CN109942567B

CN109942567B - 一种1,3,4-噁(噻)二唑基的咪唑类化合物及其制备方法和用途

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Publication number: CN109942567B
Application number: CN201910364225.8A
Authority: CN
Inventors: 王培义; 张飞; 陆帮明; 罗敏; 李清宝; 赵高山; 刘洪武; 杨松
Original assignee: Guizhou University
Current assignee: Guizhou University
Priority date: 2019-04-30
Filing date: 2019-04-30
Publication date: 2023-04-07
Anticipated expiration: 2039-04-30
Also published as: CN109942567A

Abstract

本发明涉及一种1,3,4‑噁(噻)二唑基的咪唑类化合物及其制备方法和用途。所述化合物具有如通式(Ⅰ)所示的结构：

Description

一种1,3,4-噁(噻)二唑基的咪唑类化合物及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，尤其是一种含1,3,4-噁(噻)二唑基的咪唑类化合物及其制备方法与应用。

背景技术

长久以来，植物病害一直是农作物经济增产的重要影响因素。植物病害导致植物在生物或非生物因子的影响下，发生一系列形态、生理和生化上的病理变化，阻碍了正常生长、发育的进程，从而影响人类经济效益。因而设计并合成含有较高活性的绿色小分子农药，是当前新农药创制研发的重要环节。由于含1,3,4-噁(噻)二唑基的硫醚类化合物和唑类化合物在抗农用细菌方面表现出广谱的生物活性，商品化的药剂有农用杀菌剂唑菌胺酯(Pyraclostrobin)、咪鲜胺(Prochloraz)氟菌唑(Triflumizole)、抑菌唑(Imzalil)；为了寻找有一定杀菌活性的目标化合物，本发明以1,3,4-噁(噻)二唑氧醚、硫醚类化合物为基础，将能够提高目标化合物生物活性的咪唑(盐)基团引入到此体系中，合成一系列含1,3,4-噁(噻)二唑基的吡啶(盐)类化合物，通过生物活性测试，为新农药的研发和创制提供一定的科学依据。

含吡唑基团、噁二唑基团以及咪唑结构的活性小分子的生物活性研究进展如下：

2015年，Mhaske等[Mhaske,P.C.；Shelke,S.H.；Gadge,K.；Shinde,A.,Synthesisand Antifungal Screening of 2-(2-Aryl-4-methyl-thiazol-5-yl)-5-((2-aryl/benzylthiazol-4-yl)methyl)-1,3,4-oxadiazole Derivatives.J.Heterocyclic.Chem.,2016,53,129-134.]报道了一系列含噻唑环的1,3,4-噁二唑衍生物，并对四种真菌白色念珠菌(Candida albicans)、热带念珠菌(Candida tropicalis)、黑曲霉菌(Aspergillusniger)、黄曲霉菌(Aspergillus flavus)进行抑菌活性测试。抑菌活性测试表明，该系列化合物对四种真菌菌表现出了较好的抑制活性(MIC＝1.56-50μg/mL)，其中化合物5e对黑曲霉菌(Aspergillus niger)展现出了与对照药剂相当的抑制活性(MIC＝1.56μg/mL)。

2016年Wang等[Wang,P.Y.；Zhou,L.；Zhou,J.；Wu,Z.B.；Xue,W.；Song,B.A.；Yong,S.Synthesis and antibacterial activity of pyridinium-tailored 2,5-substituted-1,3,4-oxadiazole thioether/sulfoxide/sulfone derivatives.Bioorg.Med.Chem.Lett.2016,26,1214-1217.]设计合成一系列具有杀菌活性的1,3,4-噁二唑硫醚类化合物，其化合物Ⅰ-12对水稻白叶枯病菌的EC₅₀为0.54±0.03μg/mL，对烟草青枯病菌的EC₅₀为0.75±0.03μg/mL，对柑橘溃疡病菌的EC₅₀为1.62±0.20μg/mL。

