CN118164872A - 一类含席夫碱核心骨架的丁香酚类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
一类含席夫碱核心骨架的丁香酚类化合物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一类含席夫碱骨架的丁香酚类化合物及其制备方法和应用。该化合物具有如通式(Ⅰ)所示的结构:
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域,具体涉及一类含席夫碱核心骨架的丁香酚类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
植物病害是农作物产量的重要影响因素。一直以来,由植物细菌、真菌、病毒、虫卵等病原体引起的植物疾病严重威胁着农业生产的安全,并带来了巨大的经济损失。人们常常使用传统农药来解决植物病原体引起的病害,而长期使用传统杀菌剂,会带来病原体抗性增强、农药残留、造成环境污染、危害人类健康等等一系列问题。因此,亟待寻求绿色、作用机制新颖的农药分子。
从天然产物中提取的化学活性成分或者天然产物的衍生物可以广泛用于医药,农药等各个领域。在医药上主要有盐酸小檗碱片,青蒿素和阿司匹林等等。在农药上,常见的以天然产物为先导化合物的杀菌剂有乙蒜素、稻瘟灵、噁霉灵、肉桂酸衍生物和丁香酚等等。天然产物具有易降解,来源丰富,低毒性等众多优点。通过对现有的或合成的天然产物的化学结构进行改造或分子修饰,进而研究和开发具有全新结构和新颖作用机制的农药新品种,仍是目前新农药创制最有效的途径。另外,很多天然产物不稳定,易变性。因此,可以通过对天然产物进行结构修饰之后来改善化合物的不稳定性和增强化合物的抗菌活性。
丁香酚(又名丁子香酚)属于酚类的芳香化合物。它通常从唇形科、樟科、桃金娘科和肉豆蔻科植物的天然精油中获得,是丁香油的最重要成分。据文献报道,丁香酚具有广泛的生物活性,如抗炎镇痛、抗氧化、抗癌、杀虫和抗菌等。因此,丁香酚在药物研发上深得研究人员的喜爱。
同时,也有文献报道,席夫碱类衍生物展现出了广谱生物活性,比如;抗菌、抗病毒、杀虫、抗肿瘤等。本课题是基于活性结构丁香酚为母环,将同样具有活性的席夫碱类结构引入,合成一系列结构新颖的含有含席夫碱类结构的丁香酚衍生物,并考察目标化合物的生物活性,期望可以发现更高活性的化合物。
丁香酚类化合物的生物活性研究进展如下:
在2005年,Oxenham等人报道了丁香酚对蚕豆赤斑病菌(B.fabae)有很好的抑制作用。在2008年,很多研究人员发现丁香酚母体对植物病原真菌如褐腐菌硫磺菌(L.sulphureus)和白腐菌桦褶孔菌(L.Betulina)有抑制作用,丁香酚对褐腐菌硫磺菌和白腐菌桦革褶菌的IC50值分别为62.9,36.9μg/mL。在2011年,Eyambe等合成了两个化合物(分别为环氧丁香醇和溴醇丁香酚),并评估了两种化合物和丁香酚对金黄色葡萄球菌(S.aureus)的抗菌活性,结果表明,化合物环氧丁香酚展现出较好的抗菌活性,其最低抑菌浓度(MIC)为57μg/mL。在2012年,Carrasco等人设计合成了一系列丁香酚类似物,并对其抗菌活性进行评估,其活性测试结果表明,该系列合成的丁香酚类似物对白色念球菌(C.albicans)展现出较好的抗菌活性。在2019年,Olea等人合成了一系列丁香酚衍生物,生物活性测试结果表明,部分化合物对灰霉病菌有较好的抑制活性,其EC50值分别为45,31,39μg/mL。在2021年,Cui等人测试了十种丁香酚衍生物以及与不同杀菌剂(苯海拉明和戊唑醇)不同比例下对禾谷镰刀菌(F.graminearum)的抑菌活性,生物活性测试结果表明,异丁香酚与杀菌剂(苯海拉明和戊唑醇)质量比分别为7:1(EC50=26.71μg/mL)和6:1(EC50=48.74μg/mL)时,对禾谷镰刀菌的抑菌效果最佳。
可见,丁香酚类化合物在抗真菌领域具有广阔的应用前景,而如何继续以丁香酚结构为先导化合物,寻找高效杀菌的活性目标化合物是目前亟须解决的问题。
发明内容
本部分的目的在于概述本发明的实施例的一些方面以及简要介绍一些较佳实施例。在本部分以及本申请的说明书摘要和发明名称中可能会做些简化或省略以避免使本部分、说明书摘要和发明名称的目的模糊,而这种简化或省略不能用于限制本发明的范围。
鉴于上述和/或现有技术中存在的问题,提出了本发明。
因此,本发明的目的是,克服现有技术中的不足,提供一类含席夫碱结构的丁香酚类化合物。
为解决上述技术问题,本发明提供以下技术方案,所述化合物具有如通式(Ⅰ)所示的结构
