CN113999222B - 一类含金刚烷基噁二唑类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一类含金刚烷基噁二唑类化合物及其制备方法和应用。该化合物具有如通式(I)所示的结构：

Description

一类含金刚烷基噁二唑类化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，尤其是一种含异丙醇胺亚结构的金刚烷基噁二唑类化合物及其制备方法与应用。
背景技术
近年来，随着农业耕作制度和生态条件的不断改变，植物细菌性病害呈回升或者危害加重趋势，严重危害农作物的产量和品质。例如：被水稻白叶枯病菌侵染的水稻会出现叶片枯萎、变白、抽穗延迟和粒数减少等现象，从而导致粮食减产和品质降低造成重大的经济损失；柑橘溃疡病会使芸香科柑橘属、枳属和金柑属植物落果、腐烂和植株坏死等，在全国范围内影响柑橘等水果的经济价值；猕猴桃溃疡病菌属于丁香假单胞致病变种，易感于叶片、枝蔓和果实，会导致叶片出现病斑、枝蔓流脓和落果等，同时其病害爆发条件与猕猴桃生长条件极为相似，这严重制约了猕猴桃产业的发展。此外，现有防治细菌性病害的商品药剂严重缺乏，且防治效果难以满足现代农业的需求，由此，研发新型、高效的抗细菌性病害的药剂迫在眉睫。
金刚烷骨架是由饱和三环癸烷构成，包含有椅式构象的环己烷亚结构，因其独特的物理化学性质、良好的生物活性、生物相容性、无毒性、低廉易得等特点被广泛应用于医药、农药、材料等领域的研究。同时噁二唑、哌啶和异丙醇胺等基团在农药方面也表现出广泛的生物活性。为了寻找高效抗菌活性化合物，本发明以金刚烷结构为基础，将可能提高目标化合物生物活性的噁二唑、哌啶和异丙醇胺等基团引入到此体系中，合成一系列含异丙醇胺结构的金刚烷基噁二唑类化合物，并考察了其生物活性。在此基础上为了探寻辅助材料(例如：β-环糊精)的加入是否可以提高药物的生物利用度，因此，利用主客体相互作用与主体分子β-环糊精(β-CD)构建了超分子复合物，并探索了超分子复合物的生物活性，为新农药的研发和创制提供重要的科学基础。金刚烷类化合物的生物活性研究进展如下：
2010年，Kadi等[Kadi，A.A.；Al-Abdullah，E.S.；Shehata，I.A.；Habib，E.E.；Ibrahim，T.M.；El-Emam，A.A.Synthesis，antimicrobial and anti-inflammatoryactivities of novel 5-(1-adamantyl)-1，3，4-thiadiazole derivatives[J].Eur.J.Med.Chem.，2010，45，5006-11.]报道了一系列对革兰氏阳性菌、革兰氏阳性菌和酵母类真菌有一定生物活性的1-金刚烷基-1，3，4-噻二唑衍生物。其中化合物7，9，15b和15e对革兰氏阳性菌显现出良好的生物活性；化合物3对革兰氏阴性菌表现出较好的生物活性；化合物16对革兰氏阴性菌(比如：大肠杆菌(E.coli)和铜绿假单胞菌(P.aeruginosa))具有高选择性。
2010年，Papanastasiou等[Papanastasiou，I.；Prousis，K.C.；Georgikopoulou，K.；Pavlidis，T.；Scoulica，E.；Kolocouris，N.；Calogeropoulou，T.Design andsynthesis of new adamantyl-substituted antileishmanial ether phospholipids[J].Bioorg.Med.Chem.Lett.，2010，20，5484-7.]合成了一系列2-[3-(2-乙氧基)-金刚烷-1-乙基]-乙醚基磷脂类衍生物。这些化合物能灭杀婴儿利什曼虫无鞭毛体寄生虫且药物毒性较低。其中衍生物5b和5c抗婴儿利什曼虫无鞭毛体寄生虫的生物活性IC50为17.1和2.1μM。
2020年，Alsayed等[Alsayed，S.S.R.；Lun，S.；Payne，A.；Bishai，W.R.；Gunosewoyo，H.Design，synthesis and antimycobacterial evaluation of noveladamantane and adamantanol analogues effective against drug-resistanttuberculosis[J].Bioorg.Chem.，2020，106，104486.]将金刚烷醇基团引入到不同的吲哚-2-羧基酰胺结构骨架中，测试相应类似物对药物敏感菌株(M.tb H37Rv)的抗结核活性。结果发现金刚烷醇衍生物8i，8j，8l的抗结核活性(MIC＝1.32-2.89μM)比乙胺丁醇(MIC＝4.89μM)高2-4倍。其中衍生物8j在哺乳动物细胞上对DS和DR M.tb菌株表现出高选择性(IC50(Vero细胞)≥169μM)且无细胞毒性。