2016年Hafez等[Hafez,H.N.；El-Gazzar,A.R.；Al-Hussain,S.A.,Novelpyrazole derivatives with oxa/thiadiazolyl,pyrazolyl moieties and pyrazolo[4,3-d]-pyrimidine derivatives as potential antimicrobial and anticanceragents.Bioorg.Med.Chem.Lett.,2016,26,2428-2433.]合成了一系列含噁唑(噻唑或嘧啶)结构的吡唑类衍生物，大部分的化合物都具有较好的抗菌活性。其中3b,7b,9,10b,15,19a对Gram-(-)大肠杆菌(Escherichia coli)、绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)和Gram-(+)乳酸链球菌(Streptococcus lactis)、金色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)，以及两种真菌白色念珠菌(Candida albicans)、黄曲霉菌(Aspergillus flavus)具有较高的活性，优于其对照药剂氨噻肟唑头孢菌素。尤其是化合物3b对乳酸链球菌(Streptococcus lactis)、金色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)的最小抑制浓度分别为5和10μg/mL，明显出高于对照药(Cefatoxime，MIC＝12,15μg/mL)。

2017年Wescott等[Wescott,HAH；Roberts,DM；Allebach,CL；Kokoczka,R；Parish,T.Imidazoles Induce Reactive Oxygen Species in Mycobacterium tuberculosisWhich Is Not Associated with Cell Death.Acs Omega.2017,2,41-51.]证明咪唑对结核分枝杆菌有杀菌作用。经咪唑处理的结核分枝杆菌中观察到活性氧(ROS)显着增加。

2018年Li等[Li,P.；Hu,D.Y.；Xie,D.D.；Chen,J.X.；Jin,L.H.；Song,B.A.Design,Synthesis,and Evaluation of New Sulfone Derivatives Containing a 1,3,4-Oxadiazole Moiety as Active Antibacterial Agents.J.Agric.Food.Chem.2018,66,3093-3100.]报道了一系列含有1,3,4-噁二唑硫醚、砜及其衍生物，生物活性测试结果表明，化合物表现出一定的抗水稻白叶枯病菌和柑橘溃疡病菌，当目标化合物硫醚被氧化成砜时，其生物活性明显提高，其抑菌活性反而降低，其中化合物6d对水稻白叶枯病菌和柑橘溃疡病菌的离体EC₅₀(μg/mL)分别为0.17±1.02和1.89±0.86；其对水稻的活体防治效果达到51.77％。

咪唑化合物的生物活性研究进展如下：

2018年，Hu等[Hu,Y.；Shen,Y.F.；Wu,X.H.；Tu,X.；Wang,G.X.Synthesis andbiological evaluation of coumarin derivatives containing imidazole skeletonas potential antibacterial agents.Eur.J Med.Chem.2018,143,958-969.]报道并评价了一系列咪唑官能化香豆素衍生物的抗菌活性，发现这种设计的分子对大肠杆菌，金黄色葡萄球菌，无乳链球菌和黄杆菌具有良好的广谱抗菌能力。

2018年，Chen等[Chen,L.；Zhao,B.；Fan,Z.J.；Wu,Q.；Li,H.P.；Wang,H.X.；Synthesis of Novel 3,4-Chloroisothiazole-Based Imidazoles as Fungicides andEvaluation of Their Mode of Action.J.Agric.Food.Chem.2018,66,7319-7327.]报道一种分子设计方法应用于指导咪唑基杀菌剂的开发。基于同型建模和分子码头研究的细胞色素P450-依赖甾醇14α-甲基化酶，3，4-二氯异噻唑基咪唑具有很大的潜力。生物测定结果表明，(R)-11，(R)-12和(S)-11等化合物具有可与商业产品媲美的广谱抗真菌活性。基于Q-PCR检测和显微镜观察，咪唑衍生物通过抑制bccyp51表达系统影响真菌细胞壁的形成。这些结果强烈表明，这些咪唑类化合物的作用方式与商品药硫康唑和伊马唑相似。

发明内容

本发明的目的之一提供了一种1,3,4-噁(噻)二唑基的咪唑类化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物。

本发明的另一目的在提供了制备上述化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物的中间体化合物及其制备方法。

本发明还有一目的是提供了一种含有上述化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物的组合物。

本发明还有一目的是提供了上述化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物，或所述组合物的用途。

本发明另一目的是提供了利用上述化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物，或所述组合物防治农业病虫害的方法。

为实现上述目的，本发明采用了下述技术方案：

一种1,3,4-噁(噻)二唑基的咪唑类化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物，该化合物具有如通式(I)所示的结构：

