)，8.04-7.96(m，3H)，7.87(d，J＝8.4Hz，2H)，7.85-7.74(m，1H)，7.47-7.39(m，1H)，7.38-7.31(m，3H)，7.07(d，J＝8.8Hz，2H)，3.82(s，3H)，2.27(s，3H).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ159.9，146.4，145.9，135.2，134.4，130.7，127.1，127.0，125.5，124.2，123.7，122.3，121.9，114.6，113.8，55.7，21.5.HR-MS(ESI)：Calcd for C25H22N3O3S[M+H]+444.1376，found(ESI+)444.1380
Ia-2：操作同Ia-1，得淡粉色固体，收率58％，熔点：165-166℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.72(s，1H)，8.20(d，J＝4.4Hz，1H)，8.12(s，1H)，8.06-7.97(m，2H)，7.86(d，J＝8.0Hz，2H)，7.80(s，1H)，7.76-7.70(m，1H)，7.69-7.62(m，1H)，7.46-7.39(m，1H)，7.39-7.34(m，1H)，7.32(d，J＝8.0Hz，2H)，2.25(s，3H).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ145.9，143.5，135.2，134.4，133.1，130.7，128.7，127.6，127.1，126.3，125.5，124.2，122.2，122.2，121.9，113.8，21.4.HR-MS(ESI)：Calcd for C22H18N3O2S2[M+H]+420.0835，found(ESI+)420.0832.
Ia-3：操作同Ia-1，得淡黄色固体，收率43％，熔点：195-196℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.96(s，1H)，8.07(d，J＝7.6Hz，1H)，7.97(d，J＝8.4Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.84(d，J＝8.0Hz，2H)，7.52(s，1H)，7.38(t，J＝7.6Hz，1H)，7.35(d，J＝8.4Hz，2H)，7.31(t，J＝7.6Hz，1H)，2.65(t，J＝7.6Hz，2H)，2.28(s，3H)，1.76-1.61(m，2H)，1.38-1.15(m，14H)，0.89-0.78(m，3H).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ148.9，145.9，135.2，134.5，130.7，128.7，127.1，125.4，124.1，122.1，121.3，113.8，31.8，29.4，29.2，29.2，29.2，28.5，28.4，22.6，21.5，14.4.HR-MS(ESI)：Calcd for C28H36N3O2S[M+H]+478.2523，found(ESI+)478.2529.
Ia-4：操作同Ia-1，得淡黄色固体，收率82％，熔点：249-251℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6+1％TFA)δ8.52(s，1H)，8.28(s，1H)，8.21-8.08(m，3H)，8.05(d，J＝8.0Hz，1H)，7.93(d，J＝7.6Hz，2H)，7.77-7.58(m，3H)，7.53-7.47(m，1H)，7.47-7.35(m，3H)，2.32(s，3H).13C NMR(100MHz，DMSO-d6+1％TFA)δ146.2，145.5，135.0，134.2，130.8，129.6，129.5，127.9，127.2，127.0，126.6，126.0，124.5，124.0，121.8，118.1，113.9，113.6，21.5.HR-MS(ESI)：Calcd for C24H20N3O2S[M+H]+414.1271，found(ESI+)414.1273.
Ia-5：操作同Ia-1，二氯甲烷与石油醚重结晶，得黄色固体，收率77％，熔点：236-237℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6+1％TFA)δ8.43(s，1H)，8.40(s，1H)，8.36-8.32(m，3H)，8.23(d，J＝7.6Hz，1H)，8.12(s，1H)，8.03(d，J＝8.0Hz，1H)，7.92(d，J＝8.4Hz，2H)，7.50-7.42(m，2H)，7.42-7.36(m，3H)，2.30(s，3H).13C NMR(100MHz，DMSO-d6+1％TFA)δ147.8，146.2，143.7，135.0，134.3，130.8，129.4，128.1，127.2，127.0，125.9，124.9，124.5，123.9，123.7，122.0，119.7，117.6，114.7，113.8，21.5.HR-MS(ESI)：Calcd for C24H19N4O4S[M+H]+459.1122，found(ESI+)459.1121.
