CN115260046B - 一种松香酸酯类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种松香酸酯类化合物及其制备方法和应用。该松香酸酯类化合物的结构式如式I所示，其对植物病原细菌和真菌具有良好的抑制作用，且其制备方法简单，反应条件温和。

Description

一种松香酸酯类化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种松香酸酯类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
植物细菌性和真菌性病害，如水稻白叶枯病、辣椒青枯病、白菜叶斑病、烟草青枯病、柑桔溃疡病、猕猴桃溃疡病和黄瓜灰霉病、辣椒枯萎病、油菜菌核病、小麦赤霉病、马铃薯晚疫病、蓝莓根腐病、葡萄座腔菌、火龙果炭疽病、水稻纹枯病等，是由植物病原细菌和真菌引起并影响农作物生产的几种重要病害，主要表现为坏死、枯萎、腐烂等症状。由于传统杀菌剂的使用不仅增加了植物病原微生物的抗药性而且影响环境和危害农作物安全。
因此，一种具有高活性和高选择性的新型杀菌剂是有必要的。
发明内容
针对以上问题，本发明目的之一在于提供一种松香酸酯类化合物，该化合物是以松香酸类化合物为基础合成的含氨基醇结构的松香酸酯类衍生物，该化合物对植物病原细菌和真菌具有良好的抑制作用，针对病原细菌[如水稻白叶枯病菌(Xanthomonas oryzaepv.oryzae,Xoo)、柑橘溃疡病菌(Xanthomonas axonopodis pv.citri,Xac)]等均具有良好的抑制效果，针对病原真菌[如葡萄座腔菌(Botryosphaeria dothidea,B.d)、火龙果炭疽病菌(Colletotrichun gloeosporioides,C.g)、水稻纹枯病菌(Rhizoctonia solani,R.s)等]具有显著的抑制作用。
为了达到上述目的，本发明可以采用以下技术方案：
本发明一方面提供一种松香酸酯类化合物或其立体异构体或其盐或其溶剂化物，该松香酸酯类化合物的结构式如式I所示，
Figure BDA0003808604600000011
其中，R1选自氢、氘、任意取代或未取代的烷基、任意取代或未取代的烯基、任意取代或未取代的炔基、任意取代或未取代的烷氧基、任意取代或未取代的环烷基、任意取代或未取代的芳基、任意取代或未取代的杂芳基中的一个或多个；R2选自选自氢、氘、任意取代或未取代的烷基、任意取代或未取代的烯基、任意取代或未取代的炔基、任意取代或未取代的烷氧基、任意取代或未取代的环烷基、任意取代或未取代的芳基、任意取代或未取代的杂芳基中的一个或多个。
本发明另一方面提供一种上述的松香酸酯类化合物的制备方法，其包括化合物II与N-甲基苯胺反应得松香酸酯类化合物，化合物II的结构式如下所示：
Figure BDA0003808604600000021
本发明再一方面提供一种组合物，其包括上述的松香酸酯类化合物或其立体异构体或其盐或其溶剂化物。
本发明再一方面提供一种药物，其特征在于，其包括上述的松香酸酯类化合物或上述的组合物；及稀释剂或辅料。
本发明再一方面提供一种上述的松香酸酯类化合物或其立体异构体或其盐或其溶剂化物或上述的组合物或上述的药物在防治农业病虫害中的应用。
本发明有益效果至少包括：
(1)本发明提供的松香酸酯类化合物对植物病原细菌和真菌具有良好的抑制作用，针对病原细菌[如水稻白叶枯病菌(Xanthomonas oryzae pv.oryzae,Xoo)或柑橘溃疡病菌(Xanthomonas axonopodis pv.citri,Xac)等]均具有良好的抑制效果，针对病原真菌[如葡萄座腔菌(Botryosphaeria dothidea,B.d)、火龙果炭疽病菌(Colletotrichungloeosporioides,C.g)或水稻纹枯病菌(Rhizoctonia solani,R.s)等]具有显著的抑制作用；
(2)本发明提供的松香酸酯类化合物的制备方法简单，反应条件温和。
具体实施方式
所举实施例是为了更好地对本发明进行说明，但并不是本发明的内容仅局限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
本文中使用的术语仅用于描述特定实施例，并且无意于限制本公开。除非在上下文中具有明显不同的含义，否则单数形式的表达包括复数形式的表达。如本文所使用的，应当理解，诸如“包括”、“具有”、“包含”之类的术语旨在指示特征、数字、操作、组件、零件、元件、材料或组合的存在。在说明书中公开了本发明的术语，并且不旨在排除可能存在或可以添加一个或多个其他特征、数字、操作、组件、部件、元件、材料或其组合的可能性。如在此使用的，根据情况，“/”可以被解释为“和”或“或”。