2020年，Zhang等[Zhang，B.L.；He，J.H.；Shi，M.T.；Liang，Y.Q.；Guo，B.L.Injectable self-healing supramolecular hydrogels with conductivity andphoto-thermal antibacterial activity to enhance complete skin regeneration[J].Chem.Eng.J.，2020，400，125994.]构建了三个单元(环糊精修饰的壳聚糖QCS-CD，金刚烷烷修饰的壳聚糖QCS-AD和环糊精修饰的氧化石墨烯GO-CD)通过主客体相互相互作用在水中自组装形成具有抗菌性、可注射性、自愈性和导电性的超分子水凝胶。此水凝胶在抗菌活性、细胞增殖和血液相容性方面表现出良好的平衡。与市面上的3M抗菌透明敷料相比，其可显著加速体内愈合过程全层创面表皮及肉芽组织厚度增加，胶原蛋白覆盖面积增加和VEGF表达上调。
2013年，Yang等[Yang，Y.；Zhang，Y.M.；Chen，Y.；Chen，J.T.；Liu，Y.TargetedPolysaccharide Nanoparticle for Adamplatin Prodrug Delivery[J].J.Med.Chem.，2013，56，9725-9736.]首先利用K2PtCl2和1-金刚烷胺制备含金刚烷基的顺铂类似物；其次用透明质酸钠与单-6-脱氧-6-乙二胺-β-环糊精构建主体药物HACD；最后将上述构建的两个分子通过金刚烷基团与β-环糊精的主客体相互作用形成共轭透明质酸颗粒(HAP)。研究证明：纳米颗粒HAP具备生物相容性和生物可降解性，同时可以被癌细胞表面过表达的透明质酸受体识别。另外，通过抗癌活性测与生物毒性试发现，HAP的抗癌活性与商业抗癌药物顺铂相当，但是其体内和体外的药物毒性却相对较低。
发明内容
本发明的目的之一提供了一种含异丙醇胺亚结构的金刚烷基噁二唑类化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物。
本发明的另一目的在提供了制备上述化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物的中间体化合物及其制备方法。
本发明还有一目的是提供了一种含有上述化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物的组合物。
本发明还有一目的是提供了上述化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物，或所述组合物的用途。
本发明另一目的是提供了利用上述化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物，或所述组合物防治农业病虫害的方法。
为实现上述目的，本发明采用了下述技术方案：
一种含异丙醇胺亚结构的金刚烷基噁二唑类化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物，该化合物具有如通式(I)所示的结构：
Figure BSA0000258438540000031
其中
R1和R2各自独立的选自氢、氘、卤素、任意取代或未取代的烷基、任意取代或未取代的烯基、任意取代或未取代的炔基、任意取代或未取代的烷氧基、任意取代或未取代的环烷基、任意取代或未取代的芳基、任意取代或未取代的杂芳基中的一个或多个；或R1和R2相连构成任意取代的5-10元环或含杂原子的环，所述杂原子为N、O、S中的一个或多个；
R1和R2各自独立的选自氢、氘、卤素、任意取代或未取代的C1-6烷基、任意取代或未取代的C2-6烯基、任意取代或未取代的C2-6炔基、任意取代或未取代的C1-6烷氧基、任意取代或未取代的C5-10环烷基、任意取代或未取代的C5-10芳基、任意取代或未取代的C5-10杂芳基；或R1和R2相连构成任意取代的5-10元环或含杂原子的环；
优选地，R1和R2各自独立的选自氢、甲基、2-F-苄基、3-F-苄基、4-F-苄基、2-Cl-苄基、3-Cl-苄基、4-Cl-苄基、3-CF3-苄基、4-CF3-苄基、苄基、4-CH3-苄基、4-OCF3-苄基、2-OCH3-苄基、3-OCH3-苄基、4-OCH3-苄基、2，4-二氯苄基；当R1和R2相连成环时为下述基团：
Figure BSA0000258438540000041
Figure BSA0000258438540000042
本发明还提供了一种制备所述的含异丙醇胺亚结构的金刚烷基噁二唑类化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物的中间体化合物：
Figure BSA0000258438540000043
本发明还提供了所述的异丙醇胺亚结构的丙醇胺亚结构的金刚烷基噁二唑类化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物的制备方法，包括下述步骤：
