CN110642916B - 一类含叔胺结构熊果酸酯类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一类含叔胺结构熊果酸酯类化合物及其制备方法和应用。该化合物具有如通式(I)所示的结构：

Description

一类含叔胺结构熊果酸酯类化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，尤其是一种含各类叔胺结构的熊果酸酯类化合物及其制备方法与应用。
背景技术
细菌性病害不仅严重的影响着农作物的产量，还威胁着人类的健康。水稻白叶枯病菌、柑橘溃疡病菌、猕猴桃细菌性溃疡、烟草青枯病菌广泛存在于农业中的水稻、烟草、马铃薯、番茄等作物中。目前常用化学药物为叶枯唑(BT)，噻二唑(TC)和链霉素等，但其存在防治效果差、长期使用使病原菌抗性增强、对环境污染等问题，因此，迫切需要开发具有高活性、高选择性的新型农药。
天然产物是新农药创制的重要资源。熊果酸属于五环三萜类天然产物，在多种天然药用植物中存在，具有广阔的发展潜力。据文献报道，熊果酸具有广泛的生物活性，如抗菌、抗病毒、抗炎、抗癌等。为了寻找高效抗菌活性化合物，本发明以熊果酸结构为基础，合成一系列含各类叔胺结构的熊果酸酯类化合物，考察其生物活性，为新农药的研发和创制提供重要的科学基础。
熊果酸类化合物的生物活性研究进展如下：
2010年，Meng等[Meng，Y.Q.；Song，Y.L.；Yan，Z.K.；Xia，Y.Synthesis and invitro cytotoxicity of novel ursolic acid derivatives[J].Molecules，2010，15，4033-4040]，通过在熊果酸的C-3，C-11和C-28位修饰，报道合成了8个新型的熊果酸衍生物，并评估他们对多种癌细胞系的体外细胞毒性，其中，化合物13展现了比母体更强的细胞毒性。
2015年，Huang等[Huang，L.R.；Luo，H.；Li，Q.J.；Wang，D.P.；Zhang，J.X.；Hao，X.J.；Yang，X.S.Pentacyclic triterpene derivatives possessing polyhydroxyl ringA inhibit Gram-positive bacteria growth by regulating metabolism andvirulence genes expression[J].Eur.J.Med.Chem.，2015，95，64-75.]，报道了以熊果酸和齐墩果酸为母体，合成了25个A环拥有多羟基的五环三萜类化合物，大多数衍生物相比于母体，对革兰氏阳性菌的抗菌活性显著增加，其中一些化合物的最低抑菌浓度是阳性对照的1-3倍。
2015年，Gu等[Gu，W.；Hao，Y.；Zhang，G.；Wang，S.F.；Miao，T.T.；Zhang，K.P.Synthesis，in vitro antimicrobial and cytotoxic activities of newcarbazole derivatives of ursolic acid.Bioorg.Med.Chem.Lett.，2015，25，554-557.]报道合成了一系列新型熊果酸咔唑衍生物，并评估其对4种细菌和3种真菌的抗菌活性，生物测试结果表明，化合物3a，3b，4a，4b和5a-5f至少对一种细菌表现出良好的抑菌活性，最低抑制浓度(MIC)的范围为：3.9-15.6μg/mL。
2018年，Jabeen等[Jabeen，M.；Ahmad，S.；Shahid，K.；Sadiq，A.；Rashid，U.Ursolic acid hydrazide based organometallic complexes：synthesis，characterization，antibacterial，antioxidant，and docking studies[J].Front.Chem.，2018，6，55]，报道了以熊果酸酰肼为原料，合成了11种金属配合物，生物活性测试结果表明，这些配合物具有较强的抗菌活性和抗氧化活性。其中，以三苯基锡配合物的抗菌活性最为显著。
2019年，Yang等[Yang，X.；Li，Y.F.；Jiang，W.；Ou，M.R.；Chen，Y.L.；Xu，Y.；Wu，Q.；Zheng，Q.；Wu，F.Q.；Wang，L.；Zou，W.T.；Zhang，Y.T.J.；Shao，J.W.Synthesis andbiological evaluation of novel ursolic acid derivatives as potentialanticancer prodrugs[J].Chem.Biol.Drug.Des.，2015，86，1397-1404]，报道合成了13个新型的熊果酸衍生物，生物活性测试结果表明，化合物5b对12种不同的肿瘤细胞系具显著的抑制活性，IC50值的范围为4.09±0.27至7.78±0.43μM。