本发明中所使用到的术语“烷基”是包括具有特定数目碳原子的支链和直链饱和烃基。例如“C1-10烷基”(或亚烷基)目的是C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9和C10烷基。另外，例如“C1-6烷基”表示具有1到6个碳原子的烷基。烷基可为非取代或取代的，以使一个或多个其氢原子被其它化学基团取代。烷基的实施例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(如正丙基和异丙基)、丁基(如正丁基、异丁基、叔丁基)、戊基(如正戊基、异戊基、新戊基)及其类似物。
本发明中所使用到的术语“烯基”是既包括直链或支链结构的烃，且具有一个或多个出现在链中任何稳定点的碳-碳双键。例如“C2-6烯基”(或亚烯基)目的是包括C2、C3、C4、C5和C6烯基。烯基的实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基,2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基、4-甲基-3-戊烯基及其类似物。
本发明中所使用到的术语“炔基”是既包括直链或支链结构的烃，且具有一个或多个出现在链中任何稳定点的碳-碳叁键。例如“C2-6炔基”(或亚炔基)目的是包括C2、C3、C4、C5和C6炔基；如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基及其类似物。
本发明中所使用到的术语“取代的”指的是在指定原子或基团上的任意一个或多个氢原子以选择的指定基团取代，前提是不超过指定原子的一般化合价。如果没有其它说明，取代基命名至中心结构。例如，可以理解的是当(环烷基)烷基是可能的取代基，该取代基至中心结构的连接点是在烷基部分中。此处使用的环双键是形成于两个临近环原子之间的双键(如C＝C、C＝N或N＝N)。当提到取代时，特别是多取代时，指的是多个取代基在指定基团上的各个位置上取代，如二氯苯基指的是1,2-二氯苯基、1,3-二氯苯基、1,4-二氯苯基和2,4-二氯苯基。取代基和或变量的组合是允许的，仅当这些组合产生稳定的化合物或有用的合成中间体。稳定的化合物或稳定结构暗示所述化合物以有用的纯度从反应混合物分离出来时是足够稳定的，随之配制形成有效的治疗试剂。优选地，目前所述化合物不包含N-卤素、S(O)2H或S(O)H基。
本发明中所使用到的术语“芳基”指的是在环部分具有6到12个碳原子的单环或双环芳香烃基，如苯基和萘基，每个可被取代的。
本发明中所使用到的术语“卤素”或“卤素原子”指的是氯、溴、氟和碘。
本发明中所使用到的术语“卤代烷基”指的是具有一个或多个卤素取代基的取代烷基。例如“卤代烷基”包括单、双和三氟甲基；即便卤代烷基中的卤代被明确为氟、氯、溴、碘，同样指的是具有一个或多个氟、氯、溴、碘取代基的取代烷基。
本发明中所使用到的术语“杂芳基”指的是取代和非取代芳香5或6元单环基团，9-或10-元双环基团，和11到14元三环基团，在至少一个环中具有至少一个杂原子(O,S或N)，所述含杂原子的环优选具有1、2或3个选自O、S和N中的杂原子。含杂原子的杂芳基的每个环可含一个或两个氧或硫原子和/或由1到4个氮原子，前提是每个环中杂原子的总数是4或更少，且每个环具有至少一个碳原子。完成双环和三环基团的稠合环可仅含有碳原子，并可以是饱和、部分饱和或不饱和。氮和硫原子可任选被氧化且氮原子可任选被季铵化。双环或三环的杂芳基必须包括至少一个全芳香环，氮其它稠合环可为芳香性或非芳香性的。杂芳基可在任何环的任何可利用氮或碳原子上连接。当化合价允许，如果所述其它环是环烷基或杂环，其另外任选以＝O(氧)取代。示例性单环杂芳基包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基及其类似物。示例性双环杂芳基包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、吲哚嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并呋喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、氟代吡啶基、二氢异吲哚基、四氢喹啉基及其类似物。
本发明中所使用到的术语“化合物”如果没有其它说明，理解为包括游离态和其盐。“盐”表示以无机和/或有机酸和碱形成酸式和/或碱式盐；另外，“盐可包括两性离子(内盐)，如当式I化合物含有碱性片段如胺或吡啶或咪唑环，和酸式片段如羧酸。药物上可接受的(即非毒性、生理学上可接受的)盐是优选的，如可接受的金属和胺盐，其中阳离子没有显著贡献毒性或盐的生物活性。然而，其它盐可是有用的，如在制备过程中采用分离或纯化步骤，因此也包含于本发明范围中。
本发明中，C1-C10烷基指的是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基及其同分异构体；C1-C10烷氧基指的是甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基、癸氧基及其同分异构体；C2-C5烯基指的是乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基及其同分异构体。