Ia-6：操作同Ia-1，得黄色固体，收率53％，熔点：142-144℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6+1％TFA)δ8.94(d，J＝6.0Hz，2H)，8.44(d，J＝6.4Hz，2H)，8.39-8.28(m，2H)，8.24(s，1H)，8.03(d，J＝8.4Hz，1H)，7.91(d，J＝8.4Hz，2H)，7.50-7.43(m，1H)，7.43-7.33(m，3H)，2.30(s，3H).13C NMR(100MHz，DMSO-d6+1％TFA)δ146.1，144.4，142.8，141.8，135.7，135.1，134.3，130.8，128.4，127.2，125.8，124.4，123.5，122.3，121.0，118.1，115.8，115.1，113.8，100.0，21.5.HR-MS(ESI)：Calcd for C23H19N4O2S[M+H]+415.1223，found(ESI+)415.1225.
Ia-7：操作同Ia-1，得黄色固体，收率49％，熔点：247-248℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6+1％TFA)δ8.18(s，1H)，8.06(d，J＝8.0Hz，1H)，7.98(d，J＝8.4Hz，1H)，7.88(d，J＝8.4Hz，2H)，7.74(s，1H)，7.45-7.40(m，1H)，7.40-7.33(m，3H)，2.30(s，3H)，1.41(s，9H).13CNMR(100MHz，DMSO-d6+1％TFA)δ146.1，135.0，134.3，130.8，128.3，127.2，125.7，124.3，122.9，121.9，113.8，33.1，29.5.HR-MS(ESI)：Calcd for C22H24N3O2S[M+H]+394.1584，found(ESI+)394.1584.
Ia-8：操作同Ia-1，用干燥的THF，得白色固体，收率77％，熔点：265-266℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6+1％TFA)δ8.17(s，1H)，8.01(d，J＝8.0Hz，2H)，7.94-7.81(m，3H)，7.49-7.41(m，1H)，7.41-7.31(m，3H)，2.52(s，3H)，2.30(s，3H).13C NMR(100MHz，DMSO-d6+1％TFA)δ145.7，144.6，134.5，133.7，130.3，127.2，127.0，126.7，125.5，124.0，122.7，121.1，115.4，113.4，21.0，12.4.HR-MS(ESI)：Calcd for C19H18N3O2S[M+H]+352.1114，found(ESI+)352.1121.
Ia-9：操作同Ia-1，得淡黄色固体，收率44％，熔点：243-244℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6+1％TFA)δ8.17(s，1H)，8.11-7.95(m，2H)，7.87(d，J＝7.2Hz，2H)，7.79(s，1H)，7.53-7.41(m，1H)，7.40-7.27(m，3H)，2.29(s，3H)，2.23-2.11(m，1H)，1.29-0.94(m，4H).13CNMR(100MHz，DMSO-d6+1％TFA)δ150.4，146.1，135.0，134.2，130.7，127.9，127.8，127.2，125.8，124.4，123.0，121.7，115.9，113.9，21.5，8.7，8.5.HR-MS(ESI)：Calcd forC21H20N3O2S[M+H]+378.1271，found(ESI+)378.1274.
Ib-1：取250mL单口瓶，加入化合物Ia-1(0.44g，1mmol)，加入MeOH 50mL，THF20mL，2N NaOH溶液75mL，Ar气保护下加热回流，TLC监测，反应完全后及时处理。冷却至室温，脱溶后，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，脱溶后柱层析分离(DCM∶MeOH＝50∶1)，得棕色固体0.25g，收率86％，熔点：217-218℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6+1％TFA)δ14.47(s，TFA，)11.73(s，1H)，8.16-8.06(m，3H)，8.05(d，J＝2.0Hz，1H)，7.94(d，J＝8.0Hz，1H)，7.53(d，J＝8.0Hz，1H)，7.30-7.23(m，3H)，7.22-7.15(m，1H)，3.89(s，3H).13C NMR(100MHz，DMSO-d6+1％TFA)δ160.3，144.1，136.4，131.0，127.3，124.4，123.3，121.7，120.2，119.7，119.6，115.4，114.4，111.9，105.9，55.4.HR-MS(ESI)：Calcd for C18H16N3O[M+H]+290.1288，found(ESI+)290.1294.
Ib-2：操作同Ib-1，得棕色油状物，收率93％。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.92(d，J＝2.0Hz，1H)，7.83(d，J＝8.0Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.67(d，J＝5.2Hz，1H)，7.47(dd，J＝4.8，2.8Hz，1H)，7.43(d，J＝8.0Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.21-7.15(m，1H)，7.15-7.08(m，1H)，5.12(s，3H).13C NMR(100MHz，CD3OD)δ142.6，136.9，131.6，131.6，126.4，125.4，125.1，122，0，121.8，121.7，119.5，119.2，117.4，111.4，107.3.HR-MS(ESI)：Calcd for C15H12N3S[M+H]+266.0746，found(ESI+)266.0748.