式中,X选自相同或不同的任意取代或未取代的烷基、任意取代或未取代的氨基,任意取代或未取代的酰胺、任意取代或未取代的烷氧基的一个或者多个;
R1、R2、R3和R选自相同或不同,独立的选自氢、氘、任意取代或未取代的烷基、任意取代或未取代的烯基、任意取代或未取代的炔基、任意取代或未取代的烷氧基、任意取代或未取代的环烷基、任意取代或未取代的芳基、任意取代或未取代的杂芳基中的一个或多个。
作为本发明所述含席夫碱骨架的丁香酚类化合物一种优选方案,其中:所述R1、R2、R3和R选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丙烯基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、乙酰基、丙酰基或丁酰基中的一个或多个。
作为本发明所述含席夫碱骨架的丁香酚类化合物一种优选方案,其中:所述R1、R2、R3和R选自氢、氘、任意取代或未取代的烷基、任意取代或未取代的烯基、任意取代或未取代的炔基、任意取代或未取代的烷氧基、任意取代或未取代的环烷基、任意取代或未取代的芳基、任意取代或未取代的杂芳基中的一个或多个。
作为本发明所述含席夫碱骨架的丁香酚类化合物一种优选方案,其中:所述R1、R2、R3和R选自相同或不同氢、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、1,1-二甲基、1,5-二甲基己基、1,1-二乙醇基、丙烯基、烯丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基中的一种或多种,其中,所述取代为被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、羟基、卤素、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基中的一个或多个取代。
作为本发明所述含席夫碱骨架的丁香酚类化合物一种优选方案,其中:所述R1、R2、R3和R选自氢、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、取代或未取代的C6-C15芳基、取代或未取代的C6-C10杂芳基中的一个或多个,其中,所述取代的指的是被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、羟基、卤素、硝基、三氟甲基中的一个或多个取代。
作为本发明所述含席夫碱骨架的丁香酚类化合物一种优选方案,其中:所述R1、R2、R3和R自氢、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丙烯基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、1,1-二甲基、1,5-二甲基己基、1,1-二乙醇基、丙烯基、烯丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基,其中,所述取代的指的是被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、羟基、卤素、硝基、三氟甲氧基、三氟甲基中的一个或多个取代。
作为本发明所述含席夫碱骨架的丁香酚类化合物一种优选方案,其中:所述R1、R2、R3和R选自氢、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、1,1-二甲基、1,5-二甲基己基、1,1-二乙醇基、丙烯基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、苯基、苄基、2-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、2-甲基苄基、3-甲基苄基、4-甲基苄基、2-氯苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、2-氟苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、2-溴苄基、3-溴苄基、4-溴苄基、2-氨基苄基、3-氨基苄基、4-氨基苄基、2-羟基苄基、3-羟基苄基、4-羟基苄基、2-硝基苄基、3-硝基苄基、4-硝基苄基、2-三氟甲基苄基、3-三氟甲基苄基、4-三氟甲基苄基、吗啉基、哌啶基、2-甲基哌啶基、3-甲基哌啶基、4-甲基哌啶基、R-3-哌啶甲酸乙酯基、S-3-哌啶甲酸乙酯基、4-哌啶甲酸甲酯基、吡咯烷基、R-3-羟基吡咯烷基、S-