CN111548320A - 一类1，3，4-噁二唑酰肼类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一类1，3，4-噁二唑酰肼类化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一类1，3，4‑噁二唑酰肼类化合物及其制备方法和应用。该化合物具有如通式(I)所示的结构：

Description

一类1，3，4-噁二唑酰肼类化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，公开了含1，3，4-噁二唑酰肼类化合 物及其制备方法与应用。
背景技术
农药作为具有特殊生物活性的有机物质，用于影响、控制和调节各 种农业有害生物生长、发育和繁殖的过程，以确保全球粮食及经济作物 产量及安全。然而，由于传统农药抗性的逐渐加剧，因此，迫切需要开 发高效、低毒、低残留的绿色农药。
杂环化合物具有结构多样性和生物活性多样性的特点，引起了医药 化学、农药化学和有机化学领域的广泛关注。噁二唑类化合物具有广谱 的医药和农药生物活性，1，3，4-噁二唑是噁二唑类化合物中最具有代表 性的结构之一，其生物活性包括杀菌、抗病毒、除草、杀虫、抗氧化、 抗炎、抗癌、抗疟疾、抗肿瘤、抗结核、抗艾滋病等。
另一方面，含有酰肼(-CO-NH-NH-)骨架的分子表现出杀菌、杀虫、 除草等生物活性。
本课题将具广泛生物活性的1，3，4-噁二唑结构与酰肼亚结构相结 合，制备1，3，4-噁二唑酰肼类衍生物，期望从中发现具有较高生物活性 的化合物。
酰肼类化合物的生物活性研究进展如下：
2012年Kostecka等[Kostecka，M.Synthesis of a New Group of AliphaticHydrazide Derivatives and the Correlations between Their Molecular Structureand Biological Activity.Molecules，2012，17，3560-3573.]合成了一系列的新型脂肪酰肼类衍生物。此类化合物对 杨树枯萎病菌及辣椒枯萎病菌表现出一定的抑制活性。
2014年Backes等[Backes，G.L.；Neumann，D.M.；Jursic，B.S. Synthesis andantifungal activity of substituted salicylaldehyde hydrazones， hydrazides andsulfohydrazides.Bioorgan.Med.Chem.2014，22， 4629-4636]合成了一系列含酰肼结构的化合物，生物活性测试结果表明 目标化合物对白色念珠菌、光滑念珠菌具有较强的抗菌活性活性。
2017年Wang等[Wang，X.；Dai，Z.C.；Chen，Y.F.；Cao，L.L.；Yan，W.； Li，S.K.；Wang，J.X.；Zhang，Z.G.；Ye，Y.H.，Synthesis of 1，2，3-triazole hydrazidederivatives exhibiting anti-phytopathogenic activity.Eur.J.Med. Chem.2017，126，171-182]报道了一系列1，2，3-三唑酰肼类化合物，生物 活性测试结果表明，部分目标化合物对植物病原真菌表现出了较好的抑 制活性。
含1，3，4-噁二唑基团衍生物的生物活性研究进展如下：
2014年，Shelke等[Shelke，S.H.；Mhaske，P.C.；Kasam，S.K.；Bobade，V.D.Synthesis and Pharmacological Evaluation of a Novel Series of 2-((2-Arylthiazol-4-yl)methyl)-5-(alkyl/alkylnitrile thio)-1，3，4-oxadiazole Derivativesas Possible Antifungal Agents[J].J.Heterocyclic Chem.2014， 51，1893-1897]设计合成了一系列2，5-二取代-1，3，4-噁二唑的衍生物。生 物活性测试结果表明部分化合物对黄曲霉菌(A.flavu)表现出较好的抗 菌活性，最小抑制浓度(MIC)为3.125μg/mL，活性与对照药氟康唑 (Fluconazole)相当(3.125μg/mL)。
