CN111285814A - 一种含腙结构单元的喹唑啉酮化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种含腙结构单元的喹唑啉酮化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物。该化合物具有如通式(I)所示的结构：

Description

一种含腙结构单元的喹唑啉酮化合物或其立体异构体、或其 盐或其溶剂化物
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，尤其是一类含腙结构单元的喹唑啉酮衍生物结构及其应用。
背景技术
植物致病菌每年对农业生产造成巨大的损失，比如水稻白叶枯病菌(Xoo)、猕猴桃溃疡病菌(Psa)和柑橘溃疡病菌(Xac).以水稻白叶枯病菌为例，它通过侵害水稻输管系统和木质部组织引起水稻细菌性枯萎病，造成水稻减产或枯死。加之植物病原体对已有的抗菌剂耐药性的产生，因此发现新的高效、低毒、克服耐药性的药物小分子显得尤为重要。
喹唑啉酮及其衍生物作为重要的药效团，具有广泛的药理活性[2]，如抗菌药氟喹唑(Fluquinconazole)、抗肿瘤药诺拉曲特(Nolatrexed)[4]和雷替曲塞(Raltiterexed)、肌松药氟喹酮(Afloqualone)、镇静药安眠酮(Methaqualone)等。鉴于喹唑啉酮在抗菌方面的优良活性，一直是药物合成化学家们关注的热点之一。此外，腙类结构因含有-NHN＝CH-结构，具有较强的配位能力、多样的配位方式和特殊的生物活性，在许多抗菌农药小分子中都含有此类结构片段，如杀菌剂醌肟腙(Benquiox)、嘧菌腙(Ferimzone)等。为了寻找高效杀菌的活性化合物，本发明以喹唑啉酮为骨架，亚甲基氧基苯为连接链，将可能提高目标化合物生物活性的腙结构引入到此体系中，合成含腙结构单元的喹唑啉酮类化合物，考察其生物活性，为新农药的研发和创制提供重要的科学基础。
喹唑啉酮衍生物的生物活性研究进展如下：
2016年Sojitra等[Sojitra,N.A.；Dixit,R.B.；Patel,R.K.；Patel,J.P.；Dixit,B.C.；Yang,S.Classical and microwave assisted synthesis of new 4-(3,5-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazol-4-ylazo)-N-(2-substituted-4-oxo-4H-q uinazolin-3-yl)benzenesulfonamide derivatives and their antimicrobialactivities.J.Saudi Chem.Soc.,2016,20,S29-S37]合成了一系列磺酰胺取代的喹唑啉酮衍生物，活性测试结果表明，化合物表现出中等至优异的抗菌活性，最低MIC值为20～150μg/mL，并发现其抗真菌活性优于细菌。
2017年Wang等[Xiang,W.；Cheng,H.T.；Guo,L.W.；Jie,F.L.Novel 4(3H)-Quinazolinone Derivatives Containing an Isoxazole Moiety:Design,Synthesis,andBioactivity Evaluation.J.Heterocyclic Chem.,2017,54,3220-3226]合成了一系列含有异恶唑结构的喹唑啉酮类化合物，评价其对水稻白叶枯(XOO)的抑菌活性，在200μg/mL时抑制率为100％，优于对照药叶枯唑(72％)和噻菌铜(35％)。
2017年Marzouk等[Marzouk,M.I.；Shaker,S.A I.；Farghaly,T.A.；EI-Hashash,M.A.；Hussein,S.M.Synthesis of Some Novel Quinazolinone Derivatives withAnticipated Biological Activity.J.Heterocyclic Chem.,2017,54,3331-3341]设计合成了一系喹唑啉酮衍生物，对抗肺炎链球菌，白地霉表现出较高的抑菌活性，结果表明，其IC50值分别为10.6、13.4、μg/mL。
2018年Li等[Li,X.Q.；Gan,Y.Y.；Meng,J.；Li,W.；Qi,Y.Y.；Tian,K.；Ouyang,G.P.；Wang,Z.C.；Synthesis and Antimicrobial Activities of Novel QuinazolinoneAcylhydrazone Derivatives Containing the Indole Moiety.J.Heterocyclic Chem.,2018,55,1382-1390]设计合成一系列新型含吲哚结构的喹唑啉酮酰腙衍生物，化合物对Xoo和Xac(柑橘溃疡病菌)的抑菌活性(EC50分别为55.13，56.31μg/mL)优于阳性对照药叶枯唑(EC50分别为89.80，56.92μg/mL)。