本发明中，当提到取代基为烯基、炔基、烷基、卤素、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷基、羟基、氨基、巯基、膦基时，或这些取代基具体的为某个具体的烯基、炔基、烷基、卤素、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷基、羟基、氨基、巯基、膦基时，指的是一个到三个上述取代基。如甲基苯基指的是一个到三个甲基取代的苯基。
本发明一方面提供一种松香酸酯类化合物或其立体异构体或其盐或其溶剂化物，该松香酸酯类化合物的结构式如式I所示，
Figure BDA0003808604600000051
其中，R1选自氢、氘、任意取代或未取代的烷基、任意取代或未取代的烯基、任意取代或未取代的炔基、任意取代或未取代的烷氧基、任意取代或未取代的环烷基、任意取代或未取代的芳基、任意取代或未取代的杂芳基中的一个或多个；R2选自选自氢、氘、任意取代或未取代的烷基、任意取代或未取代的烯基、任意取代或未取代的炔基、任意取代或未取代的烷氧基、任意取代或未取代的环烷基、任意取代或未取代的芳基、任意取代或未取代的杂芳基中的一个或多个。
在一些实施例中，上述松香酸酯类化合物中，R1选自氢、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、取代或未取代的C6-C15芳基、取代或未取代的C6-C10杂芳基中的一个或多个，其中，取代为被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、羟基、卤素、硝基和三氟甲基中的一个或多个取代；R2选自氢、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、取代或未取代的C6-C15芳基、取代或未取代的C6-C10杂芳基中的一个或多个，其中，取代为被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、羟基、卤素、硝基和三氟甲基中的一个或多个取代。
在一些实施例中，上述松香酸酯类化合物中，R1可以选自氢、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、1,1-二甲基、1,5-二甲基己基、1,1-二乙醇基、丙烯基、烯丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基，其中，取代为被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、羟基、卤素、硝基和三氟甲基中的一个或多个取代；R2可以选自氢、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、1,1-二甲基、1,5-二甲基己基、1,1-二乙醇基、丙烯基、烯丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基，其中，取代为被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、羟基、卤素、硝基和三氟甲基中的一个或多个取代。
在一些实施例中，上述松香酸酯类化合物中，R1可以选自氢、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、1,1-二甲基、1,5-二甲基己基、1,1-二乙醇基、丙烯基、烯丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、苯基、苄基、2-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、2-甲基苄基、3-甲基苄基、4-甲基苄基、2-氯苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、2-氟苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、2-溴苄基、3-溴苄基、4-溴苄基、2-氨基苄基、3-氨基苄基、4-氨基苄基、2-羟基苄基、3-羟基苄基、4-羟基苄基、2-硝基苄基、3-硝基苄基、4-硝基苄基、2-三氟甲基苄基、3-三氟甲基苄基、4-三氟甲基苄基、吗啉基、哌啶基、2-甲基哌啶基、3-甲基哌啶基、4-甲基哌啶基、R-3-哌啶甲酸乙酯基、S-3-哌啶甲酸乙酯基、4-哌啶甲酸甲酯基、吡咯烷基、R-3-羟基吡咯烷基、S-3-羟基吡咯烷基、哌嗪基、1-甲基哌嗪基、1-乙基哌嗪基、1-异丙基哌嗪基、1-叔丁基哌嗪基、1-乙酰基哌嗪基、1-苄基哌嗪基、1-(2-甲氧基苄基)哌嗪基、1-(3-甲氧基苄基)哌嗪基、1-(4-甲氧基苄基)哌嗪基、