3-羟基吡咯烷基、哌嗪基、1-甲基哌嗪基、1-乙基哌嗪基、1-异丙基哌嗪基、1-叔丁基哌嗪基、1-乙酰基哌嗪基、1-苄基哌嗪基、1-(2-甲氧基苄基)哌嗪基、1-(3-甲氧基苄基)哌嗪基、1-(4-甲氧基苄基)哌嗪基、1-(2-甲基苄基)哌嗪基、1-(3-甲基苄基)哌嗪基、1-(4-甲基苄基)哌嗪基、1-(2-氯苄基)哌嗪基、1-(3-氯苄基)哌嗪基、1-(4-氯苄基)哌嗪基、1-(2-氟苄基)哌嗪基、1-(3-氟苄基)哌嗪基、1-(4-氟苄基)哌嗪基、1-(2-溴苄基)哌嗪基、1-(3-溴苄基)哌嗪基、1-(4-溴苄基)哌嗪基、1-(2-氨基苄基)哌嗪基、1-(3-氨基苄基)哌嗪基、1-(4-氨基苄基)哌嗪基、1-(2-羟基苄基)哌嗪基、1-(3-羟基苄基)哌嗪基、1-(4-羟基苄基)哌嗪基、1-(2-硝基苄基)哌嗪基、1-(3-硝基苄基)哌嗪基、1-(4-硝基苄基)哌嗪基、1-(2-三氟甲基苄基)哌嗪基、1-(3-三氟甲基苄基)哌嗪基、1-(4-三氟甲基苄基)哌嗪基。
作为本发明所述含席夫碱骨架的丁香酚类化合物一种优选方案,其中:所述化合物的结构式包括通式如式(I-A)所示的化合物、通式如式(I-B)所示的化合物、通式如式(I-C)所示的化合物、通式如式(I-D)所示的化合物;
式(I-A)、式(I-B)、式(I-C)、式(I-D)中,R1、R2、R3和R选自相同或不同,独立的选自氢、氘、任意取代或未取代的烷基、任意取代或未取代的烯基、任意取代或未取代的炔基、任意取代或未取代的烷氧基、任意取代或未取代的环烷基、任意取代或未取代的芳基、任意取代或未取代的杂芳基中的一个或多个;式(I-B)中的n取值为1或2。
作为本发明所述含席夫碱骨架的丁香酚类化合物的一种优选方案,其中:式(I-A)所示化合物选自以下结构式中的一种;式(I-B)所示化合物选自以下结构式中的一种;式(I-C)所示化合物选自以下结构式中的一种;式(I-D)所示化合物选自以下结构式中的一种;
本发明再一的目的是,克服现有技术中的不足,提供一种含席夫碱骨架的丁香酚类化合物或其立体异构体或其盐或其溶剂化物。
本发明再一的目的是,克服现有技术中的不足,提供一种含席夫碱骨架的丁香酚类化合物的制备方法。
为解决上述技术问题,本发明提供以下技术方案,包括,
将式(Ⅱ)所示的丁香酚或者二氢丁香酚化合物在乌洛托品的作用下,于乙酸中进行反应,得到式(Ⅲ)所示的醛类化合物,再在含肼或含酰肼或含亚胺或含肟醚的化合物的作用下,于N,N-二甲基乙酰胺中进行反应,得到含席夫碱核心骨架的丁香酚类化合物;
其中,R1选自烯丙基、丙基以及氢中的一种,R2选自氢、甲氧基、羟基中的一种,R3选自氢、甲氧基、羟基中的一种。
本发明再一的目的是,克服现有技术中的不足,提供一种组合物,含有所述的化合物或其立体异构体或其盐或其溶剂化物,以及农业上可用的助剂或杀菌剂、杀虫剂或除草剂;所述组合物的剂型选自乳油(EC)、粉剂(DP)、可湿性粉剂(WP)、颗粒剂(GR)、水剂(AS)、悬浮剂(SC)、超低容量喷雾剂(ULV)、可溶性粉剂(SP)、微胶囊剂(MC)、烟剂(FU)、水乳剂(EW)、水分散性粒剂(WG)中的一种。
本发明再一的目的是,克服现有技术中的不足,提供一种化合物或其立体异构体或其盐或其溶剂化物或组合物在防治农业病虫害方面的应用。
作为本发明所述化合物或其立体异构体或其盐或其溶剂化物或组合物的应用的一种优选方案,其中:所述农业病虫害为植物细菌性或真菌性病害。
作为本发明所述化合物或其立体异构体或其盐或其溶剂化物或组合物的应用的一种优选方案,其中:所述农业病虫害包括水稻纹枯病菌(Thanatephorus cucumeris,T.c.)、小麦赤霉病菌(Gibberela zeae,G.z.)、油菜菌核病菌(Sclerotiniasclerotiorum,S.s.)、茄子黄萎病菌(Verticilium dahliae,V.d.)、葡萄座腔病菌(Botryosphaeria dothidea,B.d.)、辣椒枯萎病菌(Fusarium oxysporum,F.o.)、柑橘溃疡病菌(Xanthomonas axonopodis pv.citri,Xac)、水稻白叶枯病菌(Xanthomonas oryzaepv.oryzae,Xoo)、猕猴桃溃疡病菌(Pseudomonas syringae pv.actinidiae,Psa)一种或者多种引起的水稻白叶枯病、水稻细菌性条斑病、李细菌性穿孔病、黄瓜白叶枯病、魔芋白叶枯病、柑橘溃疡病、烟草青枯病、烟草赤星病、葡萄溃疡病、番茄溃疡病、猕猴桃溃疡病、苹果溃疡病、黄瓜灰霉病、辣椒枯萎病、油菜菌核病、茄子黄萎病、小麦赤霉病、马铃薯晚疫病、蓝莓根腐病、葡萄座腔菌病、火龙果炭疽病或水稻纹枯病中的一种或者多种。