Figure BSA0000258438540000051
其中R1和R2如上所述。
此处用到的术语“烷基”是包括具有特定数目碳原子的支链和直链饱和烃基。例如“C1-10烷基”(或亚烷基)目的是C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9和C10烷基。另外，例如“C1-6烷基”表示具有1到6个碳原子的烷基。烷基可为非取代或取代的，以使一个或多个其氢原子被其它化学基团取代。烷基的实施例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(如正丙基和异丙基)、丁基(如正丁基、异丁基、叔丁基)、戊基(如正戊基、异戊基、新戊基)及其类似物。
“烯基”是既包括直链或支链结构的烃，且具有一个或多个出现在链中任何稳定点的碳-碳双键。例如“C2-6烯基”(或亚烯基)目的是包括C2、C3、C4、C5和C6烯基。烯基的实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基，2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基、4-甲基-3-戊烯基及其类似物。
“炔基”是既包括直链或支链结构的烃，且具有一个或多个出现在链中任何稳定点的碳-碳叁键。例如“C2-6炔基”(或亚炔基)目的是包括C2、C3、C4、C5和C6炔基；如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基及其类似物。
此处用到的术语“取代的”指的是在指定原子或基团上的任意一个或多个氢原子以选择的指定基团取代，前提是不超过指定原子的一般化合价。如果没有其它说明，取代基命名至中心结构。例如，可以理解的是当(环烷基)烷基是可能的取代基，该取代基至中心结构的连接点是在烷基部分中。此处使用的环双键是形成于两个临近环原子之间的双键(如C＝C、C＝N或N＝N)。当提到取代时，特别是多取代时，指的是多个取代基在指定基团上的各个位置上取代，如二氯苯基指的是1，2-二氯苯基、1，3-二氯苯基和1，4-二氯苯基。
取代基和或变量的组合是允许的，仅当这些组合产生稳定的化合物或有用的合成中间体。稳定的化合物或稳定结构暗示所述化合物以有用的纯度从反应混合物分离出来时是足够稳定的，随之配制形成有效的治疗试剂。优选地，目前所述化合物不包含N-卤素、S(O)2H或S(O)H基。
术语“芳基”指的是在环部分具有6到12个碳原子的单环或双环芳香烃基，如苯基和萘基，每个可被取代的。
术语“卤素”或“卤素原子”指的是氯、溴、氟和碘。
术语“卤代烷基”指的是具有一个或多个卤素取代基的取代烷基。例如“卤代烷基”包括单、双和三氟甲基；即便卤代烷基中的卤代被明确为氟、氯、溴、碘，同样指的是具有一个或多个氟、氯、溴、碘取代基的取代烷基。
术语“杂芳基”指的是取代和非取代芳香5或6元单环基因，9-或10-元双环基团，和11到14元三环基团，在至少一个环中具有至少一个杂原子(O，S或N)，所述含杂原子的环优选具有1、2或3个选自O、S和N中的杂原子。含杂原子的杂芳基的每个环可含一个或两个氧或硫原子和/或由1到4个氮原子，前提是每个环中杂原子的总数是4或更少，且每个环具有至少一个碳原子。完成双环和三环基团的稠合环可仅含有碳原子，并可以是饱和、部分饱和或不饱和。氮和硫原子可任选被氧化且氮原子可任选被季铵化。双环或三环的杂芳基必须包括至少一个全芳香环，氮其它稠合环可为芳香性或非芳香性的。杂芳基可在任何环的任何可利用氮或碳原子上连接。当化合价允许，如果所述其它环是环烷基或杂环，其另外任选以＝O(氧)取代。
示例性单环杂芳基包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基及其类似物。
示例性双环杂芳基包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、吲哚嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并呋喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、氟代吡啶基、二氢异吲哚基、四氢喹啉基及其类似物。
如果没有其它说明，本发明的化合物理解为包括游离态和其盐。术语“盐”表示以无机和/或有机酸和碱形成酸式和/或碱式盐。另外，术语“盐可包括两性离子(内盐)，如当式I化合物含有碱性片段如胺或吡啶或咪唑环，和酸式片段如羧酸。药物上可接受的(即非毒性、生理学上可接受的)盐是优选的，如可接受的金属和胺盐，其中阳离子没有显著贡献毒性或盐的生物活性。然而，其它盐可是有用的，如在制备过程中采用分离或纯化步骤，因此也包含于本发明范围中。
优选地，C1-C10烷基指的是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基及其同分异构体；C1-C10烷氧基指的是甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基、癸氧基及其同分异构体；C2-C5烯基指的是乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基及其同分异构体。