2015年，Jian等[Jian，W.；He，D.；Xi，P.；Li，X.Synthesis and biologicalevaluation of novel fluorine-containing stilbene derivatives as fungicidalagents against phytopathogenic fungi[J].J.Agric.Food Chem.，2015，63， 9963-9968]报道了一系列2，5-二取代-1，3，4-噁二唑的衍生物，并进行生 物活性测试。结果表明，部分化合物对黄瓜炭疽病菌具有良好的的抑制 率。
2017年，Wang等[Wang，P.Y.；Shao，W.B.；Xue，H.T.；Fang，H.S.； Zhou，J.；Wu，Z.B.；Song，B.A.；Yang，S.Synthesis of novel 1，3，4-oxadiazole derivativescontaining diamides as promising antibacterial and antiviral agents[J].Res.Chem.Intermediat.，2017，43，6115-6130]设 计合成了一系列1，3，4-噁二唑衍生物，并对其生物活性进行研究。结果 表明，部分化合物具有较好的抗柑橘溃疡病菌(Xac)活性，其中EC50最 低为5.9±0.1μg/mL，优于对照药噻菌铜(EC50＝77.0±2.0μg/mL)。
发明内容
本发明的目的之一提供了一种1，3，4-噁二唑酰肼类化合物或其立体 异构体、或其盐或其溶剂化物。
本发明的另一目的在提供了制备上述化合物或其立体异构体、或其 盐或其溶剂化物的中间体化合物及其制备方法。
本发明还有一目的是提供了一种含有上述化合物或其立体异构体、 或其盐或其溶剂化物的组合物。
本发明还有一目的是提供了上述化合物或其立体异构体、或其盐或 其溶剂化物，或所述组合物的用途。
本发明另一目的是提供了利用上述化合物或其立体异构体、或其盐 或其溶剂化物，或所述组合物防治农业病虫害的方法。
为实现上述目的，本发明采用了下述技术方案：
本发明是这样实现的：一种含2，5-二取代-1，3，4-噁二唑酰肼类化合 物，该化合物具有如通式(I)所示的结构：
Figure BSA0000207376340000031
其中，R1独立的选自氢、氘、任意取代或未取代的烷基、任意取代 或未取代的烯基、任意取代或未取代的炔基、任意取代或未取代的烷氧 基、任意取代或未取代的环烷基、羟基、氨基、卤素、巯基、膦基、硝 基、任意取代或未取代的芳基、任意取代或未取代的杂芳基中的一个或 多个；
R2独立的选自氢、氘、任意取代或未取代的烷基、任意取代或未取 代的烯基、任意取代或未取代的炔基、任意取代或未取代的烷氧基、任 意取代或未取代的环烷基、任意取代或未取代的芳基、任意取代或未取 代的杂芳基；
优选地，R1独立的选自氢、氘、烷基、烷氧基、羟基、氨基、硝基、 卤素、巯基、膦基、芳基或杂芳基中的一个或多个；优选地，R1独立的 选自氢、氘、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、硝基、卤素、巯 基、膦基、C6-C10芳基或C5-C10杂芳基中的一个或多个；更优选地，R1独立的选自氢、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、 仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、丙烯基、烯丙基、丁烯基、 戊烯基、己烯基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、羟基、氨基、硝 基、F、Cl、Br、苯基、苄基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、氯苯基、氟 苯基、溴苯基、甲氧苯基、甲基苯基、乙基苯基、1，2-二氯苯基、1，3-二氯苯基、1，4-二氯苯基、1，2-二溴苯基、1，3-二溴苯基、1，4-二溴苯基、 1，2-二氟苯基、1，3-二氟苯基、1，4-二氟苯基中的一个或多个；最优选地， R1独立的选自氢、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、羟基、氨基、硝 基、F、Cl、Br、苯基、呋喃基、噻吩基、氯苯基、氟苯基、溴苯基、 甲氧苯基、甲基苯基、乙基苯基、1，2-二氯苯基、1，3-二氯苯基、1，4-二 氯苯基、1，2-二溴苯基、1，3-二溴苯基、1，4-二溴苯基、1，2-二氟苯基、1，3-二氟苯基、1，4-二氟苯基中的一个或多个；