发明内容
本发明的目的之一提供了一种含各类叔胺结构的熊果酸酯类化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物。
本发明的另一目的在提供了制备上述化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物的中间体化合物及其制备方法。
本发明还有一目的是提供了一种含有上述化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物的组合物。
本发明还有一目的是提供了上述化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物，或所述组合物的用途。
本发明另一目的是提供了利用上述化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物，或所述组合物防治农业病虫害的方法。
为实现上述目的，本发明采用了下述技术方案：
一种含各类叔胺结构的熊果酸酯类化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物，该化合物具有如通式(I)所示的结构：
Figure BSA0000194619250000031
其中
R1和R2各自独立的选自氢、氘、任意取代或未取代的烷基、任意取代或未取代的烯基、任意取代或未取代的炔基、任意取代或未取代的烷氧基、任意取代或未取代的环烷基、任意取代或未取代的羰基、任意取代或未取代的芳基、任意取代或未取代的杂芳基中的一个或多个；或R1和R2相连构成任意取代的5-10元环或含杂原子的环，所述杂原子为N、O、S中的一个或多个。
优选地，R1和R2各自独立的选自氢、氘、任意取代或未取代的C1-6烷基、任意取代或未取代的C2-6烯基、任意取代或未取代的C2-6炔基、任意取代或未取代的C1-6烷氧基、任意取代或未取代的C5-10环烷基、C1-6烷基取代的羰基、任意取代或未取代的C5-10芳基、任意取代或未取代的C5-10杂芳基；或R1和R2相连构成任意取代的5-10元环或含杂原子的环；
优选地，R1和R2各自独立的选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、炔丙基、甲基羰基、乙基羰基、苯基、苄基、氯苯基、二氯苯基、氟苯基、二氟苯基、三氟甲基苯基、甲苯基、苯亚甲基、
Figure BSA0000194619250000041
Figure BSA0000194619250000042
当R1和R2相连成环时为下述基团：
Figure BSA0000194619250000043
Figure BSA0000194619250000044
Figure BSA0000194619250000051
最优选地，所述化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物选自下述具体化合物：
Figure BSA0000194619250000052
本发明还提供了一种制备所述的含各类叔胺结构的熊果酸酯类化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物的中间体化合物，其特征在于如下所示：
Figure BSA0000194619250000061
本发明还提供了所述的含各类叔胺结构的熊果酸酯类化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物的制备方法，其特征在于包括下述步骤：
Figure BSA0000194619250000062
其中R1、R2如上所述。
本发明还提供了一种组合物，其含有所述的化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物，以及农业上可用的助剂或杀菌剂、杀虫剂或除草剂；优选地，所述组合物的剂型选自乳油(EC)、粉剂(DP)、可湿性粉剂(WP)、颗粒剂(GR)、水剂(AS)、悬浮剂(SC)、超低容量喷雾剂(ULV)、可溶性粉剂(SP)、微胶囊剂(MC)、烟剂(FU)、水乳剂(EW)、水分散性粒剂(WG)。