1-(2-甲基苄基)哌嗪基、1-(3-甲基苄基)哌嗪基、1-(4-甲基苄基)哌嗪基、1-(2-氯苄基)哌嗪基、1-(3-氯苄基)哌嗪基、1-(4-氯苄基)哌嗪基、1-(2-氟苄基)哌嗪基、1-(3-氟苄基)哌嗪基、1-(4-氟苄基)哌嗪基、1-(2-溴苄基)哌嗪基、1-(3-溴苄基)哌嗪基、1-(4-溴苄基)哌嗪基、1-(2-氨基苄基)哌嗪基、1-(3-氨基苄基)哌嗪基、1-(4-氨基苄基)哌嗪基、1-(2-羟基苄基)哌嗪基、1-(3-羟基苄基)哌嗪基、1-(4-羟基苄基)哌嗪基、1-(2-硝基苄基)哌嗪基、1-(3-硝基苄基)哌嗪基、1-(4-硝基苄基)哌嗪基、1-(2-三氟甲基苄基)哌嗪基、1-(3-三氟甲基苄基)哌嗪基或1-(4-三氟甲基苄基)哌嗪基；R2可以选自氢、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、1,1-二甲基、1,5-二甲基己基、1,1-二乙醇基、丙烯基、烯丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、苯基、苄基、2-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、2-甲基苄基、3-甲基苄基、4-甲基苄基、2-氯苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、2-氟苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、2-溴苄基、3-溴苄基、4-溴苄基、2-氨基苄基、3-氨基苄基、4-氨基苄基、2-羟基苄基、3-羟基苄基、4-羟基苄基、2-硝基苄基、3-硝基苄基、4-硝基苄基、2-三氟甲基苄基、3-三氟甲基苄基、4-三氟甲基苄基、吗啉基、哌啶基、2-甲基哌啶基、3-甲基哌啶基、4-甲基哌啶基、R-3-哌啶甲酸乙酯基、S-3-哌啶甲酸乙酯基、4-哌啶甲酸甲酯基、吡咯烷基、R-3-羟基吡咯烷基、S-3-羟基吡咯烷基、哌嗪基、1-甲基哌嗪基、1-乙基哌嗪基、1-异丙基哌嗪基、1-叔丁基哌嗪基、1-乙酰基哌嗪基、1-苄基哌嗪基、1-(2-甲氧基苄基)哌嗪基、1-(3-甲氧基苄基)哌嗪基、1-(4-甲氧基苄基)哌嗪基、1-(2-甲基苄基)哌嗪基、1-(3-甲基苄基)哌嗪基、1-(4-甲基苄基)哌嗪基、1-(2-氯苄基)哌嗪基、1-(3-氯苄基)哌嗪基、1-(4-氯苄基)哌嗪基、1-(2-氟苄基)哌嗪基、1-(3-氟苄基)哌嗪基、1-(4-氟苄基)哌嗪基、1-(2-溴苄基)哌嗪基、1-(3-溴苄基)哌嗪基、1-(4-溴苄基)哌嗪基、1-(2-氨基苄基)哌嗪基、1-(3-氨基苄基)哌嗪基、1-(4-氨基苄基)哌嗪基、1-(2-羟基苄基)哌嗪基、1-(3-羟基苄基)哌嗪基、1-(4-羟基苄基)哌嗪基、1-(2-硝基苄基)哌嗪基、1-(3-硝基苄基)哌嗪基、1-(4-硝基苄基)哌嗪基、1-(2-三氟甲基苄基)哌嗪基、1-(3-三氟甲基苄基)哌嗪基或1-(4-三氟甲基苄基)哌嗪基。
在一些实施例中，上述松香酸酯类化合物可以任选自以下化合物中的一种：
Figure BDA0003808604600000071
本发明另一方面提供一种上述的松香酸酯类化合物的制备方法，在一些实施例中，其可以包括：化合物II与N-甲基苯胺反应得松香酸酯类化合物，化合物II的结构式如下所示：
Figure BDA0003808604600000081
在一些具体实施例中，上述化合物II是有松香酸制备而成，由松香酸制备松香酸酯类化合物的反应式如下所示：
Figure BDA0003808604600000082
松香酸化合物II化合物I。
本发明再一方面提供一种组合物，在一些实施例中，其包括上述的松香酸酯类化合物或其立体异构体或其盐或其溶剂化物。具体地，上述的松香酸酯类化合物除了可以单独用于除虫害外，还可以与其他杀虫有效成分组成组合物联合作用除虫害。
本发明再一方面提供一种药物，在一些实施例中，其包括上述的松香酸酯类化合物或上述的组合物及稀释剂或辅料。具体地，可以将上述松香酸酯类化合物添加稀释剂或辅料制备成各种剂型应用在不同的使用环境中。
在一些实施例中，上述药物，稀释剂或辅料适用于乳油、粉剂、可湿性粉剂、颗粒剂、水剂、悬浮剂、超低容量喷雾剂、可溶性粉剂、微胶囊剂、烟剂、水乳剂或水分散性粒剂。
本发明再一方面提供一种上述的松香酸酯类化合物或其立体异构体或其盐或其溶剂化物或上述的组合物或上述的药物在防治农业病虫害中的应用。
在一些实施例中，上述应用中，农业病虫害可以为植物细菌性或真菌性病害；在一些实施例中，农业病虫害可以为植物叶枯病和植物溃疡病；在一些实施例中，农业病虫害为水稻白叶枯病、黄瓜白叶枯病、魔芋白叶枯病、柑橘溃疡病、烟草青枯病、葡萄溃疡病、番茄溃疡病、猕猴桃溃疡病、苹果溃疡病、黄瓜灰霉病菌、辣椒枯萎病原菌、油菜菌核病菌、小麦赤霉病菌、马铃薯晚疫病菌、蓝莓根腐、葡萄座腔菌、火龙果炭疽病和水稻纹枯病中的一种或多种。