优选地，R2独立的选自氢、氘、烷基、烷氧基、环烷基、氨基、芳 基或杂芳基中的一个或多个；优选地，R2独立的选自氢、氘、C1-C6烷 基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、氨基、C6-C10芳基或C5-C10杂芳基中 的一个或多个；更优选地，R2独立的选自氢、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、 丙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、 己炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、吡啶基、呋 喃基、噻吩基、氯苯基、氟苯基、溴苯基、甲氧苯基、甲基苯基、乙基 苯基、三氟甲基苯基、硝基苯基、1，2-二氯苯基、1，3-二氯苯基、1，4-二 氯苯基、1，2-二溴苯基、1，3-二溴苯基、1，4-二溴苯基、1，2-二氟苯基、 1，3-二氟苯基、1，4-二氟苯基、1，2-二甲基苯基、1，3-二甲基苯基、1，4-二 甲基苯基、1，2，4，5-四氟苯基、1，2，3，4-四氟苯基、1，2，3，5-四氟苯基、1，2，4，5- 四溴苯基、1，2，3，4-四溴苯基、1，2，3，5-四溴苯基、1，2，4，5-四氯苯基、1，2，3，4- 四氯苯基、1，2，3，5-四氯苯基；最优选地，R2独立的选自氢、氘、甲基、 乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丁基、 环戊基、环己基、苯基、苄基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、氯苯基、氟 苯基、溴苯基、甲氧苯基、甲基苯基、乙基苯基、三氟甲基苯基、硝基 苯基、1，2-二氯苯基、1，3-二氯苯基、1，4-二氯苯基、1，2-二溴苯基、1，3- 二溴苯基、1，4-二溴苯基、1，2-二氟苯基、1，3-二氟苯基、1，4-二氟苯基、 1，2-二甲基苯基、1，3-二甲基苯基、1，4-二甲基苯基、1，2，4，5-四氟苯基、 1，2，3，4-四氟苯基、1，2，3，5-四氟苯基、1，2，4，5-四溴苯基、1，2，3，4-四溴苯 基、1，2，3，5-四溴苯基、1，2，4，5-四氯苯基、1，2，3，4-四氯苯基、1，2，3，5-四 氯苯基。
本发明所述含2，5-二取代-1，3，4-噁二唑酰肼类化合物的制备方法如 下所示：
Figure BSA0000207376340000041
R1和R2如上所述。
含1，3，4-噁二唑酰肼类化合物在制备抗植物致病病原细菌、真菌和 卵菌的药物中的应用。
通过采用上述技术方案，本发明以含有不同取代基的1，3，4-噁二唑 基甲酸甲酯类化合物为基础，将能够提高目标化合物生物活性的酰肼引 入到此体系中，合成一系列含1，3，4-噁二唑酰肼类化合物，且发现该化 合物对致病病原细菌和真菌具有良好的抑制作用，针对病原细菌[如水 稻白叶枯病菌(Xanthomonas oryzae pv.oryzae，Xoo)]和植物病原真菌[小 麦赤霉病菌(Gibberella zeae，G.z)，辣椒枯萎病菌(Fusarium oxysporum，F.o)，蓝莓根腐病菌(Phytophthora cinnamomi，P.c)，油菜菌核病菌 (Sclerotiniasclerotiorum，S.s)，油菜炭疽病菌(Colletotrichun higginsianum， C.h)和马铃薯晚疫病菌(Phytophora infestins，P.i)]均具有良好的抑制效 果，为新农药的研发和创制提供重要的科学基础。
优选地，本发明1，3，4-噁二唑酰肼类化合物选自下述化合物：
Figure BSA0000207376340000051
一种制备所述化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物的中间 体化合物，如下所示：
Figure RE-GSB0000188371140000011
其中R1如上所述。
所述化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物的制备方法，包 括：化合物
Figure BSA0000207376340000062
在卤代物存在下生成通式(I)所示化合物的 步骤。
所述的制备方法，还包括下述具体步骤：
Figure BSA0000207376340000063
其中R1和R2如上所述。
此处用到的术语“烷基”是包括具有特定数目碳原子的支链和直链 饱和烃基。例如“C1-10烷基”(或亚烷基)目的是C1、C2、C3、C4、C5、 C6、C7、C8、C9和C10烷基。另外，例如“C1-6烷基”表示具有1到6 个碳原子的烷基。烷基可为非取代或取代的，以使一个或多个其氢原子 被其它化学基团取代。烷基的实施例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、 丙基(如正丙基和异丙基)、丁基(如正丁基、异丁基、叔丁基)、戊基(如 正戊基、异戊基、新戊基)及其类似物。