2018年EI-Shenawy等[El-Shenawy,A.I.Synthesis and In VitroAntibacterial Evaluation of Some Novel Annulated QuinazolinoneDerivatives.Russ.J.Gen.Chem.,2018,88,1712-1719]设计合成了一系列新型喹唑啉酮类化合物，并对其进行了体外抑菌活性测试，研究结果表明该类化合物对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均具有较好的抑菌活性，其中对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌(抑菌圈直径21、20mm)表现出与阳性对照药链霉素(抑菌圈直径23、21mm)相当的活性。
发明内容
本发明的目的之一提供了一种含腙结构单元的喹唑啉酮化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物。
本发明还有一目的是提供了一种含有上述化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物的组合物。
本发明还有一目的是提供了上述化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物，或所述组合物的用途。
本发明另一目的是提供了利用上述化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物，或所述组合物防治农业病虫害的方法。
为实现上述目的，本发明采用了下述技术方案：
一种含腙结构单元的喹唑啉酮化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物，该化合物具有如通式(Ⅰ)所示的结构：
Figure BDA0002425954660000031
其中，
R选自任意取代或未取代的苯磺酰基、任意取代或未取代的芳基。
所述的含腙结构单元的喹唑啉酮化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物，选自下述化合物：
Figure BDA0002425954660000041
本发明还提供了一种制备所述的含腙结构单元的喹唑啉酮化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物的中间体化合物，如下所示：
Figure BDA0002425954660000051
本发明还提供了所述的含腙结构单元的喹唑啉酮化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物的制备方法，其包括下述步骤：
Figure BDA0002425954660000052
本发明还提供了一种组合物，其含有所述的化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物，以及农业上可用的助剂或杀菌剂、杀虫剂或除草剂；优选地，所述组合物的剂型选自乳油(EC)、粉剂(DP)、可湿性粉剂(WP)、颗粒剂(GR)、水剂(AS)、悬浮剂(SC)、超低容量喷雾剂(ULV)、可溶性粉剂(SP)、微胶囊剂(MC)、烟剂(FU)、水乳剂(EW)、水分散性粒剂(WG)。
所述的化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物，或所述的组合物可用于防治农业病虫害，优选地，所述农业病虫害为植物细菌性或真菌性病害；更优选地，所述农业病虫害为植物叶枯病和植物溃疡病；最优选地，所述农业病虫害为水稻白叶枯病菌、黄瓜白叶枯病菌、魔芋白叶枯病菌、柑橘溃疡病菌、葡萄溃疡病菌、番茄溃疡病菌、猕猴桃溃疡病菌、苹果溃疡病菌、黄瓜灰霉病菌、辣椒枯萎病菌、油菜菌核病菌、小麦赤霉病菌、马铃薯晚疫病菌、蓝莓根腐病菌。
本发明还提供了一种防治农业病虫害的方法。使所述的化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物，或所述的组合物作用于有害物或其生活环境；优选地，所述农业病虫害为植物细菌性或真菌性病害；更优选地，所述农业病虫害为水稻白叶枯病菌、烟草青枯病菌、黄瓜白叶枯病菌、魔芋白叶枯病菌、柑橘溃疡病菌、葡萄溃疡病菌、番茄溃疡病菌、猕猴桃溃疡病菌、苹果溃疡病菌、黄瓜灰霉病菌、辣椒枯萎病菌、油菜菌核病菌、小麦赤霉病菌、马铃薯晚疫病菌、蓝莓根腐病菌。
本发明还提供了一种用于保护植物免受农业病虫害侵害的方法，包括使植物与所述的化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物，或所述的组合物接触的方法步骤。