需要说明的是，本发明中的松香酸酯类化合物是具有生物活性的植物源天然产物，大多数植物源农药对哺乳动物的毒性较低甚至无毒，使用中对人畜比较安全，是新农药创制和研发的重要资源。松香酸(Abietic acid，简称AA),AA是一种三环二萜类含氧化合物，溶于脂类，微溶于水，能与葡萄糖酯化反应，能与弱碱皂化反应。据文献报道，AA具有优异的药理性质，通过脂溶和被葡萄糖乳化经肠道吸收，进入血液的AA和脂类具有很强的结合能力，把脂类分解成小单位，AA随血液循环进入人体组织，在体液里，松香酸和碱性物质皂化反应，生成松香酸钠随尿液排出。松香酸对脂类的作用使脂类近似乳化、脂类粘稠度降低、沉积的脂类被携带处于游离状态，松香酸对体液的作用使体液由于松香酸钠的影响维持在碱性状态、增加乳化程度。因此，松香酸对心脑血管疾病、高血压、酸性体液导致的疾病有显著疗效，对维持碱性体质、提高肌体综合能力的保健作用明显。此外，松香酸还具有抗增殖、抗菌、抗肥胖和抑制脂氧合酶调控过敏方面的生物活性。同时，松香酸的生产工艺简单，成本低，是一种可再生的植物源资源，具有较好的工业和农业应用前景。
为了寻找具有高效抗菌活性的天然先导化合物，本发明是以松香酸为基础，合成一系列含氨基醇结构的松香酸酯类化合物，并考察其抗植物病原微生物的生物活性，为新型杀菌剂的研发和创制提供重要的科学基础，松香酸类化合物的生物活性研究进展如下：
2008年，陈泳等[树脂酸及其衍生物的抗肿瘤和抗微生物活性研究新进展[J].林产化学工业.2008,28,113-119.]综述了一系列树脂酸及其衍生物的抗菌活性研究进展。其中，化合物39和43对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌以及真菌均表现出有效的抗菌活性。
Figure BDA0003808604600000091
2012年，F.Ali等[Ali,F.；Sangwan,P.L.；Koul,S.；Pandey,A.；Bani,S.；Abdullah,S.T.；Sharma,P.R.；Kitchlu,S.；Khan,I.A.4-epi-Pimaricacid:aphytomoleculeasapotentantibacterialandanti-biofilmagentfororalcavitypathogens[J].Eur.J.Clin.Microbiol.Infect.Dis.2012,31,149-159.]报道了一种植物分子，松香酸类似物，即4-表海松酸。研究发现，4-表海松酸在32-128μg/mL浓度范围内显著干扰、降低口腔金黄色葡萄球菌生物膜的形成。同时，在共聚焦显微镜内发现，4-表海松酸同样能够抑制金球菌的聚集和粘附。此外，进一步研究发现4-表海松酸破坏细胞质膜的结构、抑制肿瘤坏死因子(THF-α)的表达。由此可见，具有抗菌、抗生物膜和抗炎的植物分子4-表海松酸可以用于治疗口腔细菌感染。
Figure BDA0003808604600000101
2015年，MitraS.Ganewatta等[Ganewatta,M.S.；Miller,K.P.；Singleton,S.P.；Mehrpouya-Bahrami,P.；Chen,Y.P.；Yan,Y.；Nagarkatti,M.；Nagarkatti,P.；Decho,A.W.；Tang,C.B.AntibacterialandBiofilm-DisruptingCoatingsfromResinAcidDerivedMaterials[J].Biomacromolecules.2015,16,3336-3344.]合成了一种新型树脂酸季铵盐抗菌材料。研究发现该材料对革兰氏阳性菌金黄色葡萄球菌和革兰氏阴性菌大肠杆菌具有良好的抗菌活性，同时还能够抑制细菌生物膜的形成。进一步细胞毒性实验、溶血实验等结果表明，该材料对哺乳动物细胞毒性较低，且人真皮成纤维细胞生长实验同样证明了其具有较好的生物相容性。由此说明，树脂酸季铵盐抗菌材料在生物医药方面具有较高的应用价值。
Figure BDA0003808604600000102
2015年，A.Yildiz等[Yildiz,A.；Degirmencioglu,M.SynthesisofSilverAbietateasanAntibacterialAgentforTextileApplications[J].Bioinorg.Chem.Appl.2015,215354.]报道了一种松香酸银复合抗菌材料。研究发现，将此材料用于棉织物填充物后，抗菌测试结果表明其对金黄色葡萄球菌、粪肠球菌和大肠杆菌三种细菌具有较好的抑菌活性。此外，反复洗涤实验结果同样说明此材料仍然具有很好的抗菌稳定性。因此松香酸银复合抗菌材料在纺织行业具有较高的应用价值。
Figure BDA0003808604600000103
Figure BDA0003808604600000111