“烯基”是既包括直链或支链结构的烃，且具有一个或多个出现在链 中任何稳定点的碳-碳双键。例如“C2-6烯基”(或亚烯基)目的是包括C2、 C3、C4、C5和C6烯基。烯基的实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基，2- 丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯 基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基、4-甲基-3-戊烯基及其类似物。
“炔基”是既包括直链或支链结构的烃，且具有一个或多个出现在链 中任何稳定点的碳-碳叁键。例如“C2-6炔基”(或亚炔基)目的是包括C2、 C3、C4、C5和C6炔基；如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔 基及其类似物。
此处用到的术语“取代的”指的是在指定原子或基团上的任意一个 或多个氢原子以选择的指定基团取代，前提是不超过指定原子的一般化 合价。如果没有其它说明，取代基命名至中心结构。例如，可以理解的 是当(环烷基)烷基是可能的取代基，该取代基至中心结构的连接点是在 烷基部分中。此处使用的环双键是形成于两个临近环原子之间的双键 (如C＝C、C＝N或N＝N)。
取代基和或变量的组合是允许的，仅当这些组合产生稳定的化合物 或有用的合成中间体。稳定的化合物或稳定结构暗示所述化合物以有用 的纯度从反应混合物分离出来时是足够稳定的，随之配制形成有效的治 疗试剂。优选地，目前所述化合物不包含N-卤素、S(O)2H或S(O)H基。
术语“环烷基”指的是环烷基，包括单-、双-或多环体系。C3-7环烷基 目的是包括C3、C4、C5、C6和C7环烷基。环烷基实例包括但不限于 环丙基、还丁基、环戊基、环己基、降冰片基及其类似物。此处用到的 “碳环”或“碳环残余”指的是任何稳定3、4、5、6或7-元单环或双环或7、 8、9、10、11、12或13-元双或三环，其可为饱和、部分不饱和、不饱 和或芳香性的。这些碳环实例包括但不限于环丙基、环丁基、环丁烯基、 环戊基、戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、金刚烷基、 环辛基、环辛烯基、环辛二烯、[3.3.0]双环辛烷、[4.3.0]双环壬烷、[4.4.0] 双环癸烷、[2.2.2]双环辛烷、芴基、苯基、萘基、茚满基、金刚烷基、 蒽基和四氢萘基(萘满)。如上所述，桥环也包含于碳环(如[2.2.2]双环辛 烷)的定义中。如果没有其它说明，优选的碳环是环丙基、环丁基、环 戊基、环己基和苯基。当使用术语“碳环”，目的是包括“芳基”。当一个 或多个碳原子连接两个非临近碳原子出现桥环。优选的桥是一个或两个 碳原子。指出的是桥总是将单环转化为双环。当环是桥连的，环的取代 基也存在于桥上。
术语“芳基”指的是在环部分具有6到12个碳原子的单环或双环芳 香烃基，如苯基和萘基，每个可被取代的。
术语“卤素”或“卤素原子”指的是氯、溴、氟和碘。
术语“杂芳基”指的是取代和非取代芳香5或6元单环基团，9-或10- 元双环基团，和11到14元三环基团，在至少一个环中具有至少一个杂 原子(O，S或N)，所述含杂原子的环优选具有1、2或3个选自O、S和 N中的杂原子。含杂原子的杂芳基的每个环可含一个或两个氧或硫原子 和/或由1到4个氮原子，前提是每个环中杂原子的总数是4或更少，且 每个环具有至少一个碳原子。完成双环和三环基团的稠合环可仅含有碳 原子，并可以是饱和、部分饱和或不饱和。氮和硫原子可任选被氧化且 氮原子可任选被季铵化。双环或三环的杂芳基必须包括至少一个全芳香 环，氮其它稠合环可为芳香性或非芳香性的。杂芳基可在任何环的任何 可利用氮或碳原子上连接。当化合价允许，如果所述其它环是环烷基或 杂环，其另外任选以＝O(氧)取代。
示例性单环杂芳基包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑 基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶 基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基及其类似物。
示例性双环杂芳基包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并二氧杂环戊烯基、 苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪 唑基、苯并呋喃基、吲哚嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并 呋喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、氟代吡啶基、二 氢异吲哚基、四氢喹啉基及其类似物。