其中，

R₁选自氢、氘、任意取代或未取代的烷基、任意取代或未取代的烯基、任意取代或未取代的炔基、任意取代或未取代的烷氧基、任意取代或未取代的环烷基、任意取代或未取代的芳基、任意取代或未取代的杂芳基中的一个或多个；

R₂选自氢、氘、任意取代或未取代的烷基、任意取代或未取代的烯基、任意取代或未取代的炔基、任意取代或未取代的烷氧基、任意取代或未取代的环烷基、任意取代或未取代的芳基、任意取代或未取代的杂芳基中的一个或多个；

R₃为吡唑基上的取代基，可为氢、卤素原子、C_1-4烷基、三氟甲基；

M选自O或S；

X选自O，S或NR₄，其中R₄选自氢、氘、甲基、乙基或丙基；

n＝1-20的整数，优选1-15，更优选1-10，最优选1-8。

优选地，R₁选自氢、氘、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆烷氧基、取代或未取代的C₆-C₁₅芳基、取代或未取代的C₆-C₁₀杂芳基中的一个或多个，其中，所述取代的指的是被C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、氨基、羟基、卤素、硝基、三氟甲基中的一个或多个取代；更优选地，R₁选自氢、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、丙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、苯基、氯苯基、溴苯基、氟苯基、二氯苯基、二溴苯基、二氟苯基、甲苯基、胺苯基、羟苯基、苄基、邻氟苄基、间氟苄基、对氟苄基、邻溴苄基、间溴苄基、对溴苄基、邻氯苄基、间氯苄基、对氯苄基、甲氧苯基、乙氧苯基、苯氧甲基、苯氧乙基、硝基苯基、三氟甲基苯基、萘基、菲基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、吡喃基、嘧啶基、邻氟吡啶基、间氟吡啶基、对氟吡啶基、邻溴吡啶基、间溴吡啶基、对溴吡啶基、邻氯吡啶基、间氯吡啶基、对氯吡啶基、邻氟吡喃基、间氟吡喃基、对氟吡喃基、邻溴吡喃基、间溴吡喃基、对溴吡喃基、邻氯吡喃基、间氯吡喃基、对氯吡喃基、邻氟呋喃基、间氟呋喃基、邻氯呋喃基、间氯呋喃基、邻溴呋喃基、间溴呋喃基、邻氟噻吩基、间氟噻吩基、邻氯噻吩基、间氯噻吩基、邻溴噻吩基、间溴噻吩基、邻氟吡咯基、间氟吡咯基、邻氯吡咯基、间氯吡咯基、邻溴吡咯基、间溴吡咯基、2-氟咪唑基、4-氟咪唑基、5-氟咪唑基、2-氯咪唑基、4-氯咪唑基、5-氯咪唑基、2-溴咪唑基、4-溴咪唑基、5-溴咪唑基、2-氟噻唑基、4-氟噻唑基、5-氟噻唑基、2-氯噻唑基、4-氯噻唑基、5-氯噻唑基、2-溴噻唑基、4-溴噻唑基、5-溴噻唑基、2-氟嘧啶基、4-氟嘧啶基、5-氟嘧啶基、2-氯嘧啶基、4-氯嘧啶基、5-氯嘧啶基、2-溴嘧啶基、4-溴嘧啶基、5-溴嘧啶基。

优选地，R₂选自氢、氘、烷基、烯基、炔基、烷氧基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或杂环中的一个或多个；更优选地，R₂选自氢、氘、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₂-C₁₀炔基、C₁-C₁₀烷氧基、C₁-C₅烷基取代或未取代的氨基、取代或未取代的C₆-C₁₅芳基、取代或未取代的C₆-C₁₀杂芳基中的一个或多个，其中，所述取代的指的是被C₁-C₁₀烷基、C₁-C₁₀烷氧基、氨基、羟基、卤素、硝基、三氟甲基中的一个或多个取代；最优选地，R₂选自氢、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、丙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、丙基氨基、二丙氨基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的吡喃基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的吗啉基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的三唑基，其中所述的取代指的是被C₁-C₁₀烷基、C₁-C₁₀烷氧基、C₂-C₅烯基、三氟甲基、氨基、羟基、氟、氯、溴、碘、硝基、三氟甲基中的一个或多个取代。