此处用到的术语“取代的”指的是在指定原子或基团上的任意一个或多个氢原子以选择的指定基团取代，前提是不超过指定原子的一般化合价。如果没有其它说明，取代基命名至中心结构。例如，可以理解的是当(环烷基)烷基是可能的取代基，该取代基至中心结构的连接点是在烷基部分中。此处使用的环双键是形成于两个临近环原子之间的双键(如C＝C、C＝N或N＝N)。当提到取代时，特别是多取代时，指的是多个取代基在指定基团上的各个位置上取代，如二氯苯基指的是1,2-二氯苯基、1,3-二氯苯基和1,4-二氯苯基。
取代基和或变量的组合是允许的，仅当这些组合产生稳定的化合物或有用的合成中间体。稳定的化合物或稳定结构暗示所述化合物以有用的纯度从反应混合物分离出来时是足够稳定的，随之配制形成有效的治疗试剂。
术语“芳基”指的是在环部分具有6到12个碳原子的单环或双环芳香烃基，如苯基和萘基，每个可被取代的。
术语“卤素”或“卤素原子”指的是氯、溴、氟和碘。
术语“杂芳基”指的是取代和非取代芳香5或6元单环基团，9-或10-元双环基团，和11到14元三环基团，在至少一个环中具有至少一个杂原子(O,S或N)，所述含杂原子的环优选具有1、2或3个选自O、S和N中的杂原子。含杂原子的杂芳基的每个环可含一个或两个氧或硫原子和/或由1到4个氮原子，前提是每个环中杂原子的总数是4或更少，且每个环具有至少一个碳原子。完成双环和三环基团的稠合环可仅含有碳原子，并可以是饱和、部分饱和或不饱和。氮和硫原子可任选被氧化且氮原子可任选被季铵化。双环或三环的杂芳基必须包括至少一个全芳香环，氮其它稠合环可为芳香性或非芳香性的。杂芳基可在任何环的任何可利用氮或碳原子上连接。当化合价允许，如果所述其它环是环烷基或杂环，其另外任选以＝O(氧)取代。
示例性单环杂芳基包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基及其类似物。
示例性双环杂芳基包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、吲哚嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并呋喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、氟代吡啶基、二氢异吲哚基、四氢喹啉基及其类似物。
如果没有其它说明，本发明的化合物理解为包括游离态和其盐。术语“盐”表示以无机和/或有机酸和碱形成酸式和/或碱式盐。另外，术语“盐可包括两性离子(内盐)，如当式I化合物含有碱性片段如胺或吡啶或咪唑环，和酸式片段如羧酸。药物上可接受的(即非毒性、生理学上可接受的)盐是优选的，如可接受的金属和胺盐，其中阳离子没有显著贡献毒性或盐的生物活性。然而，其它盐可是有用的，如在制备过程中采用分离或纯化步骤，因此也包含于本发明范围中。
优选地，C1-C10烷基指的是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基及其同分异构体；C1-C10烷氧基指的是甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基、癸氧基及其同分异构体；C2-C5烯基指的是乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基及其同分异构体。类似的，C1-C5烷基指的是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基及其同分异构体；C1-C5烷氧基指的是甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基及其同分异构体；
当提到取代基时，如烯基、炔基、烷基、卤素、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷基、羟基、氨基、巯基、膦基时，或这些取代基具体的为某个具体的烯基、炔基、烷基、卤素、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷基、羟基、氨基、巯基、膦基时，指的是一个到三个上述取代基。如甲基苯基指的是一个到三个甲基取代的苯基。
通过采用上述技术方案，本发明以喹唑啉酮结构为基础，合成一系列含腙结构单元的喹唑啉酮类化合物，且发现该化合物对致病病原细菌具有良好的抑制作用，针对病原细菌[如水稻白叶枯病菌(Xanthomonas oryzae pv.oryzae,Xoo)、柑橘溃疡病菌(Xanthomonas axonopodis pv.citri,Xac)和猕猴桃细菌性溃疡病菌(P.syringaepv.Actinidiae，PSA)等]均具有良好的抑制效果，为新农药的研发和创制提供重要的科学基础。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步说明。应该理解的是，本发明实施例所述方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本发明的范围。实施例中用到的所有原料和溶剂均为市售产品。