Ib-3：在100mL四口瓶中加入钠(0.21g，9.0mmol)，加入萘(0.96g，7.5mmol)，加入干燥的20mL四氢呋喃，室温搅拌约2h，带溶液完全成为墨绿色时，降温至-78℃，在此温度下滴加化合物Ia-3(0.48g，1.0mmol)的THF溶液，反应约2h，TLC监测，待反应完全后，移至室温，待恢复室温后加水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，脱溶，柱层析分离(DCM∶MeOH＝20∶1)，得棕色油状物0.27，收率84％。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.68-7.57(m，1H)，7.44(d，J＝2.8Hz，1H)，7.30-7.21(m，1H)，7.04(d，J＝3.2Hz，1H)，7.02-6.88(m，2H)，5.21(s，2H)，2.55(s，2H)，1.54(s，2H)，1.05(s，14H)，0.76-0.66(m，3H).13C NMR(100MHz，CD3OD)δ148.0，136.9，130.7，124.9，121.5，119.3，119.2，115.1，111.3，107.7，31.8，29.4，29.4，29.2，29.1，29.1，28.5，27.6，22.5，13.3.HR-MS(ESI)：Calcd for C21H30N3[M+H]+324.2434，found(ESI+)324.2436.
Ib-4：操作同Ib-1，得白色固体，收率82％。熔点：205℃分解。1H NMR(400MHz，DMSO-d6+1％TFA)δ11.79(s，1H)，8.17(s，1H)，8.16-8.12(m，2H)，8.10(d，J＝2.0Hz，1H)，7.97(d，J＝7.6Hz，1H)，7.80-7.64(m，3H)，7.55(d，J＝7.6Hz，1H)，7.31-7.24(m，1H)，7.24-7.18(m，1H).13C NMR(100MHz，DMSO-d6+1％TFA)δ143.5，136.9，132.3，129.9，127.4，125.6，124.5，123.7，122.8，120.7，119.7，117.4，114.6，112.7，102.7.HR-MS(ESI)：Calcd forC17H14N3[M+H]+260.1182，found(ESI+)260.1184.
Ib-5：操作同Ib-1，得红色晶体，收率90％，熔点：244-246℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6+1％TFA)δ11.55(s，1H)，8.42(d，J＝8.4Hz，2H)，8.32(d，J＝8.4Hz，2H)，8.01(d，J＝7.6Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.92(s，1H)，7.50(d，J＝7.6Hz，1H)，7.29-7.19(m，1H)，7.19-7.11(m，1H).13C NMR(100MHz，DMSO-d6+1％TFA)δ147.5，142.4，136.9，134.1，133.7，126.8，124.9，124.2，122.4，120.3，120.2，112.5，106.1，100.0.HR-MS(ESI)：Calcd for C17H13N4O2[M+H]+305.1033，found(ESI+)305.1035.
Ib-6：操作同Ib-1，得橙黄色固体，收率74％，熔点：244-246℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.87(s，1H)，11.31(s，1H)，8.88-8.50(m，2H)，8.03(s，1H)，8.00-7.90(m，2H)，7.81(s，1H)，7.64(s，1H)，7.46(d，J＝7.6Hz，1H)，7.22-7.15(m，1H)，7.15-7.08(m，1H).13CNMR(100MHz，DMSO-d6)δ150.1，142.3，137.3，136.4，124.7，122.6，121.5，120.0，119.4，118.7，111.7.HR-MS(ESI)：Calcd for C16H13N4[M+H]+261.1135，found(ESI+)261.1137.
Ib-7：操作同Ib-1，得橙黄色固体，收率77％。熔点：106-108℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.15(s，1H)，7.91(d，J＝7.6Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.14(t，J＝7.2Hz，1H)，7.08(t，J＝7.2Hz，1H)，1.39(s，9H).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ154.5，136.4，124.8，121.6，121.1，119.9，118.9，111.5，32.5，29.6.HR-MS(ESI)：Calcd for C15H18N3[M+H]+240.1595，found(ESI+)240.1490.