如果没有其它说明，本发明的化合物理解为包括游离态和其盐。术 语“盐”表示以无机和/或有机酸和碱形成酸式和/或碱式盐。另外，术语 “盐可包括两性离子(内盐)，如当式I化合物含有碱性片段如胺或吡啶或 咪唑环，和酸式片段如羧酸。药物上可接受的(即非毒性、生理学上可 接受的)盐是优选的，如可接受的金属和胺盐，其中阳离子没有显著贡献毒性或盐的生物活性。然而，其它盐可是有用的，如在制备过程中采 用分离或纯化步骤，因此也包含于本发明范围中。式I化合物的盐可以 如式I化合物与一定量的酸或碱形成，如等量，在媒介中如在其中盐可 沉淀或其水媒介中，然后进行冻干作用。
通过采用上述技术方案，本发明以1，3，4-噁二唑类化合物为基础， 将能够提高目标化合物生物活性的酰肼引入到此体系中，合成一系列含 1，3，4-噁二唑甲酰肼类化合物，且发现该化合物对致病病原细菌、真菌 及卵菌具有良好的抑制作用，为新农药的研发和创制提供重要的科学基 础。
实施例
下面通过实施例对本发明作进一步说明。应该理解的是，本发明实 施例所述方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发 明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护 的范围。实施例中用到的所有原料和溶剂均为市售产品。
实施例1：2-氯苯甲酸甲酯的制备
在250mL的圆底烧瓶中加入10.0g(63.87mmol)2-氯苯甲酸和100 mL无水甲醇，再逐滴滴加4.0mL浓硫酸至上述混合体系中，于78℃ 左右加热回流，8h后TLC监测反应进程，原料反应完全；减压蒸馏除 去剩余的甲醇，然后加入50mL水至体系中，用乙酸乙酯(150mL×3) 萃取，收集有机相并合并，加入适量无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液脱溶， 称量得黄色油状液体11.3g，产率94.5％。
实施例2：2-氯苯甲酰肼的制备
在150mL的圆底烧瓶中加入10.0g(58.62mmol)2-氯苯甲酸甲酯， 再加入17.4mL(18.0g，293.10mmol)80％水合肼，冰浴条件下反应30 min后恢复至室温，2h后TLC监测反应，原料反应完全，停止反应， 可见白色固体析出，抽滤，滤饼用冰水洗涤2-3次，每次用水5mL左 右，滤饼置于红外灯下烘干，称量得中间体2-氯苯甲酰肼白色固体粉末 9.6g，产率为96.0％。
实施例3：2-(2-(2-氯苯甲酰基)肼基)-2-氧代乙酸甲酯的制备
取12.0g2-氯苯甲酰肼于500mL圆底烧瓶中，加入235mL DCM 搅拌溶解；加入10.0mL Et3N，15min后转移到冰浴条件下；取30mL DCM与7.76mL草酰氯单甲酯混合后，用恒压滴液漏斗滴加至上述体 系中；滴加完毕后撤去冰浴、恢复至室温；10h后TLC监测反应进程， 反应完毕。减压蒸馏溶后加入50mL水溶解体系中的盐，用EA萃取(100 mL×5)；合并有机相，无水硫酸钠干燥后减压蒸馏得淡黄色固体化合物 17.3g，粗产率为95.8％。
实施例4：5-(2-氯苯基)-1，3，4-噁二唑-2-羧酸甲酯的制备
取17.0g2-(2-(2-氯苯甲酰基)肼基)-2-氧代乙酸甲酯(66.24mmol)于 250mL单口瓶中，加入25.0mL POCl3后升温至70℃反应；42h后TLC 监测反应进程，反应完全，减压蒸馏脱溶除去部分POCl3，200mL EA溶 解体系，用100mL水洗涤4次，pH＝5-6，加入无水硫酸钠干燥，抽滤， 减压蒸馏脱溶，得淡黄色固体；加入无水乙醇进行重结晶后析出白色固 体，抽滤，少量的无水乙醇洗涤，将化合物置于红外灯下烘干后称重得 10.6g，产率为67.1％。
实施例5：5-(2-氯苯基)-N′-(对甲苯基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰肼的制备
将对甲基苯肼盐酸盐(0.8g)加入20mL水溶解后用10％NaOH溶液 调节pH＞7，二氯甲烷萃取40mL×3次，无水硫酸钠干燥，脱溶得0.61g 红色油状物，产率为85.0％。
将5-(2-氯苯基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酸甲酯(0.46g，1.84mmol)和4-甲 基苯基(0.45g，3.68mmol)加入到15mL耐压瓶中，加入3mL无水DMF， 升温至100℃反应48h后停止反应，脱溶，加入80mL乙酸乙酯，饱 和氯化铵洗涤30mL×3次，无水硫酸钠干燥，脱溶，无水乙醇重结晶得 白色固体，产率56.2％，熔点168-169℃。