实施例1
(1)2-氨基-N-甲基苯甲酰胺的制备
在250ml的圆底烧瓶中，将靛红酸酐(61.3mmol)悬浮于四氢呋喃溶液中，将40％甲胺水溶液(92.0mmol)缓慢滴加，室温搅拌反应2h，加入乙酸乙酯和饱和食盐水静置分层。有机层用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩，烘干，得到灰白色固体，产率为88％。
(2)2-(氯甲基)-3-甲基喹唑啉-4-(3H)-酮的制备
在100ml圆底烧瓶中，依次加入2-氨基-N-甲基苯甲酰胺(33.3mmol)，氯乙酰氯(50mmol)和冰醋酸(40ml)中，搅拌加热至120℃，回流反映4h，用20％的氢氧化钠溶液调至pH为8.0左右，抽滤，滤饼用水洗涤3次，干燥，异丙醇重结晶，得黄色固体，收率为85％。
(3)4-((3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲氧基)苯甲醛
在50ml的圆底烧瓶中，加入对羟基苯甲醛(19.2mmol)、无水碳酸钾(21.1mmol)、DMF(25ml),室温搅拌15min，加入2-(氯甲基)-3-甲基喹唑啉-4-(3H)-酮(19.2mmol)和碘化钾(1.9mmol)，室温搅拌反应2h，加入乙酸乙酯和5％的碳酸钠溶液，继续搅拌30min，静置分层，无水硫酸钠干燥后抽滤，滤液旋干后用异丙醇重结晶，得到淡黄色固体，收率为80％。
(4)3-甲基-2-((4-((2-(邻甲苯基)肼基)甲基)苯氧基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮
在50ml圆底烧瓶中依次加入4-((3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲氧基)苯甲醛(3.4mmol)、甲苯(40ml)、邻甲基苯肼(6.8mmol)、冰醋酸(0.34mmol)，加装分水器，升温至120℃回流分水反应，反应24～26h，反应结束后减压蒸馏去除剩余溶剂，抽滤并用乙腈重结晶得到黄色固体，收率为68％。
其他目标化合物合物采用相应的原料或取代基，参照步骤(4)合成。
合成的部分含腙结构单元的喹唑啉酮类化合物的结构及核磁共振氢谱和碳谱数据如表1所示，物化性质如表2所示。
表1部分化合物的核磁共振氢谱和碳谱数据
Figure BDA0002425954660000091
Figure BDA0002425954660000101
Figure BDA0002425954660000111
Figure BDA0002425954660000121
Figure BDA0002425954660000131
表2部分目标化合物的理化性质
编号 物理形态 产率(％) 熔点(℃)
1 黄色固体 77.2 213-214
2 白色固体 57.4 210-211
3 白色固体 63.3 234-235
4 黄色固体 54.3 202-203
5 白色固体 59.5 211-212
6 红色固体 63.4 180-181
7 黄色固体 68.5 214-215
8 黄色固体 72.3 212-213
9 白色固体 64.8 206-207
10 白色固体 62.5 203-204
11 黄色固体 58.1 202-203
12 黄色固体 55.3 209-210
13 黄色固体 65.6 188-189
14 褐色固体 58.4 90-91
15 白色固体 74.2 183-184
药理实施例1：
采用浊度法测试目标化合物对植物病原菌的抑制率，试验对象为水稻白叶枯病菌(Xoo)、柑橘溃疡病菌(Xac)和猕猴桃细菌性溃疡病菌(PSA)。DMSO溶解在培养基中作为空白对照。将水稻白叶枯病菌(水稻白叶枯病原菌在M210固体培养基)放到NB培养基中，在28℃、180rpm恒温摇床中振荡培养到对数生长期备用；将柑橘溃疡病菌(在M210固体培养基上)放到NB培养基中，在28℃、180rpm恒温摇床中振荡培养到对数生长期备用；将猕猴桃细菌性溃疡病菌(在M210固体培养基上)放到NB培养基中，在28℃、180rpm恒温摇床中振荡培养到对数生长期备用。将药剂(化合物)配置成不同浓度(例：100,50μg/mL)的含毒NB液体培养基5mL加入到试管中，分别加入40μL含有植病细菌的NB液体培养基，在28-30℃、180rpm恒温摇床中振荡，其水稻白叶枯病原菌培养36h，柑橘溃疡病菌培养48h，猕猴桃细菌性溃疡病菌培养36h。将各个浓度的菌液在分光光度计上测定OD595值，并且另外测定对应浓度的含毒无菌NB液体培养基的OD595值。
EC50(median effective concentration)是评价植物病原菌对化合物敏感性的重要指标，同时也是对目标化合物作用机制研究时，化合物浓度设置的重要参数。在浓度梯度实验中，采用二倍稀释法设定合适的5个浓度，最后将药剂对植物病原菌的抑制率、药剂浓度换算成对数值，通过SPSS软件回归分析得到毒力曲线，计算出EC50。