所述的化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物，或所述的组合物可用于防治农业病虫害，优选地，所述农业病虫害为植物细菌性或真菌性病害；更优选地，所述农业病虫害为植物叶枯病和植物溃疡病；最优选地，所述农业病虫害为水稻白叶枯病、黄瓜白叶枯病、魔芋白叶枯病、柑橘溃疡病、葡萄溃疡病、番茄溃疡病、猕猴桃溃疡病、苹果溃疡病、黄瓜灰霉病菌、辣椒枯萎病原菌、油菜菌核病菌、小麦赤霉病菌、马铃薯晚疫病菌、蓝莓根腐。
本发明还提供了一种防治农业病虫害的方法，使所述的化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物，或所述的组合物作用于有害物或其生活环境；优选地，所述农业病虫害为植物细菌性或真菌性病害；更优选地，所述农业病虫害为水稻白叶枯病、烟草青枯病菌、黄瓜白叶枯病、魔芋白叶枯病、柑橘溃疡病、葡萄溃疡病、番茄溃疡病、猕猴桃溃疡病、苹果溃疡病、黄瓜灰霉病菌、辣椒枯萎病原菌、油菜菌核病菌、小麦赤霉病菌、马铃薯晚疫病菌、蓝莓根腐。
本发明还提供了一种用于保护植物免受农业病虫害侵害的方法，其包括其中使植物与所述的化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物，或所述的组合物接触的方法步骤。
此处用到的术语“烷基”是包括具有特定数目碳原子的支链和直链饱和烃基。例如“C1-10烷基”(或亚烷基)目的是C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9和C10烷基。另外，例如“C1-6烷基”表示具有1到6个碳原子的烷基。烷基可为非取代或取代的，以使一个或多个其氢原子被其它化学基团取代。烷基的实施例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(如正丙基和异丙基)、丁基(如正丁基、异丁基、叔丁基)、戊基(如正戊基、异戊基、新戊基)及其类似物。
“烯基”是既包括直链或支链结构的烃，且具有一个或多个出现在链中任何稳定点的碳-碳双键。例如“C2-6烯基”(或亚烯基)目的是包括C2、C3、C4、C5和C6烯基。烯基的实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基，2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基、4-甲基-3-戊烯基及其类似物。
“炔基”是既包括直链或支链结构的烃，且具有一个或多个出现在链中任何稳定点的碳-碳叁键。例如“C2-6炔基”(或亚炔基)目的是包括C2、C3、C4、C5和C6炔基；如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基及其类似物。
此处用到的术语“取代的”指的是在指定原子或基团上的任意一个或多个氢原子以选择的指定基团取代，前提是不超过指定原子的一般化合价。如果没有其它说明，取代基命名至中心结构。例如，可以理解的是当(环烷基)烷基是可能的取代基，该取代基至中心结构的连接点是在烷基部分中。此处使用的环双键是形成于两个临近环原子之间的双键(如C＝C、C＝N或N＝N)。当提到取代时，特别是多取代时，指的是多个取代基在指定基团上的各个位置上取代，如二氯苯基指的是1，2-二氯苯基、1，3-二氯苯基和1，4-二氯苯基。
取代基和或变量的组合是允许的，仅当这些组合产生稳定的化合物或有用的合成中间体。稳定的化合物或稳定结构暗示所述化合物以有用的纯度从反应混合物分离出来时是足够稳定的，随之配制形成有效的治疗试剂。优选地，目前所述化合物不包含N-卤素、S(O)2H或S(O)H基。
术语“芳基”指的是在环部分具有6到12个碳原子的单环或双环芳香烃基，如苯基和萘基，每个可被取代的。
术语“杂芳基”指的是取代和非取代芳香5或6元单环基团，9-或10-元双环基团，和11到14元三环基团，在至少一个环中具有至少一个杂原子(O，S或N)，所述含杂原子的环优选具有1、2或3个选自O、S和N中的杂原子。含杂原子的杂芳基的每个环可含一个或两个氧或硫原子和/或由1到4个氮原子，前提是每个环中杂原子的总数是4或更少，且每个环具有至少一个碳原子。完成双环和三环基团的稠合环可仅含有碳原子，并可以是饱和、部分饱和或不饱和。氮和硫原子可任选被氧化且氮原子可任选被季铵化。双环或三环的杂芳基必须包括至少一个全芳香环，氮其它稠合环可为芳香性或非芳香性的。杂芳基可在任何环的任何可利用氮或碳原子上连接。当化合价允许，如果所述其它环是环烷基或杂环，其另外任选以＝O(氧)取代。
示例性单环杂芳基包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基及其类似物。