本发明还提供了一种用于保护植物免受农业病虫害侵害的方法,其包括其中使植物与所述的化合物或其立体异构体或其盐或其溶剂化物,或所述的组合物接触的方法步骤。
此处用到的术语“烷基”是包括具有特定数目碳原子的支链和直链饱和烃基。例如“C1-10烷基”(或亚烷基)目的是C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9和C10烷基。另外,例如“C1-C6烷基”表示具有1到6个碳原子的烷基。烷基可为非取代或取代的,以使一个或多个其氢原子被其他化学基团取代。烷基的实施例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(如正丙基和丙异基)、丁基(如正丁基、异丁基、叔丁基)、戊基(如正戊基、异戊基、新戊基)及其类似物。
“烯基”是既包括直链或支链结构的烃,且具有一个或多个出现在链中任何稳定点的碳-碳双键。例如“C2-6烯基”(或亚烯基)目的是包括C2、C3、C4、C5和C6烯基。烯基的实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基,2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基、4-甲基-3-戊烯基及其类似物。
“炔基”是既包括直链或支链结构的烃,且具有一个或多个出现在链中任何稳定点的碳-碳叁键。例如“C2-6炔基”(或亚炔基)目的是包括C2、C3、C4、C5和C6炔基;如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基及其类似物。
此处用到的术语“取代的”指的是在指定原子或基团上的任意一个或多个氢原子以选择的指定基团取代,前提是不超过指定原子的一般化合价。如果没有其他说明,取代基命名至中心结构。例如,可以理解的是当(环烷基)烷基是可能的取代基,该取代基至中心结构的连接点是在烷基部分中。此处使用的环双键是形成于两个邻近环原子之间的双键(如C=C、C=N或N=N)。当提到取代时,特别是多取代时,指的是多个取代基在指定基团上的各个位置上取代,如二氯苯基指的是1,2-二氯苯基、1,3-二氯苯基、1,4-二氯苯基和2,4-二氯苯基。
取代基和或变量的组合是允许的,仅当这些组合产生稳定的化合物或有用的合成中间体。稳定的化合物或稳定结构暗示所述化合物以有用的纯度从反应混合物分离出来时是足够稳定的,随之配制形成有效的治疗试剂。优选地,目前所述化合物不包含N-卤素、S(O)2H或S(O)H基。
术语“芳基”指的是在环部分具有6到12个碳原子的单环或双环芳香烃基,如苯基和萘基,每个可被取代的。
术语“卤素”或“卤素原子”指的是氯、溴、氟和碘。
术语“卤代烷基”指的是具有一个或多个卤素取代基的取代烷基。例如“卤代烷基”包括单、双和三氟甲基;即便卤代烷基中的卤代被明确为氟、氯、溴、碘,同样指的是具有一个或多个氟、氯、溴、碘取代基的取代烷基。
术语“杂芳基”指的是取代和非取代芳香5或6元单环基团,9-或10-元双环基团,和11到14元三环基团,在至少一个环中具有至少一个杂原子(O,S或N),所述含杂原子的环优选具有1、2或3个选自O、S和N中的杂原子。含杂原子的杂芳基的每个环可含一个或两个氧或硫原子和/或由1到4个氮原子,前提是每个环中杂原子的总数是4或更少,且每个环具有至少一个碳原子。完成双环和三环基团的稠合环可仅含有碳原子,并可以是饱和、部分饱和或不饱和。氮和硫原子可任选被氧化且氮原子可任选被季铵化。双环或三环的杂芳基必须包括至少一个全芳香环,氮其它稠合环可为芳香性或非芳香性的。杂芳基可在任何环的任何可利用氮或碳原子上连接。当化合价允许,如果所述其它环是环烷基或杂环,其另外任选以=O(氧)取代。
示例性单环杂芳基包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基及其类似物。
示例性双环杂芳基包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、吲哚嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并呋喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、氟代吡啶基、二氢异吲哚基、四氢喹啉基及其类似物。