当提到取代基为烯基、炔基、烷基、卤素、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷基、羟基、氨基、巯基、膦基时，或这些取代基具体的为某个具体的烯基、炔基、烷基、卤素、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷基、羟基、氨基、巯基、膦基时，指的是一个到三个上述取代基。如甲基苯基指的是一个到三个甲基取代的苯基。
通过采用上述技术方案，本发明以金刚烷基噁二唑类化合物为基础，合成一系列含异丙醇胺亚结构的金刚烷基噁二唑类化合物，且发现该化合物与其主客体复合物(化合物中的金刚烷基团与β-环糊精通过主客体相互作用形成的复合物)对致病病原细菌具有良好的抑制作用，针对病原细菌[如水稻白叶枯病菌(Xanthomonas oryzae pv.oryzae，Xoo)、柑橘溃疡病菌(Xanthomonas axonopodis pv.citri，Xac)、猕猴桃溃疡病菌(Pseudomonassyringae pv.actinidiae，Psa)等]均具有良好的抑制效果，为新农药的研发和创制提供重要的科学基础。
实施例
下面通过实施例对本发明作进一步说明。应该理解的是，本发明实施例所述方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。实施例中用到的所有原料和溶剂均为市售相应纯度产品产品。
实施例1：中间体1-金刚烷基甲酸甲酯的制备
将1-金刚烷基甲酸(110.96mmol)加入含有100mL甲醇的250mL圆底烧瓶中，再加入3mL浓硫酸，冷凝回流反应12h。待反应体系温度恢复至室温后，用乙酸乙酯和水萃取，收集有机相并用无水硫酸钠干燥、脱溶后得到无色油状中间体1-金刚烷基甲酸甲酯，产率为98.0％。其核磁数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.51(s，3H，O-CH3)，1.87(s，3H，adamantaneyl-3，5，9)，1.77(t，J＝6.8Hz，6H，adamantaneyl-4，6，8)，1.63-1.52(m，6H，adamantaneyl-2，7，10).
实施例2：中间体金刚烷-1-羧肼的制备
在上述得到的中间体1-金刚烷基甲酸甲酯(110.96mmol)中加入80mL的水合肼(含量80％)，回流反应一周后停止反应。待反应物在冰水混合物中冷却后会析出白色固体，抽滤获得中间体1-金刚烷基碳酰肼，白色固体，熔点为155-156℃，产率为99.0％。其核磁数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.95(s，1H，C-NH-)，2.74(s，2H，NH-NH2 -)，2.04(s，3H，adamantaneyl-3，5，9)，1.94-1.80(m，6H，adamantaneyl-4，6，8)，1.72(q，J＝12.3Hz，6H，adamantaneyl-2，7，10)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ178.8，40.2，39.2，36.7，28.2.
实施例3：中间体2-(1-金刚烷基)-5-(4-哌啶基)-1，3，4-噁二唑的制备
称取1-金刚烷基碳酰肼(12.87mmol)和4-哌啶甲酸(12.87mmol)于50mL的圆底烧瓶中，再加入20mL三氯氧磷，80℃反应48h后停止反应。减压蒸馏除去POCl3后将反应物溶解于100mL的乙酸乙酯中，用水萃取；萃取收集的水层用氢氧化钠溶液调节pH至10-11后，再用二氯甲烷萃取，有机相经无水硫酸钠干燥、脱溶、柱层析分离提纯得到中间体2-(1-金刚烷基)-5-(4-哌啶基)-1，3，4-噁二唑，黄色油状物，产率为75.7％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.29(q，J＝12.8Hz，2H，piperidin-H)，3.15-3.08(m，1H，piperidin-H)，2.93(t，J＝10.4Hz，2H，piperidin-H)，2.19(q，J＝16.8Hz，2H，piperidin-H)，2.07(s，3H，admantane-H)，2.04-1.91(m，8H，admantane-H & piperidin-H)，1.81-1.70(m，6H，admantane-H)，1.23(s，1H，piperidin-NH)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ172.9，167.6，44.1，39.9，36.3，34.4，32.4，28.0，27.8.