Ib-8：操作同Ib-3，得棕色固体，收率87％，熔点：96-98℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.03(s，1H)，11.43(s，1H)，7.87(d，J＝8.0Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.52(s，1H)，7.46(d，J＝8.0Hz，1H)，7.23-7.14(m，1H)，7.14-7.06(m，1H)，2.49(s，3H).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ143.7，136.9，130.0，124.7，123.1，122.2，120.0，114.0，112.3，106.5，13.0.C12H13N3[M+H]+198.1026，found(ESI+)198.1026.
Ib-9：操作同Ib-3，得棕色固体，收率92％，熔点：96-98℃。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.77(d，J＝8.0Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.40(d，J＝8.0Hz，1H)，7.18-7.12(m，2H)，7.1-7.07(m，1H)，5.28(s，2H)，2.06-1.96(m，1H)，0.97-0.92(m，4H).13C NMR(100MHz，CD3OD)δ149.5，136.8，130.5，127.4，125.4，125.0，121.5，121.4，119.3，119.1，115.6，111.2，107.9，8.3，6.5.HR-MS(ESI)：Calcd for C14H14N3[M+H]+224.1182，found(ESI+)224.1187.
实施例2：抗烟草花叶病毒活性的测定，测定程序如下：
1、病毒提纯及浓度测定：
病毒提纯及浓度测定参照南开大学元素所生测室编制烟草花叶病毒SOP规范执行。病毒粗提液经2次聚乙二醇离心处理后，测定浓度，4℃冷藏备用。
2、化合物溶液配制：
称量后，原药加入DMF溶解，制得1×105μg/mL母液，后用含1‰吐温80水溶液稀释至所需浓度；宁南霉素制剂直接兑水稀释。
3、离体作用：
摩擦接种珊西烟适龄叶片，用流水冲洗，病毒浓度10μg/mL。收干后剪下，沿叶中脉对剖，左右半叶分别浸于1‰吐温水及药剂中，30min后取出，于适宜光照温度下保湿培养，每3片叶为1次重复，重复3次。3d后记录病斑数，计算防效。
4、活体保护作用：
选长势均匀一致的3-5叶期珊西烟，全株喷雾施药，每处理3次重复，并设1‰吐温80水溶液对照。24h后，叶面撒布金刚砂(500目)，用毛笔蘸取病毒液，在全叶面沿支脉方向轻擦2次，叶片下方用手掌支撑，病毒浓度10μg/mL，接种后用流水冲洗。3d后记录病斑数，计算防效。
5、活体治疗作用：
选长势均匀一致的3-5叶期珊西烟，用毛笔全叶接种病毒，病毒浓度为10μg/mL，接种后用流水冲洗。叶面收干后，全株喷雾施药，每处理3次重复，并设1‰吐温80水溶液对照。3d后记录病斑数，计算防效。
6、活体钝化作用：
选长势均匀一致的3-5叶期珊西烟，将药剂与等体积的病毒汁液混合钝化30min后，摩擦接种，病毒浓度20μg/mL，接种后即用流水冲洗，重复3次，设1‰吐温80水溶液对照。3d后数病斑数，计算结果。
抑制率(％)＝[(对照枯斑数-处理枯斑数)/对照枯斑数]×100％
表2 Nortopsentin类生物碱衍生物Ia-1～Ia-9、Ib-1～Ib-9的抗TMV活性测试结果：
Figure BSA0000149543470000101
Figure BSA0000149543470000111
Figure BSA0000149543470000121
从表2中可见Nortopsentin类生物碱衍生物Ia-1～Ia-9、Ib-1～Ib-9表现出很好的抗TMV活性，Ia-1、Ia-7、Ib-8抗TMV活性较好，与宁南霉素活性相当，具备极大的开发价值。