优选地，R₃选自氢、氘、卤素、三氟甲基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的芳基；更优选地，R₃选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₂-C₁₀炔基、C₁-C₁₀烷氧基、C₁-C₅烷基取代或未取代的氨基、取代或未取代的C₆-C₁₅芳基、取代或未取代的C₆-C₁₀杂芳基中的一个或多个，其中，所述取代的指的是被C₁-C₁₀烷基、C₁-C₁₀烷氧基、氨基、羟基、卤素、硝基、三氟甲基中的一个或多个取代；最优选地，R₃选自氢、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、丙基氨基、二丙氨基、取代或未取代的苯基、三氟甲基、羟基、中的一个或多个取代。

更优选地，R₁选自H、甲基、乙基、丙基、氟、氯、溴或碘；R₂选自H、甲基或氟；R₃选自H、甲基、乙基、CF₃、氟、氯、溴或碘；M＝X＝O；n＝6～12。

更优选地，R₁选自H、甲基、乙基、丙基、苯基、苄基、吡啶基、噻吩基、呋喃基；R₂选自H、甲基或氟；R₃选自H、甲基、乙基、CF₃、氟、氯、溴或碘；M＝X＝O；n＝2～8。

所述的1,3,4-噁(噻)二唑基的咪唑类化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物，选自下述化合物：

一种合成权利要求1-5任一所述化合物的中间体化合物，如下式所示：

其中R₁、R₃和M如权利要求1-5任一所示。

上述任一化合物的制备方法，包括下述步骤：化合物

与

反应生成式(I)化合物；

优选地，进一步包括化合物

生成化合物

的步骤；

最优选地，包括下述步骤：

一种组合物，其含有所述的化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物，以及农业上可用的助剂或杀菌剂、杀虫剂或除草剂；优选地，所述组合物的剂型选自乳油(EC)、粉剂(DP)、可湿性粉剂(WP)、颗粒剂(GR)、水剂(AS)、悬浮剂(SC)、超低容量喷雾剂(ULV)、可溶性粉剂(SP)、微胶囊剂(MC)、烟剂(FU)、水乳剂(EW)、水分散性粒剂(WG)。

所述的化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物，或所述的组合物在防治农业病虫害方面的用途，优选地，所述农业病虫害为植物细菌性或真菌性病害；更优选地，所述农业病虫害为植物叶枯病和植物溃疡病；最优选地，所述农业病虫害为水稻白叶枯病、烟草青枯病、柑橘溃疡病、黄瓜白叶枯病、魔芋白叶枯病、柑橘溃疡病、葡萄溃疡病、番茄溃疡病、猕猴桃溃疡病、苹果溃疡病、黄瓜灰霉病、辣椒枯萎病、油菜菌核病、小麦赤霉病、马铃薯晚疫病、辣椒枯萎病、蓝莓根腐病、小麦赤霉病、马铃薯晚疫病、油菜菌核病和火龙果炭疽病。

一种防治农业病虫害的方法，其包括将任一所述的化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物，或所述的组合物作用于有害物或其生活环境；优选地，所述农业病虫害为植物细菌性或真菌性病害；更优选地，所述农业病虫害为水稻白叶枯病、烟草青枯病、柑橘溃疡病、黄瓜白叶枯病、魔芋白叶枯病、柑橘溃疡病、葡萄溃疡病、番茄溃疡病、猕猴桃溃疡病、苹果溃疡病、黄瓜灰霉病、辣椒枯萎病、油菜菌核病、小麦赤霉病、马铃薯晚疫病、辣椒枯萎病、蓝莓根腐病、小麦赤霉病、马铃薯晚疫病、油菜菌核病和火龙果炭疽病。

一种用于保护植物免受农业病虫害侵害的方法，包括使植物与任一所述的化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物，或所述的组合物接触的方法步骤。

本申请所述化合物的制备方法如下所示：

其中R₁、R₂、R₃、X、M、n如上所述。

此处用到的术语“烷基”是包括具有特定数目碳原子的支链和直链饱和烃基。例如“C_1-10烷基”(或亚烷基)目的是C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9和C10烷基。另外，例如“C_1-6烷基”表示具有1到6个碳原子的烷基。烷基可为非取代或取代的，以使一个或多个其氢原子被其它化学基团取代。烷基的实施例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(如正丙基和异丙基)、丁基(如正丁基、异丁基、叔丁基)、戊基(如正戊基、异戊基、新戊基)及其类似物。并且，当提到己基、庚基、辛基时，除包括正己基、正庚基、正辛基之外，还包括其所有同分异构体。