采用浊度法测试目标化合物对植物病原菌的有效中浓度EC50，试验对象为水稻白叶枯病菌(Xoo)、柑橘溃疡病菌(Xac)和猕猴桃细菌性溃疡病菌(PSA)。DMSO溶解在培养基中作为空白对照。将水稻白叶枯病菌(水稻白叶枯病原菌在M210固体培养基)放到NB培养基中，在28℃、180rpm恒温摇床中振荡培养到对数生长期备用；将柑橘溃疡病菌(在M210固体培养基上)放到NB培养基中，在28℃、180rpm恒温摇床中振荡培养到对数生长期备用；将猕猴桃细菌性溃疡病菌(在M210固体培养基上)放到NB培养基中，在28℃、180rpm恒温摇床中振荡培养到对数生长期备用。将药剂(化合物)配置成不同浓度(例：80,40,20,10,5μg/mL)的含毒NB液体培养基5mL加入到试管中，分别加入40μL含有植病细菌的NB液体培养基，在28-30℃、180rpm恒温摇床中振荡，其水稻白叶枯病原菌培养48h，柑橘溃疡病菌培养36h，猕猴桃细菌性溃疡病菌培养36h。将各个浓度的菌液在分光光度计上测定OD595值，并且另外测定对应浓度的含毒无菌NB液体培养基的OD595值。
校正OD值＝含菌培养基OD值－无菌培养基OD值
抑制率％＝[(校正后对照培养基菌液OD值－校正含毒培养基OD值)/校正后对照培养基菌液OD值]×100
本发明实施例辅以说明本发明的技术方案，但实施例的内容并不局限于此，部分目标化合物实验结果如表2、3、4和5所示。
表3含腙结构单元的喹唑啉酮化合物对三种植物病菌的抑制活性
Figure BDA0002425954660000151
Figure BDA0002425954660000161
“/”表示未测试
表4含腙结构单元的喹唑啉酮部分化合物对水稻白叶枯病菌的EC50值
Figure BDA0002425954660000162
表5含腙结构单元的喹唑啉酮部分化合物对柑橘溃疡病菌的EC50值
Figure BDA0002425954660000163
表6含腙结构单元的喹唑啉酮部分化合物对猕猴桃细菌性溃疡病菌的抑制活性
Figure BDA0002425954660000164
Figure BDA0002425954660000171
在离体试验中，以上市药叶枯唑和噻菌铜为阳性对照药，对部分化合物进行水稻白叶枯病菌、猕猴桃溃疡病菌和柑橘溃疡病菌的EC50进行测试，由表4可知，所测目标化合物1、3、15对水稻白叶枯病菌EC50值均优于对照药噻菌铜，15的EC50值均优于叶枯唑和噻菌铜，其中化合物1、3、15的EC50值分别为65.74、43.84、5.34μg/mL，优于对照药噻菌铜(69.30μg/mL)；由表5可知，所测目标化合物的柑橘溃疡病菌EC50值均优于对照药叶枯唑，其中化合物6、9、10、12、13、14的EC50值分别为67.03、53.97、70.74、89.83、29.28、67.04μg/mL，优于对照药叶枯唑(71.95μg/mL)。由表6可知，所测目标化合物的猕猴桃溃疡病菌EC50值均优于对照药叶枯唑，其中化合物6、7、9、13、15的EC50值分别为69.31、61.37、76.21、121.15、76.41μg/mL，优于对照药叶枯唑(134.94μg/mL)。

Claims (5)

1.一种含腙结构单元的喹唑啉酮化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物，其特征在于该化合物具有如通式(Ⅰ)所示的结构：
Figure FDA0002425954650000011
其中，
R选自任意取代或未取代的苯磺酰基、任意取代或未取代的芳基。
2.一种制备权利要求1所述的含腙结构单元的喹唑啉酮化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物的中间体化合物，其特征在于如下所示：
Figure FDA0002425954650000012
3.一种组合物，其特征在于：含有权利要求1-4任一所述的化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物，以及农业上用的助剂或杀菌剂、杀虫剂或除草剂。
4.权利要求1所述所述的化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物，或权利要求3所述的组合物在防治农业病虫害方面的用途。
5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于：优选地，所述农业病虫害为植物细菌性或真菌性病害；更优选地，所述农业病虫害为植物叶枯病和植物溃疡病；最优选地，所述农业病虫害为水稻白叶枯病、黄瓜白叶枯病、魔芋白叶枯病、柑橘溃疡病、葡萄溃疡病、番茄溃疡病、猕猴桃溃疡病、苹果溃疡病、黄瓜灰霉病、辣椒枯萎病、油菜菌核病、小麦赤霉病、马铃薯晚疫病、蓝莓根腐病。
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