实施例3：抗菌活性测试，测定程序如下：
A.离体杀菌测试，菌体生长速率测定法(平皿法)：
将一定量药剂溶解在适量丙酮内，然后用含有200ug/mL乳化剂水溶液稀释至所需浓度，然后各吸取1mL药液注入培养皿内，再分别加入9mL培养基，摇匀后制成50ug/mL的含药平板，以添加1mL灭菌水的平板做空白对照。用直径4mm的打孔器沿菌丝外缘切取菌盘，移至含药平板上。每处理重复三次。将培养皿放在24±1℃恒温培养箱内培养。48小时后调查各处理菌盘扩展直径，求平均值，与空白对照比较计算相对抑菌率。
Figure BSA0000149543470000122
表3 Nortopsentin类生物碱衍生物Ia-1～Ia-9、Ib-1～Ib-9的离体杀菌活性测试结果：
Figure BSA0000149543470000123
Figure BSA0000149543470000131
由表3中数据可以看出，Nortopsentin类生物碱衍生物Ia-1～Ia-9、Ib-1～Ib-9，具有广谱的杀菌活性。
B.活体杀菌测试，植株喷雾法：
称量各化合物，定量DMSO溶解后加入1‰吐温80水溶液，配制成所需浓度待测液。
供试黄瓜、小麦幼苗培养于南开大学生测楼日光温室。黄瓜第一片真叶完全展开后，喷雾处理，喷液量1mL/处理，喷雾压力0.7kg/cm2，喷雾距离15cm。小麦一叶一心期处理，方法与黄瓜处理过程相同。
药剂处理后24h，黄瓜灰霉与黄瓜霜霉均采用喷雾接种5×105个/mL的孢子囊悬浮液于药剂处理后的黄瓜真叶叶背，至叶片呈水浸状止。暗环境保湿培养24h，后移至温室环境下正常培养。48h后调查结果。小麦苗则采用沉降接种法，接菌后7d调查结果。结果调查采用分级方法，以“100”级代表无病，即抑制率100％；“0”级代表最严重的发病程度，抑制率为0，记录。
表4 Nortopsentin类生物碱衍生物Ia-1～Ia-9、Ib-1～Ib-9的活体杀菌活性测试结果：
Figure BSA0000149543470000141
从表4中数据可以看出，Nortopsentin类生物碱衍生物Ia-1～Ia-9、Ib-1～Ib-9同样表现出不错的活体杀菌活性。
实施例4：杀虫活性测试，测定程序如下：
棉铃虫的活性测试
棉铃虫的实验方法：浸叶法。配置所需浓度后，把直径约为5-6cm的叶片浸入药液中5-6秒，取出，放在吸水纸上晾干，放在指定的培养皿中，接入10头3龄幼虫，放入27±1℃的养虫室中观察3-4天后检查结果。
粘虫的活性测试
粘虫的实验方法：浸叶法。配置所需浓度后，把直径约为5-6cm的叶片浸入药液中5-6秒，取出，放在吸水纸上晾干，放在指定的培养皿中，接入10头3龄幼虫，放入27±1℃的养虫室中观察3-4天后检查结果。
玉米螟的活性测试
玉米螟的实验方法：浸叶法，配置所需浓度后，把直径约为5-6cm的叶片浸入药液中5-6秒，取出，放在吸水纸上晾干，放在指定的培养皿中，接入10头3龄幼虫，放入27±1℃的养虫室中观察3-4天后检查结果。
蚊幼虫的活性测试
蚊幼虫的实验方法：尖音库蚊淡色亚种，室内饲养的正常群体。称取供试化合物约5mg于盘尼西林药瓶中，加5mL丙酮(或适宜溶剂)，振荡溶解，即为1000μg/mL母液。移取0.5mL母液，加入盛有89.9mL水的100mL烧杯中，选取10头4龄初蚊子幼虫，连同10mL饲养液一并倒入烧杯中，其药液的浓度即为5μg/mL。放入标准处理室内，24h检查结果。以含有0.5mL实验溶剂的水溶液为空白对照。
小菜蛾幼虫活性测试
采用国际抑制活性行动委员会(IRAC)提出的浸叶法。在分析天平上称取2mg药样于10mL小烧杯中，加50μL二甲基甲酰胺(分析纯)溶解，加10mL水制成200μg/mL药液。用直头眼科镊子浸渍甘蓝叶片，时间2-3秒，甩掉余液。每次1片，每个样品共3片。按样品标记顺序依次放在处理纸上。待药液干后，放入具有标记的10cm长的直型管内，接入2龄小菜蛾幼虫，用纱布盖好管口。将实验处理置于标准处理室内，96h后检查结果。每个化合物重复3次。对照只向蒸馏水中加入乳化剂和溶剂，搅拌均匀。
朱砂叶螨成螨的活性测试