示例性双环杂芳基包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、吲哚嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并呋喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、氟代吡啶基、二氢异吲哚基、四氢喹啉基及其类似物。
如果没有其它说明，本发明的化合物理解为包括游离态和其盐。术语“盐”表示以无机和/或有机酸和碱形成酸式和/或碱式盐。另外，术语“盐可包括两性离子(内盐)，如当式I化合物含有碱性片段如胺或吡啶或咪唑环，和酸式片段如羧酸。药物上可接受的(即非毒性、生理学上可接受的)盐是优选的，如可接受的金属和胺盐，其中阳离子没有显著贡献毒性或盐的生物活性。然而，其它盐可是有用的，如在制备过程中采用分离或纯化步骤，因此也包含于本发明范围中。
优选地，C1-C10烷基指的是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基及其同分异构体；C1-C10烷氧基指的是甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基、癸氧基及其同分异构体；C2-C5烯基指的是乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基及其同分异构体。
当提到取代基为烯基、炔基、烷基、卤素、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷基、羟基、氨基、巯基、膦基时，或这些取代基具体的为某个具体的烯基、炔基、烷基、卤素、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷基、羟基、氨基、巯基、膦基时，指的是一个到三个上述取代基。如甲基苯基指的是一个到三个甲基取代的苯基。
通过采用上述技术方案，本发明以熊果酸类化合物为基础，合成一系列含各类叔胺结构的熊果酸酯类化合物，且发现该化合物对致病病原细菌具有良好的抑制作用，针对病原细菌[如水稻白叶枯病菌(Xanthomonas oryzae pv.oryzae，Xoo)、柑橘溃疡病菌(Xanthomonas axonopodis pv.citri，Xac)等]均具有良好的抑制效果，为新农药的研发和创制提供重要的科学基础。
实施例
下面通过实施例对本发明作进一步说明。应该理解的是，本发明实施例所述方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。实施例中用到的所有原料和溶剂均为市售产品。
实施例1：中间体31-(氧化乙烯-2-基甲基)-熊果酸-28-酯的制备
将熊果酸(4.4mmol)加入到溶有碳酸钾(8.8mmol)和环氧溴丙烷(5.3mmol)的20mLDMF溶液中，常温反应8h后停止反应，乙酸乙酯萃取，饱和氯化铵洗涤，干燥，脱溶，柱层析，得白色固体，收率70.3％。其核磁数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.23(s，1H，12-CH＝C)，4.35-4.26(m，1H，1′a-OCH2 CH)，3.86-3.75(m，1H，1′b-OCH2 CH)，3.22-3.10(m，2H，2′-OCH+3-CHOH)，2.82-2.76(m，1H，3′a-CH2O)，2.64-2.57(m，1H，3′b-CH2O)，2.21(dd，J＝11.1，5.6Hz，1H，18-H)，2.04-1.72(m，4H，11-H+2-H)，1.71-1.42(m，11H，16-H+9-H+22-H+20-H+6-H+1-H+19-H)，1.38-1.20(m，4H，21-H+7-H)，1.10-0.98(m，2H，15-H)，1.05(s，3H，27-CH3)，0.95(s，3H，23-CH3)，0.91(d，J＝6.0Hz，3H，30-CH3)，0.88(s，3H，25-CH3)，0.83(d，J＝6.5Hz，3H，29-CH3)，0.74(s，3H，26-CH3)，0.72(d，J＝1.5Hz，3H，24-CH3)，0.68(d，J＝11.3Hz，1H，5-H)；13CNMR(101MHz，CDCl3)δ177.6，138.2，125.9，79.2，65.2，64.9，55.5，53.1，49.7，48.5，47.8，45.0，42.3，39.8，39.3，39.1，39.0，38.9，37.2，36.9，33.3，30.9，28.4，28.2，27.5，24.4，23.8，23.6，21.4，18.6，17.3，17.2，15.9，15.7.