“烯基”是既包括直链或支链结构的烃，且具有一个或多个出现在链中任何稳定点的碳-碳双键。例如“C_2-6烯基”(或亚烯基)目的是包括C2、C3、C4、C5和C6烯基。烯基的实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基,2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基、4-甲基-3-戊烯基及其类似物。

“炔基”是既包括直链或支链结构的烃，且具有一个或多个出现在链中任何稳定点的碳-碳叁键。例如“C_2-6炔基”(或亚炔基)目的是包括C2、C3、C4、C5和C6炔基；如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基及其类似物。

此处用到的术语“取代的”指的是在指定原子或基团上的任意一个或多个氢原子以选择的指定基团取代，前提是不超过指定原子的一般化合价。如果没有其它说明，取代基命名至中心结构。例如，可以理解的是当(环烷基)烷基是可能的取代基，该取代基至中心结构的连接点是在烷基部分中。此处使用的环双键是形成于两个临近环原子之间的双键(如C＝C、C＝N或N＝N)。当提到取代时，特别是多取代时，指的是多个取代基在指定基团上的各个位置上取代，如二氯苯基指的是1,2-二氯苯基、1,3-二氯苯基和1,4-二氯苯基。

取代基和或变量的组合是允许的，仅当这些组合产生稳定的化合物或有用的合成中间体。稳定的化合物或稳定结构暗示所述化合物以有用的纯度从反应混合物分离出来时是足够稳定的，随之配制形成有效的治疗试剂。优选地，目前所述化合物不包含N-卤素、S(O)₂H或S(O)H基。

术语“芳基”指的是在环部分具有6到12个碳原子的单环或双环芳香烃基，如苯基和萘基，每个可被取代的。

特别地，三唑指的是1,2,4-1H-三氮唑和1,2,3-1H-三氮唑。

术语“卤素”或“卤素原子”指的是氯、溴、氟和碘。

术语“卤代烷基”指的是具有一个或多个卤素取代基的取代烷基。例如“卤代烷基”包括单、双和三氟甲基；即便卤代烷基中的卤代被明确为氟、氯、溴、碘，同样指的是具有一个或多个氟、氯、溴、碘取代基的取代烷基。

术语“杂芳基”指的是取代和非取代芳香5或6元单环基团，9-或10-元双环基团，和11到14元三环基团，在至少一个环中具有至少一个杂原子(O,S或N)，所述含杂原子的环优选具有1、2或3个选自O、S和N中的杂原子。含杂原子的杂芳基的每个环可含一个或两个氧或硫原子和/或由1到4个氮原子，前提是每个环中杂原子的总数是4或更少，且每个环具有至少一个碳原子。完成双环和三环基团的稠合环可仅含有碳原子，并可以是饱和、部分饱和或不饱和。氮和硫原子可任选被氧化且氮原子可任选被季铵化。双环或三环的杂芳基必须包括至少一个全芳香环，氮其它稠合环可为芳香性或非芳香性的。杂芳基可在任何环的任何可利用氮或碳原子上连接。当化合价允许，如果所述其它环是环烷基或杂环，其另外任选以＝O(氧)取代。

示例性单环杂芳基包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基及其类似物。

示例性双环杂芳基包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、吲哚嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并呋喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、氟代吡啶基、二氢异吲哚基、四氢喹啉基及其类似物。

如果没有其它说明，本发明的化合物理解为包括游离态和其盐。术语“盐”表示以无机和/或有机酸和碱形成酸式和/或碱式盐。另外，术语“盐可包括两性离子(内盐)，如当式I化合物含有碱性片段如胺或吡啶或咪唑环，和酸式片段如羧酸。药物上可接受的(即非毒性、生理学上可接受的)盐是优选的，如可接受的金属和胺盐，其中阳离子没有显著贡献毒性或盐的生物活性。然而，其它盐可是有用的，如在制备过程中采用分离或纯化步骤，因此也包含于本发明范围中。

优选地，C₁-C₁₀烷基指的是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基及其同分异构体；C₁-C₁₀烷氧基指的是甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基、癸氧基及其同分异构体；C₂-C₅烯基指的是乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基及其同分异构体。