实施例4：中间体2-(1-金刚烷基)-5-(1-(氧化乙烯-2-基甲基)-4-哌啶基)-1，3，4-噁二唑的制备
称取中间体2-(1-金刚烷基)-5-(4-哌啶基)-1，3，4-噁二唑(8.70mmol)、环氧溴丙烷(8.70mmol)和K2CO3(8.70mmol)于50mL的圆底烧瓶中，再加入15mL N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，常温搅拌6h后停止反应。用60mL乙酸乙酯、饱和NH4Cl和K2CO3溶液萃取；将有机相干燥、脱溶、柱层析分离提纯后得到中间体2-(1-金刚烷基)-5-(1-(氧化乙烯-2-基甲基)-4-哌啶基)-1，3，4-噁二唑，无色油状物，产率为67.5％。其核磁数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.17-3.04(m，2H，piperidin-H & piperidin-CH2 -)，3.00-2.82(m，2H，piperidin-H &piperidin-CH2 -)，2.80-2.72(m，2H，piperidin-H & CH-CH2 -O-)，2.31-2.14(m，3H，piperidin-H & CH-CH2 -O-)，2.07-2.02(m，11H，admantane-H)，1.99-1.88(m，3H，admantane-H & piperidin-H)，1.82-1.71(m，6H，admantane-H & piperidin-H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ172.8，168.6，61.4，53.7，53.2，50.6，45.1，40.1，36.5，34.5，33.4，29.5，27.9.
实施例5：1-(4-(5-(1-金刚烷基)-2-1，3，4-噁二唑基)-1-哌啶基)-3-(4-甲基哌啶-1-基)-2-羟基丙醇
将2-(1-金刚烷基)-5-(1-(氧化乙烯-2-基甲基)-4-哌啶基)-1，3，4-噁二唑(0.12mmol)加入到溶有碳酸钾(0.12mmol)和4-甲基哌啶(0.12mmol)的5mL异丙醇溶液中，65℃反应48h后停止反应，40mL乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，脱溶，柱层析，得黄色油状物，收率80.9％。
实施例6：1-(4-(5-(1-金刚烷基)-2-1，3，4-噁二唑基)-1-哌啶基)-3-(N-甲基-4-F-苄氨基)-2-羟基丙醇
将2-(1-金刚烷基)-5-(1-(氧化乙烯-2-基甲基)-4-哌啶基)-1，3，4-噁二唑(0.15mmol)加入到溶有碳酸钾(0.12mmol)和N-甲基-4-F-苄胺(0.15mmol)的5mL异丙醇溶液中，65℃反应48h后停止反应，40mL乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，脱溶，柱层析，得黄色油状物，收率97.3％。
其它目标化合物，采用相应的原料或取代基，参照上述实施例步骤合成。
合成的含异丙醇胺亚结构的金刚烷基噁二唑类化合物的结构及核磁共振氢谱和碳谱数据如表1所示。
表1 化合物的核磁共振氢谱和碳谱数据
Figure BSA0000258438540000091
Figure BSA0000258438540000101
Figure BSA0000258438540000111
Figure BSA0000258438540000121
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Figure BSA0000258438540000221
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实施例7：复合物38@β-CD的制备
挑选具有代表性的高活性的目标化合物38(120μL，50mg/mL，0.1M)加入到30mL的去离子水中得到一个浑浊的液体，然后加入当量的β-环糊精(β-CD)(摩尔比＝1∶1)充分混合均匀后得到主客体复合物38@β-CD，溶液从原来的浑浊变澄清。