2017年，AndreasHelfenstein等[Helfenstein,A.；Vahermo,M.；Nawrot,D.A.；Demirci,F.；Iscan,G.；Krogerus,S.；Yli-Kauhaluoma,J.；Moreira,V.M.；Tammela,P.Antibacterialprofilingofabietane-typediterpenoids[J].Bioorg.Med.Chem.2017,25,132–137.]报道了一系列松香酸酰胺类衍生物。生物活性测试表明，化合物8对金黄色葡萄球菌株(ATCC25923)具有较好的生物活性，抑制率为76％。通过结构改造，将松香酸三元环替换成脱氢松香酸合成了两个化合物，其中化合物10具有更加优异的抗菌活性，对ATCC25923的MIC90值为60μg/mL，对MRSA的MIC90值为8μg/mL。
Figure BDA0003808604600000112
2019年，YukiIto等[Ito,Y.；Ito,T.；Yamashiro,K.；Mineshiba,F.；Hirai,K.；Omori,K.；Yamamoto,T.；Takashiba,S.AntimicrobialandantibiofilmeffectsofabieticacidoncariogenicStreptococcusmutans[J].dontology.2020,108,57–65.]研究发现龋齿是一种由致龋变形链球菌引起的，严重影响口腔健康和身体状况的疾病。进一步探索，得知松香酸对致龋变形链球菌具有显著的抑制活性。为了深入探索其作用机制，YukiIto等通过MIC值测定、菌落形成、原位活性分析、扫描电镜分析、细胞毒性分析、产酸和生物膜形成等一系列实验发现松香酸对致龋变形链球菌的初步作用机制。结果表明：松香酸对上皮细胞和成纤维细胞的毒性较低，降低细胞产酸量、抑制细菌生长、干扰并破坏细菌生物膜的形成。因此，松香酸可以作为一种细菌生物膜抑制剂来控制口腔致龋变形链球菌引起的细菌感染。
2021年，QiangLi-Xiao等[Li,X.Q.；Chen,Y.；Dai,G.C.；Zhou,B.B.；Yan,X.N.；TanR.X.Abieticacidamelioratespsoriasis-likeinflammationandmodulatesgutmicrobiotainmice[J].JournalofEthnopharmacology.2021,272,113934.]人研究发现松香酸(abieticacid,AA)处理组的小鼠在属水平上的厌氧菌和克里斯滕森菌数量减少，而在属水平上的库特氏菌、柠檬酸杆菌和克雷伯氏菌数量增加。由此分析表明，AA也能显著影响银屑病相关的关键微生物群。
为了更好地理解本发明，下面结合具体示例进一步阐明本发明的内容，但本发明的内容不仅仅局限于下面的示例。
实施例1:松香酸环氧中间体1的制备
将0.20g，0.66mmol松香酸和0.18g，1.2mmol碳酸钾加入到15mL反应管中，进行多次氩气置换除去管中空气；继续使用注射器滴加0.10g，0.73mmoL的环氧溴丙烷和5mL无水DMF，同时在反应管上装一个氩气球进行惰性气体保护，然后在40℃条件下搅拌8小时至完全反应；停止反应，加入30mL乙酸乙酯，有机层采用45mL饱和氯化铵水洗三次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，脱溶，柱层析，得无色油状液体，收率71.7％；其核磁数据为：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ5.76(s,1H,isopropyl-C＝CH),5.44–5.25(t,J＝15.0,1H,C＝CH),4.37(ddd,J＝23.5,12.0,3.0,1H,1/2COOCH2 ),3.90(ddd,J＝18.0,12.5,6.0,1H,1/2COOCH2 ),3.17(td,J＝6.5,3.0,1H,epoxy-O-CH),2.82(td,J＝5.0,1.0,1H,1/2epoxy-O-CH2 ),2.61(td,J＝4.5,2.5,1H,1/2epoxy-O-CH2 ),2.20(ddd,J＝20.5,13.5,6.5,1H,CH),2.09–2.02(m,4H),1.95–1.93(d,J＝10.0,1H,CH),1.88–1.86(d,J＝10.0,1H,CH),1.81–1.76(m,2H,CH2),1.64–1.55(m,4H,CH2+CH2),1.27(s,3H,CH3 CCOO),1.24–1.13(m,2H,CH2),1.00(dd,J＝6.5,4.0,6H,2CH3),0.82(s,3H,CH3)；13CNMR(126MHz,CDCl3)δ178.28,145.42,135.62,122.47,120.58,64.92,50.98,49.54,49.52,46.82,46.81,45.20,44.70,38.35,37.26,37.24,34.97,34.65,27.53,25.74,22.55,21.48,20.92,18.17,17.10,14.13.