其它目标化合物的合成参照实施例1。
合成的部分含1，3，4-噁二唑酰肼类化合物的结构及核磁共振氢谱和 碳谱数据如表1所示，理化性质如表2所示。
表1部分化合物的核磁共振氢谱和碳谱数据
Figure BSA0000207376340000101
Figure BSA0000207376340000111
Figure BSA0000207376340000121
Figure BSA0000207376340000131
Figure BSA0000207376340000141
Figure BSA0000207376340000151
Figure BSA0000207376340000161
Figure BSA0000207376340000171
Figure BSA0000207376340000181
Figure BSA0000207376340000191
Figure BSA0000207376340000201
表2部分目标化合物的理化性质
Figure BSA0000207376340000202
Figure BSA0000207376340000211
药理实施例1：
采用浊度法测试目标化合物对植物病原菌的抑制率，试验对象为水 稻白叶枯病菌(Xoo)。DMSO溶解在培养基中作为空白对照。将水稻白 叶枯病菌(水稻白叶枯病原菌在M210固体培养基)放到NB培养基中， 在28℃、180rpm恒温摇床中振荡培养到对数生长期备用；将药剂(化 合物)配置成不同浓度(例：25，12.5μg/mL)的含毒NB液体培养基5mL 加入到试管中，分别加入40μL含有植病细菌的NB液体培养基，在28-30℃、180rpm恒温摇床中振荡，其水稻白叶枯病原菌培养36h。将 各个浓度的菌液在分光光度计上测定OD595值，并且另外测定对应浓度 的含毒无菌NB液体培养基的OD595值。
校正OD值＝含菌培养基OD值-无菌培养基OD值
抑制率％＝[(校正后对照培养基菌液OD值-校正含毒培养基OD 值)/校正后对照培养基菌液OD值]×100
本发明实施例辅以说明本发明的技术方案，但实施例的内容并不局 限于此，部分目标化合物实验结果如表3所示。
表3含1，3，4-噁二唑酰肼类化合物对水稻白叶枯病菌的抑制活性
Figure BSA0000207376340000221
表4含1，3，4-噁二唑酰肼类化合物对植物病原细菌的EC50
Figure BSA0000207376340000222
从表3及表4中可以看出，在离体试验中，目标化合物对植物致病 病原菌表现出了较好的抑制活性。其中，化合物1、6、12、28、36、39、 41等化合物具有良好的抗水稻白叶枯病菌活性，可用于制备抗植物致病 病原细菌农药。
药理实施例2：
采用菌丝体生长速率抑制法在PDA培养基上测定了化合物对小麦 赤霉病菌(Gibberella zeae，G.z)，辣椒枯萎病菌(Fusarium oxysporum，F. o)，油菜菌核病菌(Sclerotinia sclerotiorum，S.s)，油菜炭疽病菌 (Colletotrichun higginsianum，C.h)，蓝莓根腐病菌(Phytophthora cinnamomi，P.c)和马铃薯晚疫病菌(Phytophorainfestins，P.i)等植物病原 真菌及卵菌的抗菌活性，菌种均提前活化。用万分之一天平称取待测化 合物加入1mL DMSO溶解后在无菌操作台中转移至15mL灭菌的离心 管中，加入9mL吐温水(Tween-20)定溶10mL，倒入培养基中，混匀后 平均分装至9个培养皿中冷却备用；在无菌操作台内，以灭菌的打孔器 (5mm)将生长正常的菌落制成菌饼，用接菌环将菌饼倒扣于培养基中 央，于28℃条件下培养3～5天，待对照菌落生长至整个平板直径的2/3 时用直尺按十字交叉法测量2次，以平均值计算菌落直径大小。初期我 们选择25μg/mL为初筛浓度，化合物在此浓度下对相应的病菌抑制率 大于50％时再对其进行EC50测试，根据下列公式求出菌丝生长抑制率。 将噁霉灵、多菌灵和氟吡菌酰胺作为对照药剂一起参与测试。计算公式 如下：抑制率(％)＝(C1-C2)/(C1-0.4)×100公式中：
C1——对照菌落直径即DMSO处理的菌落直径；
C2——处理菌落直径即加药处理的菌落直径；
0.4——为母菌菌饼的直径。
本发明实施例辅以说明本发明的技术方案，但实施例的内容并不局 限于此，部分目标化合物实验结果如表5所示。
表5含1，3，4-噁二唑基的酰肼类化合物对植物病原真菌及卵菌的抑制活性
Figure BSA0000207376340000231
Figure BSA0000207376340000241