供实验用的矮生菜豆长至两片真叶时，选择长势比较整齐、叶面积4-5平方厘米、株高10厘米左右的植株接虫，每株虫量控制在60-100头左右。接虫24小时后，进行药剂处理。药剂处理采用植株浸渍法，浸渍时间5秒钟。植株从药液中取出后，轻轻抖动，甩掉多余药液，然后移入水培缸中，放置在室温下。处理后24小时在双目镜下检查结果。(做三次平行实验取平均值)
蚜虫的活性测试
杀蚜虫活性测定步骤如下：
试虫为蚜虫(Aphis laburni Kaltenbach)，实验室蚕豆叶饲养的正常群体。称取药品，加1mL DMF溶解，加两滴吐温-20乳化剂，加入一定量的蒸馏水，搅拌均匀，配成所需浓度的药液。将带蚜虫(约60只)蚕豆叶片浸入药剂中5秒钟，拿出轻轻甩干，用滤纸吸干多余药剂，然后将蚕豆枝插入吸水海绵中，并用玻璃罩罩住枝条，用纱布封口，96小时检查结果，每个化合物重复3次。对照只向蒸馏水中加入乳化剂和溶剂，搅拌均匀。
表5 Nortopsentin类生物碱衍生物Ia-I～Ia-9、Ib-1～Ib-9的杀虫活性测试结果：
Figure BSA0000149543470000161
从表4中数据可以看出，Nortopsentin类生物碱衍生物Ia-1～Ia-9、Ib-1～Ib-9同样表现出不错的杀虫活性，化合物Ia-6和化合物Ib-7在600mg/kg的浓度下，对粘虫、棉铃虫、玉米螟的杀虫活性均在70％以上，其中对粘虫的活性可达100％。

Claims (5)

1.如下所示结构的Nortopsentin类生物碱衍生物Ia-1～Ia-9，Ib-1～Ib-5，Ib-7或Ib-9：
Figure FSB0000190983130000011
2.权利要求1所示的Nortopsentin类生物碱衍生物Ia-1～Ia-9，Ib-1～Ib-5，Ib-7或Ib-9的合成方法，其特征在于Ia-1～Ia-9，Ib-1～Ib-5，Ib-7或Ib-9按照下式所示的方法制备：以吲哚17为原料，首先在室温条件下CH3CN溶剂中通过NaH拔氢再与TsCl反应得化合物18，在室温条件下DCM溶剂中AlCl3催化下与Ac2O进行乙酰化得到化合物19，接着在EtOAc溶剂中回流条件下与CuBr2反应得到关键中间体20；以腈类化合物21为原料，在MeOH溶剂中NaHCO3存在下与NH2OH·HCl回流反应得到胺肟类化合物22，随后在金属Ni的作用下，MeOH-HOAc溶剂中与H2反应得到脒类化合物23，中间体20与23在THF∶H2O＝4∶1的溶剂中，KHCO3作用下回流缩合，得到Nortopsentins类生物碱衍生物Ia-1～Ia-9，化合物Ia-1～Ia-5，Ia-7或Ia-9经过NaOH-MeOH回流或Na-Naphthalene在-78℃-室温脱去保护基后即得Ib-1～Ib-5，Ib-7或Ib-9；
反应路线如下：
Figure FSB0000190983130000012
Figure FSB0000190983130000021
R1所指基团如权利要求1中Ia-1～Ia-9，Ib-1～Ib-5，Ib-7或Ib-9结构所示。
3.权利要求1所述的Nortopsentin类生物碱衍生物Ia-1～Ia-9，Ib-1～Ib-5，Ib-7或Ib-9在抗植物病毒中的应用，其特征在于所述植物病毒为烟草花叶病毒。
4.权利要求1所述的Nortopsentin类生物碱衍生物Ia-1～Ia-9，Ib-1～Ib-5，Ib-7或Ib-9在抗植物病菌中的应用，其特征在于所述植物病菌为黄瓜枯萎，花生褐斑，苹果轮纹，小麦纹枯，玉米小斑，西瓜炭疽，水稻恶苗，番茄早疫，小麦赤霉，马铃薯晚疫，辣椒疫霉，油菜菌核，黄瓜灰霉，水稻纹枯。
5.权利要求1所述的Nortopsentin类生物碱及其衍生物Ia-1～Ia-9，Ib-1～Ib-5，Ib-7或Ib-9在杀虫中的应用，其特征在于衍生物Ia-1～Ia-4，Ia-6～Ia-7，Ib-2～Ib-5或Ib-7用于杀粘虫、棉铃虫和玉米螟，衍生物Ia-4，Ia-6～Ia-9，Ib-2，Ib-4或Ib-9用于杀小菜蛾，衍生物Ia-1～Ia-9，Ib-1～Ib-5，Ib-7或Ib-9用于杀蚊幼虫。
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