实施例2:3-((N-苯基-N-甲基)氨基)-2-羟丙基-1-松香酸酯
将0.84mmoL的松香酸环氧中间体1和1.67mmoL的N-甲基苯胺加入到含有5mL异丙醇的反应管中，对反应管进行氩气保护，室温搅拌5分钟，体系加热至60℃反应6h后，停止反应，减压蒸馏移除溶剂，柱层析(DCM:MeOH,V/V,100:1-10:1)，得棕色油状液体，收率45.7％；其核磁数据为：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.24(t,J＝8.0Hz,2H,phenyl-H),6.80–6.73(m,3H,phenyl-2H&phenyl-H),5.77(s,1H,isopropyl-C＝CH),5.36(d,J＝4.0Hz,1H,C＝CH),4.25–4.20(m,1H,OH-CH),4.17–4.05(m,2H,COOCH2 ),3.42–3.32(m,2H,OH-CHCH2 N),2.97(s,3H,NCH3 ),2.42(s,1H,CH),2.26–2.19(m,1H,CH),2.12–2.04(m,4H),1.99–1.88(m,2H,CH&CH),1.83–1.77(m,2H,CH2),1.68–1.56(m,4H,CH2&CH2),1.30(s,3H,CH3),1.24–1.11(m,1H,CH2),1.01(dd,J＝6.8,3.2Hz,6H,2CH3),0.84(s,3H,CH3)；13CNMR(101M Hz,CDCl3)δ178.80,149.82,145.37,135.60,129.29,122.42,120.41,117.41,113.02,112.97,68.05,66.25,56.26,51.00,46.86,45.28,39.44,38.33,37.37,34.91,34.59,27.46,25.75,22.50,21.43,20.86,18.13,17.12,14.08；HRMS:m/z[M+H]+calcdforC30H47NO3:466.3316；found:466.3311.
按照上述实施例2的方法，将其中的N-甲基苯胺替换成下表1中的反应原料b(反应原料a为松香酸环氧中间体1)进行反应合成含氨基醇结构的松香酸酯类化合物，合成的含氨基醇结构的松香酸酯类化合物的结构及核磁共振氢谱和碳谱数据如表2所示，物化性质如表3所示。
表1对应松香酸酯类化合物的反应原料
Figure BDA0003808604600000131
/>
Figure BDA0003808604600000141
表2化合物的核磁共振氢谱、碳谱、氟谱数据和高分辨质谱数据
Figure BDA0003808604600000142
/>
Figure BDA0003808604600000151
/>
Figure BDA0003808604600000161
/>
Figure BDA0003808604600000171
/>
Figure BDA0003808604600000181
/>
Figure BDA0003808604600000191
/>
Figure BDA0003808604600000201
/>
Figure BDA0003808604600000211
/>
Figure BDA0003808604600000221
/>
Figure BDA0003808604600000231
表3目标化合物的理化性质
Figure BDA0003808604600000232
/>
Figure BDA0003808604600000241
实施例3对植物病原细菌的初筛
EC50(medianeffectiveconcentration)是评价植物病原菌对化合物敏感性的重要指标，同时也是对目标化合物作用机制研究时，化合物浓度设置的重要参数。在浓度梯度实验中，采用二倍稀释法设定合适的5个浓度，最后将药剂对植物病原菌的抑制率、药剂浓度换算成对数值，通过SPSS软件回归分析得到毒力曲线，计算出EC50。
采用浊度法测试目标化合物对植物病原菌的有效中浓度EC50，试验对象为水稻白叶枯病菌(Xoo)、柑橘溃疡病菌(Xac)和猕猴桃溃疡病菌(Psa)。DMSO溶解在培养基中作为空白对照。将水稻白叶枯病菌(水稻白叶枯病原菌在M210固体培养基)放到NB培养基中，在28℃、180rpm恒温摇床中振荡培养到对数生长期备用；将柑橘溃疡病菌(在M210固体培养基上)放到NB培养基中；将猕猴桃溃疡病菌(在M210固体培养基上)放到NB培养基中,在28℃、180rpm恒温摇床中振荡培养到对数生长期备用。将药剂(化合物)配置成不同浓度(例：100,50,25,12.5,6.25μg/mL)的含毒NB液体培养基5mL加入到试管中，分别加入40μL含有植病细菌的NB液体培养基，在28-30℃、180rpm恒温摇床中振荡，其中水稻白叶枯病原菌培养48h，柑橘溃疡病菌培养48h，猕猴桃溃疡病菌培养24h。将各个浓度的菌液在酶标仪上测定OD595值，并且另外测定对应浓度的含毒无菌NB液体培养基的OD595值。