当提到取代基时，如烯基、炔基、烷基、卤素、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷基、羟基、氨基、巯基、膦基时，或这些取代基具体的为某个具体的烯基、炔基、烷基、卤素、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷基、羟基、氨基、巯基、膦基时，指的是一个到三个上述取代基。如甲基苯基指的是一个到三个甲基取代的苯基。

通过采用上述技术方案，本发明以有抗菌活性的1,3,4-噁(噻)二唑骨架为基础，将能够提高目标化合物生物活性的咪唑(盐)引入到此体系中，合成一系列咪唑(盐)的1,3,4-噁(噻)二唑氧醚、硫醚类两亲性分子，且发现该化合物对致病病原细菌有良好的抑制作用，针对如水稻白叶枯病菌、柑橘溃疡病菌和猕猴桃溃疡病菌具有良好的抑制效果，为新农药的研发和创制提供重要的科学基础。

实施例1

下面通过实施例对本发明作进一步说明。应该理解的是，本发明实施例所述方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。实施例中用到的所有原料和溶剂均为市售产品。

中间体5-三氟甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(3)的制备：

参照文献[Zhou,L.；Wang,P.Y.；Zhou,J.；Shao,W.B.；Fang,H.S.；Wu,Z.B.；Yang,S.*Antimicrobial activities of pyridinium-tailored pyrazoles bearing 1,3,4-oxadiazole scaffolds.J.Saudi Chem.Soc.,2017,21,852-860]。在带有冷凝管、温度计的250mL三口瓶中，依次加入三氟乙酰乙酸乙酯(186.03mmol)，原甲酸三乙酯(372.05mmol)和醋酸酐(558.08mmol)，加热至120℃，反应12h，TLC检测反应结束，降至常温，减压蒸馏出溶剂及过量的原甲酸三乙酯，得到粗产品中间体2。取出20.73g直接溶于150mL无水乙醇，向反应液中缓慢加入苯肼(90.62mmol)，加热回流5h，TLC检测反应结束，旋蒸除去溶剂，得粗产物，经柱层析(洗脱剂(v/v):乙酸乙酯/石油醚＝1/20)分离纯化后得中间体3，黄色油状物，收率83.2％。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ:8.31(s,1H,pyrazole-H),7.65-7.54(m,5H,benzene-H),4.32(q,2H,J＝7.2Hz,CH₂),1.31(t,3H,J＝7.2Hz,CH₃).

中间体5-三氟甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-酰肼(4)的制备

在带有冷凝管、温度计的250mL三口瓶中依次加入中间体3(30.0mmol)、水合肼(60.0mmol)，加热回流，反应5h，TCL检测反应结束，将体系冷却至室温，析出大量固体，抽滤，滤饼用水洗涤(3×5mL)，烘干后得中间体4，白色固体，收率92.8％，m.p.146～148℃。¹HNMR(500MHz,DMSO-d₆)δ:9.73(s,1H,NH),8.05(s,1H,pyrazole H),7.73-7.41(m,5H,benzene H),4.50(s,2H,NH₂)；¹³CNMR(125MHz,DMSO-d₆)δ:160.3,139.9,139.4,130.5,129.9,126.5,120.3,119.8(q,J＝270.9Hz,CF₃).

中间体5-(5-三氟甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-硫醇(5)的制备

在250mL圆底烧瓶中，依次加入无水乙醇(60mL)、氢氧化钾(25.91mmol)，、中间体4(25.91mmol)，常温搅拌溶解后，缓慢加入二硫化碳(51.82mmol)室温搅拌，反应6h，TLC检测反应结束，旋蒸除去溶剂得到2-(5-三氟甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-羰基)肼二硫代羧酸钾盐。在带有冷凝管、温度计的250mL三口瓶中，依次加入无水乙醇100mL、上述钾盐产品(30.0mmol)、KOH(51.82mmol)，加热回流10h，TLC检测反应结束。旋蒸除去溶剂，加入去离子水，用稀盐酸调pH＝3，抽滤，烘干，得白色固体中间体5，产率76％,m.p.169～170℃；¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ:8.43(s,1H,pyrazole H),7.72-7.46(m,6H,SH&Ar H)；¹³C NMR(125MHz,DMSO-d₆)δ:177.9,154.2,141.1,138.9,131.0,129.9,126.6,119.4(q,J＝270.9Hz,CF₃),108.0.