如果没有其他说明,本发明的化合物理解为包括游离态和其盐。术语“盐”表示以无机和/或有机酸和碱形成酸式和/或碱式盐。另外,术语“盐”可包括两性离子(内盐),如当式I化合物含有碱性片段如胺或吡啶或咪唑环,和酸式片段如羧酸。药物上可接受的(即非毒性、生理学上可接受的)盐是优选的,如可接受的金属和胺盐,其中阳离子没有显著贡献毒性或盐的生物活性。然而,其它盐可是有用的,如在制备过程中采用分离或纯化步骤,因此也包含于本发明范围中。
优选地,C1-C10烷基指的是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基及其同分异构体;C1-C10烷氧基指的是甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基、癸氧基及其同分异构体;C2-C5烯基指的是乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基及其同分异构体。
当提到取代基为烯基、炔基、烷基、卤素、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷基、羟基、氨基、巯基、膦基时,或这些取代基具体的为某个具体的烯基、炔基、烷基、卤素、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷基、羟基、氨基、巯基、膦基时,指的是一个到三个上述取代基。如甲基苯基指的是一个到三个甲基取代的苯基。
通过采用上述技术方案,本发明以丁香酚类化合物为基础,合成一系列含席夫碱结构的丁香酚类衍生物,且发现该化合物对植物病原细菌和真菌具有良好的抑制作用,针对病原菌[由水稻纹枯病菌(Thanatephorus cucumeris,T.c.)、小麦赤霉病菌(Gibberelazeae,G.z.)、油菜菌核病菌(Sclerotinia sclerotiorum,S.s.)、茄子黄萎病菌(Verticilium dahliae,V.d.)、葡萄座腔病菌(Botryosphaeria dothidea,B.d.)、辣椒枯萎病菌(Fusarium oxysporum,F.o.)、柑橘溃疡病菌(Xanthomonas axonopodis pv.citri,Xac)、水稻白叶枯病菌(Xanthomonas oryzae pv.oryzae,Xoo)、猕猴桃溃疡病菌(Pseudomonas syringae pv.actinidiae,Psa)等一种或者多种引起的水稻白叶枯病、水稻细菌性条斑病、李细菌性穿孔病、黄瓜白叶枯病、魔芋白叶枯病、柑橘溃疡病、烟草青枯病、烟草赤星病、葡萄溃疡病、番茄溃疡病、猕猴桃溃疡病、苹果溃疡病、黄瓜灰霉病、辣椒枯萎病、油菜菌核病、茄子黄萎病、小麦赤霉病、马铃薯晚疫病、蓝莓根腐病、葡萄座腔菌病、火龙果炭疽病或水稻纹枯病中的一种或者多种。
本发明有益效果:
本发明提出的含席夫碱结构的丁香酚类化合物对植物病原细菌和真菌均具有良好的抑制作用,为新农药的研发和创制提供重要的科学基础。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂,下面结合说明书实施例对本发明的具体实施方式做详细的说明。
在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明,但是本发明还可以采用其他不同于在此描述的其他方式来实施,本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似推广,因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。
其次,此处所称的“一个实施例”或“实施例”是指可包含于本发明至少一个实现方式中的特定特征、结构或特性。在本说明书中不同地方出现的“在一个实施例中”并非均指同一个实施例,也不是单独的或选择性的与其他实施例互相排斥的实施例。
本发明所用原料无特殊说明均为普通市售。
实施例1:中间体5-烯丙基-2-羟基-3-甲氧基苯甲醛的制备
将152.25mmol乌洛托品的先溶解于40mL冰乙酸中,升温至125℃,搅拌半小时,后将30.45mmol丁香酚加入,在125℃下搅拌5小时,后加入10mL,2M的盐酸溶液,在125℃下搅拌0.5h。TLC跟踪反应完成情况,反应结束后将该混合物冷却至室温,用NaHCO3(3×200mL)水溶液洗涤,并用乙酸乙酯萃取。在旋转蒸发器中蒸发有机溶剂,并通过柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯,50∶1,v/v)纯化,得黄绿色油状固体,产率35.0%。
实施例2:目标化合物4-烯丙基-2-((2-(3-氟苯基)肼亚基)甲基)-6-甲氧基苯酚(1)的制备