实施例2：1-(1-甲基哌嗪基)-3-(熊果酸-30-酯)-2-羟基丙醇
将31-(氧化乙烯-2-基甲基)-熊果酸-28-酯(0.6mmol)加入到溶有N-甲基哌嗪(0.7mmol)的5mL异丙醇溶液中，60℃反应24h后停止反应，30mL二氯甲烷萃取，水洗，干燥，脱溶，柱层析，得白色固体，收率52.1％。
根据实施例1-2类似的步骤，替换不同的原料合成下述化合物。
合成的含各类叔胺结构的熊果酸酯类部分化合物的结构及核磁共振氢谱和碳谱数据如表1所示，物化性质如表2所示。
表1化合物的核磁共振氢谱和碳谱数据
Figure BSA0000194619250000111
Figure BSA0000194619250000121
Figure BSA0000194619250000131
Figure BSA0000194619250000141
Figure BSA0000194619250000151
Figure BSA0000194619250000161
Figure BSA0000194619250000171
Figure BSA0000194619250000181
Figure BSA0000194619250000191
表2目标化合物的理化性质
Figure BSA0000194619250000192
Figure BSA0000194619250000201
药理实施例1：
EC50(median effective concentration)是评价植物病原菌对化合物敏感性的重要指标，同时也是对目标化合物作用机制研究时，化合物浓度设置的重要参数。在浓度梯度实验中，采用二倍稀释法设定合适的5个浓度，最后将药剂对植物病原菌的抑制率、药剂浓度换算成对数值，通过SPSS软件回归分析得到毒力曲线，计算出EC50。
采用浊度法测试目标化合物对植物病原菌的有效中浓度EC50，试验对象为水稻白叶枯病菌(Xoo)和柑橘溃疡病菌(Xac)。DMSO溶解在培养基中作为空白对照。将水稻白叶枯病菌(水稻白叶枯病原菌在M210固体培养基)放到NB培养基中，在28℃、180rpm恒温摇床中振荡培养到对数生长期备用；将柑橘溃疡病菌(在M210固体培养基上)放到NB培养基中，在28℃、180rpm恒温摇床中振荡培养到对数生长期备用。将药剂(化合物)配置成不同浓度(例：100，50，25，12.5，6.25μg/mL)的含毒NB液体培养基5mL加入到试管中，分别加入40μL含有植病细菌的NB液体培养基，在28-30℃、180rpm恒温摇床中振荡，其水稻白叶枯病原菌培养36h，柑橘溃疡病菌培养48h。将各个浓度的菌液在分光光度计上测定OD595值，并且另外测定对应浓度的含毒无菌NB液体培养基的OD595值。
校正OD值＝含菌培养基OD值-无菌培养基OD值
抑制率％＝[(校正后对照培养基菌液OD值-校正含毒培养基OD值)/校正后对照培养基菌液OD值]×100
本发明实施例辅以说明本发明的技术方案，但实施例的内容并不局限于此，目标化合物实验结果如表3所示。
表3含各类叔胺结构的熊果酸酯类化合物对植物病原细菌的EC50
Figure BSA0000194619250000211
“NT”表示未测试
从表3中可以看出，在离体试验中，目标化合物对植物致病病原菌(如水稻白叶枯病菌和柑橘溃疡病菌)表现出了良好的抑制活性。化合物1-4、7-10和14-18对水稻白叶枯病菌(Xanthomonas oryzae pv.oryzae，Xoo)表现出了极好的抑制活性，其EC50为2.23-13.9μg/mL；化合物1-5、7-10和14-18对柑橘溃疡病菌(Xanthomonas axonopodis pv.citri，Xac)表现出了极好的抑制活性，其EC50为1.39-6.85μg/mL；可用于制备抗植物致病病原细菌农药。

Claims (7)

1.一种含叔胺结构的熊果酸酯类化合物，其特征在于：该化合物具有如通式(I)所示的结构：
Figure FSB0000197145590000011
其中，R1和R2各自独立的选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、甲基羰基、乙基羰基；或当R1和R2相连成环时为下述基团：
Figure FSB0000197145590000012
Figure FSB0000197145590000013
2.根据权利要求1所述的含叔胺结构的熊果酸酯类化合物，其特征在于选自下述化合物：
Figure FSB0000197145590000014
Figure FSB0000197145590000021
3.权利要求1所述的含叔胺结构的熊果酸酯类化合物的制备方法，其特征在于包括下述步骤：
Figure FSB0000197145590000022
其中R1、R2如权利要求1所述。
4.一种组合物，其特征在于含有权利要求1或2所述的化合物，以及农业上可用的助剂或杀菌剂、杀虫剂或除草剂；所述组合物的剂型选自乳油、粉剂、颗粒剂、水剂、悬浮剂、超低容量喷雾剂、微胶囊剂、烟剂、水乳剂。
5.权利要求1或2所述的化合物或权利要求4所述的组合物在防治农业病虫害方面的用途，所述农业病虫害为水稻白叶枯病或柑橘溃疡病。
6.一种防治农业病虫害的方法，其特征在于：使权利要求1或2所述的化合物或权利要求4所述的组合物作用于有害物或其生活环境；所述农业病虫害为水稻白叶枯病或柑橘溃疡病。
7.用于保护植物免受农业病虫害侵害的方法，其包括其中使植物与权利要求1或2所述的化合物或权利要求4所述的组合物接触的方法步骤。
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