从表5中可以看出，在离体试验中，目标化合物对植物致病病原菌 表现出了较好的抑制活性。其中，化合物1、2、7、8、11、12等化合 物对小麦赤霉病菌具有较高的抗菌活性，抑制率分别为98.4％、92.4％、 100％、97.4％、92.7％、96.0％，接近于对照药剂多菌灵100％；1、4、7、8抗辣椒枯萎病菌活性较高，抑制率分别为91.3％、73.1％、95.2％、96.4％，优于对照药噁霉灵；1、7、12抗蓝莓根腐病菌活性分别为58.7％，64.0％， 54.4％，优于对照药噁霉灵；1、7、8等化合物抗油菜菌核病菌抑制率分 别为99.4％、98.2％、99.4％；1、7、8抗油菜炭疽病菌抑制率分别为100％、 99.1％、98.6％；1、6、7、8具有良好的抗马铃薯晚疫病菌活性，抑制 率分别为99.7％、99.7％、96.5％、97.4％，接近于对照药多菌灵。此外， 19-41等23个化合物具有较高的抗真菌及卵菌活性，可用于制备抗植物 致病病原真菌及卵菌农药。
表6含1，3，4-噁二唑酰肼类化合物对植物病原真菌及卵菌的EC50
Figure BSA0000207376340000251
Figure BSA0000207376340000261
Figure BSA0000207376340000271
Figure BSA0000207376340000281
从表6中可以看出，在离体试验中，目标化合物对植物致病病原菌 表现出了较好的抑制活性。其中，化合物1、2、3、4、6、7、8、11、 12、21、25、26、27、29、31、32、34、37、38、40、41化合物具有良 好的抑菌活性，可用于制备抗植物致病病原真菌及卵菌农药。

Claims (10)

1.一种1，3，4-噁二唑酰肼类化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物，其特征在于：该化合物具有如通式(I)所示的结构：
Figure FSA0000207376330000011
其中，R1独立的选自氢、氘、任意取代或未取代的烷基、任意取代或未取代的烯基、任意取代或未取代的炔基、任意取代或未取代的烷氧基、任意取代或未取代的环烷基、羟基、氨基、卤素、巯基、膦基、硝基、任意取代或未取代的芳基、任意取代或未取代的杂芳基中的一个或多个；
R2独立的选自氢、氘、任意取代或未取代的烷基、任意取代或未取代的烯基、任意取代或未取代的炔基、任意取代或未取代的烷氧基、任意取代或未取代的环烷基、任意取代或未取代的芳基、任意取代或未取代的杂芳基。
2.根据权利要求1所述的一种1，3，4-噁二唑酰肼类化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物，其特征在于：
R1独立的选自氢、氘、烷基、烷氧基、羟基、氨基、硝基、卤素、巯基、膦基、芳基或杂芳基中的一个或多个；优选地，R1独立的选自氢、氘、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、硝基、卤素、巯基、膦基、C6-C10芳基或C5-C10杂芳基中的一个或多个；更优选地，R1独立的选自氢、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、丙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、羟基、氨基、硝基、F、Cl、Br、苯基、苄基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、氯苯基、氟苯基、溴苯基、甲氧苯基、甲基苯基、乙基苯基、1，2-二氯苯基、1，3-二氯苯基、1，4-二氯苯基、1，2-二溴苯基、1，3-二溴苯基、1，4-二溴苯基、1，2-二氟苯基、1，3-二氟苯基、1，4-二氟苯基中的一个或多个；最优选地，R1独立的选自氢、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、羟基、氨基、硝基、F、Cl、Br、苯基、呋喃基、噻吩基、氯苯基、氟苯基、溴苯基、甲氧苯基、甲基苯基、乙基苯基、1，2-二氯苯基、1，3-二氯苯基、1，4-二氯苯基、1，2-二溴苯基、1，3-二溴苯基、1，4-二溴苯基、1，2-二氟苯基、1，3-二氟苯基、1，4-二氟苯基中的一个或多个；