先将1.04mmol 3-氟苯基盐酸盐加入15mL耐压管中,称取1.04mmol的碳酸氢钠,加入溶剂DMF,使得3-氟苯肼基盐酸盐先溶解,最后加入1.04mmol5-烯丙基-2-羟基-3-甲氧基苯。置于80℃下反应。用TLC板监测反应是否完成。大约反应2h后,反应完毕。将体系用乙酸乙酯/饱和氯化铵萃取,无水硫酸钠干燥,浓缩,加入少许乙酸乙酯将体系溶解,加入大量石油醚,静置过夜,析出白色固体。抽滤,得到编号为1的目标产物,产率为63.2%。
参照实施例2方法更换3-氟苯肼盐酸盐为不同取代,杂环的苯肼盐酸盐、酰肼、苯胺、苄氨等,合成编号为2~26以及30~35的亚胺类、酰腙结构的席夫碱目标化合物,合成路线如式(Ⅳ)所示。
式(Ⅳ)。
实施例3:目标化合物5-烯丙基-2-羟基-3-甲氧基苯甲醛肟的制备
将16.02mmol羟胺盐酸盐与14.57mmol 5-烯丙基-2-羟基-3-甲氧基苯甲醛在乙醇中混合,加入16.75mmol K2CO3在常温下搅拌。TLC跟踪反应完成情况,反应结束后,将混合物倾倒减压下蒸馏,使用乙酸乙酯(100mL)进行萃取,再用水溶液(3×30mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥,脱溶,柱层析(洗脱剂石油醚:乙酸乙酯=7∶1,V/V),得到编号为27的目标产物,白色固体,产率64.8%。
实施例4:目标化合物5-烯丙基-2-羟基-3-甲氧基苯甲醛O-(4-(三氟甲基)苄基)肟的制备
向圆底烧瓶中,加入1.00mmol 5-烯丙基-2-羟基-3-甲氧基苯甲醛肟、1.00mol不同取代基的苄胺化合物和1.00mmol K2CO3,乙腈作为溶剂。在85℃下反应3~4小时后,将混合物倾倒入乙酸乙酯中并用水萃取。在减压下蒸馏出乙酸乙酯,并通过柱色谱法纯化(洗脱剂石油醚:乙酸乙酯=50∶1,V/V),得到编号为29的目标产物,白色固体,产率为43.5%。
参照实施例4方法更换4-(三氟甲基)苄溴更换不同取代的苄溴,合成编号为28的含取代的肟醚结构的席夫碱目标化合物,合成路线如式(Ⅴ)所示。
合成的含席夫碱的丁香酚类化合物的结构及核磁共振谱图数据如表1所示,物化性质如表2所示。
表1部分化合物的核磁共振氢谱和碳谱数据
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药理实施例1:
EC50(median effective concentration)是评价植物病原菌对化合物敏感性的重要指标,同时也是对目标化合物作用机制研究时,化合物浓度设置的重要参数。在浓度梯度实验中,采用二倍稀释法设定合适的5个浓度,最后将药剂对植物病原菌的抑制率、药剂浓度换算成对数值,通过SPSS软件回归分析得到毒力曲线,计算出EC50。
采用菌丝生长抑制法测试目标化合物对植物病原菌的有效中浓度EC50,试验对象为小麦赤霉病菌(G.z.)、水稻纹枯病菌(T.c.)、油菜菌核病菌(S.s.)、茄子黄萎病菌(V.d.)、葡萄座腔病菌(B.d.)、辣椒枯萎病菌(F.o.)和烟草赤星病菌(A.a.)在PDA培养基的抗菌活性,所用菌种均提前一周新活化的年轻菌种。
用万分之一天平称量待测目标化合物,加入所称取待测目标化合物质量的20倍体积的DMSO溶解后,待完全溶解后的母液浓度为50μg/mL,再所测相应浓度下取相应体积母液于2mL离心管中,再加入DMSO配平至终体积为1mL,在无菌操作台中转移至15mL灭菌的离心管中,加入9mL吐温水(Tween-20)定容至10mL,充分震荡混匀后倒入培养基中,混匀后平均分装至9个培养基中冷却备用;在无菌操作台内,以灭菌的打孔器(5mm),用接菌环将菌饼倒扣于培养基中央,于28℃条件下培养3-7天,待对照组菌落生长至直径的5.0-7.0cm时用直尺按十字交叉法测量2次,以平均值计算菌落直径大小,根据下列公式求出菌丝生长抑制率,计算公式如下:
抑制率%=(C1-C2)/(C1-0.5)×100公式中:
C1为对照菌落直径即DMSO处理的菌落直径(即CK);
C2为处理菌落直径即加药处理的菌落直径;
0.5为母菌菌饼的直径;
结构式如上述所示的目标化合物参照上述方法测定对植物病真菌的EC50结果如表3所示。
表3
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从表3中可以看出,在离体试验中,目标化合物对植物致病病原菌(如小麦赤霉病菌、水稻纹枯病菌、烟草赤星病菌和葡萄座腔菌)表现出了良好的抑菌活性,其中,化合物编号为2、6、10、13、20、21、22、23、24所示的化合物对葡萄座腔菌(Botryosphaeria dothidea,B.d.)表现出了极好的抑制活性,其EC50为0.85~4.99μg/mL;