中间体5-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-硫醇(5)的制备

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.98(s,1H,pyrazole-H),4.13(s,3H,CH₃)；¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ177.9,154.7,139.5,130.4(q,²J_C-F＝40.5Hz,CF₃),119.3(q,¹J_C-F＝269.4Hz,CF₃),106.6,40.1.

中间体5-(5-三氟甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-酮(5)的制备

在100mL圆底烧瓶中，依次加入重蒸THF(20mL)、中间体4(14.80mmol)、羰基二咪唑(17.76mmol)，搅拌溶解后，加入重蒸三乙胺(6mL)，常温搅拌，反应6h，TLC检测反应结束。旋蒸除去溶剂，经柱层析(洗脱剂(v/v)DCM:MeOH＝100：1)分离纯化后，得中间体产物5，白色固体，收率为90.8％,m.p.81～83℃；¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.33(s,1H,pyrazole-H),7.65-7.48(m,5H,benzene-H)；¹³C NMR(126MHz,DMSO-d₆)δ177.9,154.2,141.1,138.9,130.9,129.9,126.6,119.4(q,J＝270.9Hz,CF₃),108.0。

中间体5-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-酮(5)的制备

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.88(s,1H,pyrazole-H),4.10(s,3H,CH₃)；¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ154.6,148.8,139.1,130.0(q,²J＝40.7Hz,CF₃-C),119.5(q,¹J＝269.1Hz,CF₃),108.1,39.9.

其它中间体的合成参照以上方法。

目标化合物9的合成：

将中间体5-(5-三氟甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-酮(1.01mmol)与碳酸钾(1.50mmol)溶于10mLDMF中，搅拌20min，称取1,4-二溴丁烷(1.41mmol)于上述反应瓶，室温反应2h后停止反应，乙酸乙酯萃取，饱和氯化铵洗涤，干燥，脱溶，柱层析，得到的粗产品加入到溶有咪唑和NaH的2mL干燥DMF中，常温搅拌4h后停止反应，乙酸乙酯萃取，饱和氯化铵洗涤，干燥，脱溶，柱层析(CH₂Cl₂：CH₃OH＝30:1)，得到目标化合物9。

其它目标化合物的合成参照实施例1。

合成的部分含咪唑基团的吡唑联噁(噻)二唑类化合物的结构及核磁共振氢谱、碳谱和氟谱及质谱数据如表1所示，物化性质如表2所示。

表1部分化合物的核磁共振氢谱和碳谱数据

表2部分目标化合物的理化性质

药理实施例1：

采用浊度法测试目标化合物对植物病原菌的抑制率，试验对象为水稻白叶枯病菌(Xanthomonas oryzae pv.oryzae)、柑橘溃疡病菌(Xanthomonas axonopodis pv.citri)和猕猴桃溃疡病菌(Pseudomonas syringae pv.actinidiae)。DMSO溶解在培养基中作为空白对照。将水稻白叶枯病菌(水稻白叶枯病原菌在M210固体培养基)放到NB培养基中，在28℃、180rpm恒温摇床中振荡培养到对数生长期备用；将烟草青枯病菌(在M210固体培养基上)放到NB培养基中，在28℃、180rpm恒温摇床中振荡培养到对数生长期备用；将柑橘溃疡病菌(在M210固体培养基上)放到NB培养基中，在28℃、180rpm恒温摇床中振荡培养到对数生长期备用。将药剂(化合物)配置成不同浓度(例：100,50μg/mL)的含毒NB液体培养基5mL加入到试管中，分别加入40μL含有植病细菌的NB液体培养基，在28-30℃、180rpm恒温摇床中振荡，其水稻白叶枯病原菌和猕猴桃溃疡病菌培养36h，柑橘溃疡病菌培养48h。将各个浓度的菌液在分光光度计上测定OD595值，并且另外测定对应浓度的含毒无菌NB液体培养基的OD595值。

本发明实施例辅以说明本发明的技术方案，但实施例的内容并不局限于此，部分目标化合物实验结果如表3所示。

表3含杂环基的1,3,4-噁二唑硫醚类化合物对植物病原细菌的抑制活性

NT表示未测

从表3中可以看出，在离体试验中，目标化合物对植物致病病原菌(如水稻白叶枯病菌、柑橘溃疡病菌和猕猴桃溃疡病菌)表现出了良好的抑制活性。可用于制备抗植物致病病原细菌农药。可见本发明的化合物完全可用于制备抗植物致病病原真菌农药。