R2独立的选自氢、氘、烷基、烷氧基、环烷基、氨基、芳基或杂芳基中的一个或多个；优选地，R2独立的选自氢、氘、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、氨基、C6-C10芳基或C5-C10杂芳基中的一个或多个；更优选地，R2独立的选自氢、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、丙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、氯苯基、氟苯基、溴苯基、甲氧苯基、甲基苯基、乙基苯基、三氟甲基苯基、硝基苯基、1，2-二氯苯基、1，3-二氯苯基、1，4-二氯苯基、1，2-二溴苯基、1，3-二溴苯基、1，4-二溴苯基、1，2-二氟苯基、1，3-二氟苯基、1，4-二氟苯基、1，2-二甲基苯基、1，3-二甲基苯基、1，4-二甲基苯基、1，2，4，5-四氟苯基、1，2，3，4-四氟苯基、1，2，3，5-四氟苯基、1，2，4，5-四溴苯基、1，2，3，4-四溴苯基、1，2，3，5-四溴苯基、1，2，4，5-四氯苯基、1，2，3，4-四氯苯基、1，2，3，5-四氯苯基；最优选地，R2独立的选自氢、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、呲啶基、呋喃基、噻吩基、氯苯基、氟苯基、溴苯基、甲氧苯基、甲基苯基、乙基苯基、三氟甲基苯基、硝基苯基、1，2-二氯苯基、1，3-二氯苯基、1，4-二氯苯基、1，2-二溴苯基、1，3-二溴苯基、1，4-二溴苯基、1，2-二氟苯基、1，3-二氟苯基、1，4-二氟苯基、
1，2-二甲基苯基、1，3-二甲基苯基、1，4-二甲基苯基、1，2，4，5-四氟苯基、1，2，3，4-四氟苯基、1，2，3，5-四氟苯基、1，2，4，5-四溴苯基、1，2，3，4-四溴苯基、1，2，3，5-四溴苯基、1，2，4，5-四氯苯基、1，2，3，4-四氯苯基、1，2，3，5-四氯苯基。
3.根据权利要求1所述的一种1，3，4-噁二唑酰肼类化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物，其特征在于选自下述具体化合物：
Figure FSA0000207376330000031
Figure FSA0000207376330000041
4.一种制备权利要求1所述化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物的中间体化合物，其特征在于如下所示：
Figure RE-FSB0000188371130000012
其中R1如权利要求1所述。
5.权利要求1所述化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物的制备方法，其特征在于包括下述步骤：
Figure RE-FSB0000188371130000013
与R2-NHNH2反应生成通式(I)化合物的步骤。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于还包括下述步骤：
Figure FSA0000207376330000044
7.一种组合物，其特征在于含有权利要求1所述的化合物或其立
体异构体、或其盐或其溶剂化物，以及农业上可用的助剂或杀菌剂、杀虫剂或除草剂；优选地，所述组合物的剂型选自乳油(EC)、粉剂(DP)、可湿性粉剂(WP)、颗粒剂(GR)、水剂(AS)、悬浮剂(SC)、超低容量喷雾剂(ULV)、可溶性粉剂(SP)、微胶囊剂(MC)、烟剂(FU)、水乳剂(EW)、水分散性粒剂(WG)。
8.权利要求1所述的化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物，或权利要求7所述的组合物在防治农业病虫害方面的用途，优选地，所述农业病虫害为植物细菌性或真菌性病害；更优选地，所述农业病虫害为植物叶枯病和植物溃疡病；最优选地，所述农业病虫害为水稻白叶枯病、黄瓜白叶枯病、魔芋白叶枯病、柑桔溃疡病、葡萄溃疡病、番茄溃疡病、猕猴桃溃疡病、苹果溃疡病、黄瓜灰霉病、辣椒枯萎病、油菜菌核病、小麦赤霉病、马铃薯晚疫病、蓝莓根腐病。
9.一种防治农业病虫害的方法，其特征在于：使权利要求1所述的化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物，或权利要求7所述的组合物作用于有害物或其生活环境；优选地，所述农业病虫害为植物细菌性或真菌性病害；更优选地，所述农业病虫害为水稻白叶枯病、烟草青枯病、黄瓜白叶枯病、魔芋白叶枯病、柑桔溃疡病、葡萄溃疡病、番茄溃疡病、猕猴桃溃疡病、苹果溃疡病、黄瓜灰霉病、辣椒枯萎病、油菜菌核病、小麦赤霉病、马铃薯晚疫病、蓝莓根腐。
10.用于保护植物免受农业病虫害侵害的方法，其包括其中使植物与权利要求1所述的化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物，或权利要求7所述的组合物接触的方法步骤。
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