化合物编号为10、20、21、23、24所示的化合物对小麦赤霉菌(Gibberela zeae,G.z.)表现出了极好的抑制活性,其EC50为0.86~5.91μg/mL;
化合物编号为2、8、10、13、15、20、21、23、24所示的化合物对水稻纹枯病菌(Thanatephorus cucumeris,T.c.)表现出了良好的抑制活性,其EC50为3.07~23.54μg/mL;
化合物编号为1、2、7、8、10、13、20、23、24所示的化合物对烟草赤星病菌(Alternaria alternate,A.a.)表现出了良好的抑制活性,其EC50为1.12~14.38μg/mL;由此,可知此类化合物极具研究前景,可用于制备抗植物致病病原细菌农药。
药理实施例2:
采用浊度法测试目标化合物对植物病原菌的有效初始浓度,试验对象为水稻白叶枯病菌(Xoo)。DMSO溶解在培养基中作为空白对照。将水稻白叶枯病菌(水稻白叶枯病原菌在M210固体培养基)放到NB培养基中,在28℃、180rpm恒温摇床中振荡培养到对数生长期备用。将药剂(化合物)配置成不同浓度(例:100,50,25,12.5,6.25μg/mL)的含毒NB液体培养基5mL加入到试管中,分别加入40μL含有植病细菌的NB液体培养基,在28-30℃、180rpm恒温摇床中振荡,培养48h。将各个浓度的菌液在酶标仪上测定OD595值,并且另外测定对应浓度的含毒无菌NB液体培养基的OD595值。
校正OD值=含菌培养基OD值-无菌培养基OD值
抑制率%=[(校正后对照培养基菌液OD值-校正含毒培养基OD值)/
校正后对照培养基菌液OD值]×100
本发明实施例辅以说明本发明的技术方案,但实施例的内容并不局限于此,目标化合物实验结果如表4所示。
表4
化合物编号 | 抗水稻白叶枯病菌EC50(μg/mL) |
18 | 14.97±1.81 |
叶枯唑 | 23.04±1.06 |
噻菌铜 | 116.25±2.04 |
从表3中可以看出,在离体试验中,目标化合物对植物致病病原菌(如水稻白叶枯病菌)表现出了良好的抑菌活性。化合物18水稻白叶枯病菌(Xanthomonas oryzaepv.oryzae,Xoo)表现出了极好的抑制活性,其EC50活性为14.97μg/mL,优于商品药叶枯唑、噻菌铜。由此可知,该系列化合物可用于制备抗植物致病病原细菌农药。
综上,本发明提出的含席夫碱结构的丁香酚类化合物对植物病原细菌和真菌均具有良好的抑制作用,针对如水稻纹枯病菌(Thanatephorus cucumeris,T.c.)、小麦赤霉病菌(Gibberela zeae,G.z.)、油菜菌核病菌(Sclerotinia sclerotiorum,S.s.)、茄子黄萎病菌(Verticilium dahliae,V.d.)、葡萄座腔病菌(Botryosphaeria dothidea,B.d.)、辣椒枯萎病菌(Fusarium oxysporum,F.o.)、水稻白叶枯病菌(Xanthomonas oryzaepv.oryzae,Xoo)等病原细菌均具有良好的抑制效果,为新农药的研发和创制提供重要的科学基础。
应说明的是,以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制,尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明,本领域的普通技术人员应当理解,可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换,而不脱离本发明技术方案的精神和范围,其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
Claims (10)
1.一类含席夫碱骨架的丁香酚类化合物,其特征在于:所述化合物具有如通式(Ⅰ)所示的结构
式中,X选自相同或不同的任意取代或未取代的烷基、任意取代或未取代的氨基,任意取代或未取代的酰胺、任意取代或未取代的烷氧基的一个或者多个;R1、R2、R3和R选自相同或不同,独立的选自氢、氘、任意取代或未取代的烷基、任意取代或未取代的烯基、任意取代或未取代的炔基、任意取代或未取代的烷氧基、任意取代或未取代的环烷基、任意取代或未取代的芳基、任意取代或未取代的杂芳基中的一个或多个。