校正OD值＝含菌培养基OD值－无菌培养基OD值；
抑制率％＝[(校正后对照培养基菌液OD值－校正含毒培养基OD值)/校正后对照培养基菌液OD值]×100；
上述实施例2中的目标化合物实验结果如表4和5所示。
表4含氨基醇结构的松香酸酯类化合物对植物病原细菌的初筛结果
Figure BDA0003808604600000251
Figure BDA0003808604600000261
/>
表5含氨基醇结构的松香酸酯类化合物对植物病原细菌的EC50
Figure BDA0003808604600000262
从表4和5中可以看出，在离体试验中，目标化合物对植物致病病原菌(如水稻白叶枯病菌、柑橘溃疡病菌和猕猴桃溃疡病菌)表现出了良好的抑菌活性；化合物B1、B6、C1、C2、C4、C10、C11、C12和C13对水稻白叶枯病菌(Xanthomonasoryzaepv.oryzae,Xoo)表现出了极好的抑制活性，其EC50为0.56-3.9μg/mL；化合物B1、B4、B6、C1、C2、C11、C12和C13对柑橘溃疡病菌(Xanthomonasaxonopodispv.citri,Xac)表现出了极好的抑制活性，其EC50为2.20μg/mL-8.10μg/mL；化合物A2、B1-B6、C3、C8-C9、C14和C15，50-100μg/mL的作用浓度下，对猕猴桃溃疡病菌(Pseudomonassyringaepv.actinidiae，Psa)表现出了极好的抑制活性，其抑制率为53.9％-100％，可用于制备抗植物病原细菌的农药。
实施例4对植物病原真菌的初筛
采用菌丝体生长速率抑制法在PDA培养基上测定了化合物对葡萄座腔菌(Botryosphaeriadothidea,B.d)、小麦赤霉病菌(Gibberella zeae,G.z)、辣椒枯萎病菌(Fusarium oxysporum，F.o.)、茄子黄萎病菌(Verticillium dahliae，V.d)、水稻纹枯病菌(Rhizoctonia solani,R.s)等植物病原真菌及卵菌的抗菌活性，菌种均提前活化。用万分之一天平称取待测化合物加入1mL DMSO溶解后在无菌操作台中转移至15mL灭菌的离心管中，加入9mL吐温水(Tween-20)定溶10mL，倒入培养基中，混匀后平均分装至9个培养皿中冷却备用；在无菌操作台内，以灭菌的打孔器(5mm)将生长正常的菌落制成菌饼，用接菌环将菌饼倒扣于培养基中央，于28℃条件下培养3～5天，待对照菌落生长至整个平板直径的2/3时用直尺按十字交叉法测量2次，以平均值计算菌落直径大小。我们选择对抗细菌活性较高的部分化合物，初筛浓度为25μg/mL时，根据下列公式计算该化合物对真菌的生长抑制率。将啶酰菌胺作为对照药剂一起参与测试。计算公式如下：抑制率(％)＝(C1-C2)/(C1-0.5)×100公式中：
C1-对照菌落直径即DMSO处理的菌落直径；
C2-处理菌落直径即加药处理的菌落直径；
0.5-为母菌菌饼的直径。
本发明实施例辅以说明本发明的技术方案，但实施例的内容并不局限于此，目标化合物实验结果如表6所示。
表6含氨基醇结构的松香酸酯类化合物对植物病原真菌的初筛结果
Figure BDA0003808604600000271
从表6中可以看出，在离体活性测试中，浓度为25μg/m时，目标化合物对植物致病真菌(葡萄座腔菌和辣椒枯萎病菌)表现出了良好的抑菌活性，初筛结果为21.73-36.69％，高于对照药啶酰菌胺12.02-16.67％。同时对对小麦赤霉病菌表现出一定的抑菌活性，最好活性为37.69％，与对照药啶酰菌胺40.19％的抑制率几乎相当。可用于制备抗植物病原真菌的农药。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围。

Claims (6)

1.一种松香酸酯类化合物或其盐，松香酸酯类化合物选自以下化合物中的任一种：
Figure QLYQS_1
。
2.权利要求1所述的松香酸酯类化合物的制备方法，其特征在于，包括：化合物II与N-甲基苯胺反应得松香酸酯类化合物，化合物II的结构式如下所示：
Figure QLYQS_2
。
3.一种组合物，其特征在于，包括权利要求1所述的松香酸酯类化合物或其盐。
4.药物，其特征在于，包括权利要求1所述的松香酸酯类化合物或其盐或权利要求3所述的组合物；及稀释剂或辅料。
5.根据权利要求4所述的药物，其特征在于，稀释剂或辅料适用于乳油、粉剂、颗粒剂、水剂、悬浮剂、超低容量喷雾剂、微胶囊剂、烟剂、水乳剂或水分散性粒剂。
6.权利要求1所述的松香酸酯类化合物或其盐或权利要求4所述的组合物或权利要求4或5所述的药物在防治农业病虫害中的应用。
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