药理实施例1：
EC50(median effective concentration)是评价植物病原菌对化合物敏感性的重要指标，同时也是对目标化合物作用机制研究时，化合物浓度设置的重要参数。在浓度梯度实验中，采用二倍稀释法设定合适的5个浓度，最后将药剂对植物病原菌的抑制率、药剂浓度换算成对数值，通过SPSS软件回归分析得到毒力曲线，计算出EC50。
采用浊度法测试目标化合物对植物病原菌的有效中浓度EC50，试验对象为水稻白叶枯病菌(Xoo)、柑橘溃疡病菌(Xac)和猕猴桃溃疡病菌(Psa)。DMSO溶解在培养基中作为空白对照。将水稻白叶枯病菌(水稻白叶枯病原菌在M210固体培养基)放到NB培养基中，在28℃、180rpm恒温摇床中振荡培养到对数生长期备用；将柑橘溃疡病菌(在M210固体培养基上)放到NB培养基中，在28℃、180rpm恒温摇床中振荡培养到对数生长期备用；将猕猴桃溃疡病菌(在M210固体培养基上)放到NB培养基中，在28℃、180rpm恒温摇床中振荡培养到对数生长期备用。将药剂(化合物)配置成不同浓度(例：100，50，25，12.5，6.25μg/mL)的含毒NB液体培养基5mL加入到试管中，分别加入40μL含有植病细菌的NB液体培养基，在28-30℃、180rpm恒温摇床中振荡，其水稻白叶枯病原菌培养36h，柑橘溃疡病菌培养48h。将各个浓度的菌液在分光光度计上测定OD595值，并且另外测定对应浓度的含毒无菌NB液体培养基的OD595值。
校正OD值＝含菌培养基OD值-无菌培养基OD值
抑制率％＝[(校正后对照培养基菌液OD值-校正含毒培养基OD值)/校正后对照培养基菌液OD值]×100
本发明实施例辅以说明本发明的技术方案，但实施例的内容并不局限于此，目标化合物和复合物38@β-CD实验结果如表3和4所示。
表3 含异丙醇胺亚结构的金刚烷基噁二唑类化合物对植物病原细菌的抑制率
Figure BSA0000258438540000231
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Figure BSA0000258438540000241
表4 含异丙醇胺亚结构的金刚烷基噁二唑类化合物和复合物38@β-CD对水稻白叶枯病菌、柑橘溃疡病菌和猕猴桃溃疡病菌的EC50
Figure BSA0000258438540000242
/>
Figure BSA0000258438540000251
从表3和4中可以看出，在离体抗菌试验中，目标化合物对植物致病病原菌(如水稻白叶枯病菌和柑橘溃疡病菌)表现出了良好的抑制活性。化合物10-43对水稻白叶枯病菌、柑橘溃疡病菌和猕猴桃溃疡病菌表现出了极好的抑制活性，皆优于商品药——叶枯唑和噻菌铜。其中抗水稻白叶枯病菌的最低EC50为0.936μg/mL(化合物38)；抗柑橘溃疡病菌的最低EC50为0.889μg/mL(化合物38)；抗猕猴桃溃疡病菌的最低EC50为2.10μg/mL(化合物39)；复合物38@β-CD的离体抗菌活性低于化合物38，但其抗菌活性依然高于噻菌铜与叶枯唑；以上结果表明含异丙醇胺亚结构的金刚烷基噁二唑类化合物可用于制备抗植物致病病原细菌农药。
药理实施例2：
基于目标化合物的离体抗菌活性数据，选择化合物38作为植物活体抗菌实验的研究药物，测试目标化合物38、复合物分子38@β-CD和阳性对照药噻菌铜抗水稻白叶枯病菌和猕猴桃溃疡病菌的活体抗菌活性。
(1)抗水稻白叶枯病菌的活体盆栽实验
利用剪叶法测试药物在活体中抗水稻白叶枯病菌的生物活性。具体方法如下：用消毒的剪刀蘸取含水稻白叶枯病菌(OD595＝0.8)的菌液接种于水稻植株上(水稻品种：丰优香占，培育时间：8周)。保护活性是先将200μg/mL的药液(目标化合物38、复合物分子38@β-CD、β-CD和阳性对照药噻菌铜)均匀的喷洒于水稻叶片上，待24小时后接菌；治疗活性是先在水稻植株上接菌，待24小时后将200μg/mL的药液均匀的喷洒于水稻叶片上。将处理好的样品放在人工气候室(温度：28℃，湿度：90％)中培育14天后，通过分级标准计算方法获得相应的防控效果。
分级标准如下：