2.如权利要求1所述的含席夫碱骨架的丁香酚类化合物,其特征在于:所述R1、R2、R3和R选自相同或不同氢、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、1,1-二甲基、1,5-二甲基己基、1,1-二乙醇基、丙烯基、烯丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基中的一种或多种,其中,所述取代为被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、羟基、卤素、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基中的一个或多个取代。
3.如权利要求1所述的含席夫碱骨架的丁香酚类化合物,其特征在于:所述化合物的结构式包括通式如式(I-A)所示的化合物、通式如式(I-B)所示的化合物、通式如式(I-C)所示的化合物、通式如式(I-D)所示的化合物;
式(I-A)、式(I-B)、式(I-C)、式(I-D)中,R1、R2、R3和R选自相同或不同,独立的选自氢、氘、任意取代或未取代的烷基、任意取代或未取代的烯基、任意取代或未取代的炔基、任意取代或未取代的烷氧基、任意取代或未取代的环烷基、任意取代或未取代的芳基、任意取代或未取代的杂芳基中的一个或多个;式(I-B)中的n取值为1或2。
4.如权利要求1所述的含席夫碱骨架的丁香酚类化合物,其特征在于:式(I-A)所示化合物选自以下结构式中的一种;式(I-B)所示化合物选自以下结构式中的一种;式(I-C)所示化合物选自以下结构式中的一种;式(I-D)所示化合物选自以下结构式中的一种;
5.如权利要求1~4任一所述的含席夫碱骨架的丁香酚类化合物的立体异构体或盐或溶剂化物。
6.如权利要求1~4任一所述的含席夫碱核心骨架的丁香酚类化合物的制备方法,其特征在于:包括,
将式(Ⅱ)所示的丁香酚或者二氢丁香酚化合物在乌洛托品的作用下,于乙酸中进行反应,得到式(Ⅲ)所示的醛类化合物,再在含肼或含酰肼或含亚胺或含肟醚的化合物的作用下,于N,N-二甲基乙酰胺中进行反应,得到含席夫碱核心骨架的丁香酚类化合物;
其中,R1选自烯丙基、丙基以及氢中的一种,R2选自氢、甲氧基、羟基中的一种,R3选自氢、甲氧基、羟基中的一种。
7.一类组合物,其特征在于:所述组合物包含如权利要求1~5任一所述的化合物或其立体异构体或其盐或其溶剂化物以及农业上可用的助剂、杀菌剂、杀虫剂或除草剂,所述组合物的剂型包括乳油、粉剂、可湿性粉剂、颗粒剂、水剂、悬浮剂、超低容量喷雾剂、可溶性粉剂、微胶囊剂、烟剂、水乳剂或水分散性粒剂中的一种。
8.一种如权利要求1~5任一所述的化合物或其立体异构体或其盐或其溶剂化物,或权利要求5所述的组合物在防治农业病虫害方面的应用。
9.如权利要求8所述的化合物或其立体异构体或其盐或其溶剂化物或组合物的应用,其特征在于:所述农业病虫害为植物细菌性或真菌性病害;其中,所述农业病虫害包括水稻纹枯病菌(Thanatephoruscucumeris,T.c.)、小麦赤霉病菌(Gibberelazeae,G.z.)、油菜菌核病菌(Sclerotiniasclerotiorum,S.s.)、茄子黄萎病菌(Verticiliumdahliae,V.d.)、葡萄座腔病菌(Botryosphaeriadothidea,B.d.)、辣椒枯萎病菌(Fusariumoxysporum,F.o.)、柑橘溃疡病菌(Xanthomonasaxonopodispv.citri,Xac)、水稻白叶枯病菌(Xanthomonasoryzaepv.oryzae,Xoo)、猕猴桃溃疡病菌(Pseudomonassyringaepv.actinidiae,Psa)一种或者多种引起的水稻白叶枯病、水稻细菌性条斑病、李细菌性穿孔病、黄瓜白叶枯病、魔芋白叶枯病、柑橘溃疡病、烟草青枯病、烟草赤星病、葡萄溃疡病、番茄溃疡病、猕猴桃溃疡病、苹果溃疡病、黄瓜灰霉病、辣椒枯萎病、油菜菌核病、茄子黄萎病、小麦赤霉病、马铃薯晚疫病、蓝莓根腐病、葡萄座腔菌病、火龙果炭疽病或水稻纹枯病中的一种或者多种。
10.如权利要求8所述的化合物或其立体异构体或其盐或其溶剂化物或组合物的应用,其特征在于:所述用于保护植物免受农业病虫害侵害的方法,包括其中使植物与权利要求1~4任一所述的化合物或其立体异构体或其盐或其溶剂化物,或权利要求6所述的组合物接触的方法步骤。
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PB01 | Publication | ||
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