首先测量每片叶子的斑点面积和整个叶子面积，然后测量整个斑点面积的百分比计算叶面积。其次，按照以下等级标准对这些叶子进行分类：1级，病斑面积不到整个叶子面积的5％。3级，病斑面积占全叶面积的6-10％；5级，病斑面积5占全叶面积的11-20％；7级，病斑面积占全叶面积的21-50％；9级，病斑面积占整个叶片面积的50％以上；
病情指数的计算方法如下：
病情指数＝∑(每个等级的叶片数×相应等级)/(叶片总数×最高级)
防效计算方法如下：
防效％＝(对照组病情指数-处理组病情指数)/对照组病情指数×100％
本发明实施例辅以说明本发明的技术方案，但实施例的内容并不局限于此，目标化合物实验结果如表5所示。
表5 复合物38@β-CD、化合物38、β-CD和TC对水稻白叶枯病的防治效果
Figure BSA0000258438540000261
a阴性对照组。b采用方差分析进行统计分析，假设等方差(P＞0.05)和不假设等方差(P＜0.05)。不同大写字母表示各个处理组之间存在的差异显著(P＜0.05)。
从表5中可知：化合物38和复合物38@β-CD对水稻白叶枯病表现出良好的保护活性(35.7％，43.6％)和治疗活性(34.6％，40.3％)，且防治效果优于商品药噻菌铜(29.5％，28.5％)；复合物38@β-CD的防治效果优于化合物38，说明在此体系中引入β-环糊精可以提高药物的生物利用度从而提高药物的活体抗菌活性。
(2)抗猕猴桃溃疡病菌的活体盆栽实验
用消毒的小刀在两年生的猕猴桃(品种：红阳红心)植株上制造3个伤口(宽度：0.1厘米)，然后在伤口处注射10μL的猕猴桃溃疡病菌菌液(OD595＝0.1)。保护活性是先将200μg/mL的药液(目标化合物38、复合物分子38@β-CD、β-CD和阳性对照药噻菌铜)取10μL注射于猕猴桃植株的伤口，待24小时后接种10μL的猕猴桃溃疡病菌菌液；治疗活性的实验步骤与保护活性相反。将处理好的样品放在人工气候室(温度：10℃，湿度：98％)中培育14天后，计算药物的防治效果。防治效果计算公式如下：
防治效果(％)＝(空白对照组-实验组)/空白对照组×100％
本发明实施例辅以说明本发明的技术方案，但实施例的内容并不局限于此，目标化合物实验结果如表6所示。
表6 复合物38@β-CD、化合物38、β-CD和TC对猕猴桃溃疡病的防治效果
Figure BSA0000258438540000271
a采用方差分析进行统计分析，假设等方差(P＞0.05)和不假设等方差(P＜0.05)。不同大写字母表示各个处理组之间存在的差异显著(P＜0.05)。
从表6中可知：化合物38和复合物38@β-CD对猕猴桃溃疡病表现出良好的保护活性(68.0％，41.0％)和治疗活性(53.9％，42.3％)，且防治效果优于商品药噻菌铜(24.6％，30.7％)；复合物38@β-CD的防治效果优于化合物38，说明在此体系中引入β-环糊精可以提高药物的是生物利用度从而提高药物的活体抗菌活性。

Claims (6)

1.一种含异丙醇胺亚结构的金刚烷基噁二唑类化合物或其盐，其特征在于：该化合物选自下述化合物：
Figure FSB0000204403980000011
2.权利要求1所述的含异丙醇胺亚结构的金刚烷基噁二唑类化合物或其盐的制备方法，其特征在于包括下述步骤：
Figure FSB0000204403980000021
其中R1和R2为权利要求1所述化合物的相应取代基。
3.一种组合物，其特征在于：含有权利要求1所述的化合物或其盐以及农业上可用的助剂或杀菌剂、杀虫剂或除草剂；所述组合物的剂型选自乳油、粉剂、颗粒剂、水剂、悬浮剂、超低容量喷雾剂、微胶囊剂、烟剂、水乳剂。
4.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于：所述助剂为环糊精。
5.权利要求1所述的化合物或其盐或权利要求3所述的组合物在防治农业病虫害方面的用途，所述农业病虫害为水稻白叶枯病、柑橘溃疡病和猕猴桃溃疡病。
6.一种防治农业病虫害的方法，其特征在于：使权利要求1所述的化合物或其盐或权利要求3所述的组合物作用于有害物或其生活环境；所述有害物为水稻白叶枯病、柑橘溃疡病和猕猴桃溃疡病。
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