CN113461634A - 一类噻唑酰肼类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一类噻唑酰肼类化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本申请涉及一类噻唑酰肼类化合物及其制备方法和应用。该化合物具有如通式(I)所示的结构：

Description

一类噻唑酰肼类化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，尤其是一种含噻唑酰肼类化合物及其制备方法与应用。
背景技术
近年来，植物真菌和细菌严重影响着全球农作物的产量和质量，植物真菌病害直接造成农作物产量下降与品质降低，给农民带来了巨大的经济损失。例如，小麦赤霉病菌(Gibberella saubinetii)是丝状的子囊菌，是由多种镰刀菌侵染所引起的、发生在小麦上的病害。该病菌能引起小麦苗腐、茎基腐、秆腐和穗腐，它每年给小麦种植的国家带来至少10-20％的减产。此外，水稻白叶枯病菌(Xanthomonas oryzaepv.Oryzae)是杆状的革兰氏阴性菌，该病菌能使水稻的叶片枯萎、变白，它每年给水稻种植的国家带来至少10-50％的减产。柑橘溃疡病菌(Xanthomonas axonopodis pv.Citri)会导致柑橘腐烂，在全球范围内影响着柑橘的产量。在农业生产过程中，由于传统药剂的长期使用，使得植物病原菌对其产生了一定的抗性。因此，创制新型高效、低毒、安全的绿色农药具有十分重要的意义。
据文献报道，噻唑衍生物展示出了广谱生物活性，比如：抗菌、抗真菌、杀虫、除草及调节植物生长、抗肿瘤、抗炎等。根据本中心前期工作，噻唑类化合物表现出较好的抗植物病原菌活性。而含氮杂环化合物具有结构多样性和生物活性多样性的特点，引起了医药化学、农药化学和有机化学领域的广泛关注。另一方面，含有酰肼(-CO-NH-NH-)骨架的分子表现出杀菌、杀虫、抗病毒等生物活性。
因此，为了寻找高效杀菌的活性化合物，本发明以噻唑酰肼结构作为连接链，合成一系列结构新颖的噻唑酰肼类化合物，测试其生物活性，为新农药的研发和创制提供重要的科学基础。
噻唑衍生物的生物活性研究进展如下：
2019年，Zuo等[Zuo，Z.P.；Chen，M.M.；Shao，X.N.；Qian，X.Y.；Liu，X.C.；Zhou，X.；Xiang，J.W.；Deng，P.D.；Li，Y.；Jie，H.；Liu，C.Q.；Cen，X.B.；Xie，Y.M.；Zhao，Y.L.Designand biological evaluation of tetrahydropyridine derivatives as novel humanGPR119 agonists[J].Bioorg.Med.Chem.Lett.，2019，126855.]制备了一系列新的含噻唑的四氢吡啶衍生物，并用细胞法进行了评价。发现化合物20(EC50＝4.9nM)具有较高的GPR119激动活性和中等的clogP。通过单次和长期的药效学实验，我们发现化合物20具有降血糖作用，可能对DIO小鼠的基础代谢率有改善作用。体外和体内实验均表明，化合物20是治疗T2DM的潜在有效的GPR119激动剂。
基于酰肼类化合物的生物活性研究进展如下：
2017年，Wang等[Wang，X.；Dai，Z.C.；Chen，Y.F.；Cao，L.L.；Yan，W.；Li，S.K.；Wang，J.X.；Zhang，Z.G.；Ye，Y.H.，Synthesis of 1，2，3-triazole hydrazidederivatives exhibiting anti-phytopathogenic activity.Eur.J.Med.Chem.2017，126，171-182.]设计合成了三氮唑甲酰肼类衍生物，初步生物活性测试表明，化合物14对水稻纹枯病菌(R.solani)及小麦赤霉菌(F.graminearum)具有很好的抗菌活性，EC50分别为0.18±0.01、0.37±0.020μg/mL，其抗菌活性优于商业杀菌剂多菌灵(EC50分别为1.32±0.18、0.60±0.050μg/mL)。
发明内容
本发明的目的之一提供了一类噻唑酰肼化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物。
本发明的另一目的在提供了制备上述化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物的中间体化合物及其制备方法。
本发明还有一目的是提供了一种含有上述化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物的组合物。
本发明还有一目的是提供了上述化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物，或所述组合物的用途。
本发明另一目的是提供了利用上述化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物，或所述组合物防治农业病虫害的方法。
为实现上述目的，本发明采用了下述技术方案：
一种噻唑酰肼类化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物，该化合物具有如通式(I)所示的结构：
Figure BSA0000246024040000031
其中，
R1选自任意取代或未取代的环烷基、任意取代或未取代的芳基、任意取代或未取代的杂芳基中的一个或多个；
R2选自氢、氘、任意取代或未取代的烷基、任意取代或未取代的烯基、任意取代或未取代的烷氧基、任意取代或未取代的芳基、任意取代或未取代的杂芳基中的一个或多个；
优选地，R1选自氢、氘、烷基、烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或杂环中的一个或多个；更优选地，R1选自氢、氘、C1-C6烷基、C1-C6烯基、取代或未取代的C6-C15芳基、取代或未取代的C6-C10杂芳基中的一个或多个，其中，所述取代的指的是被C1-C6烷基、苯基、二氟甲基、三氟甲基取代；最优选地，R1选自氢、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、丙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、苯基、氯苯基、溴苯基、氟苯基、甲苯基、胺苯基、羟苯基、苄基、邻氟苄基、间氟苄基、对氟苄基、邻溴苄基、间溴苄基、对溴苄基、邻氯苄基、间氯苄基、对氯苄基、萘基、菲基、吡啶基、邻氟吡啶基、间氟吡啶基、邻溴吡啶基、间溴吡啶基、邻氯吡啶基、间氯吡啶基、邻氟噻吩基、间氟噻吩基、邻氟呋喃基、邻氟四氢呋喃基、间氟呋喃基、间氟四氢呋喃基、邻溴噻吩基、间溴噻吩基、邻溴呋喃基、间溴呋喃基、邻溴四氢呋喃基、间溴四氢呋喃基、邻氯噻吩基、间氯噻吩基、邻氯呋喃基、间氯呋喃基、邻氯四氢呋喃基、间氯四氢呋喃基、邻羟基苄基、间羟基苄基、对羟基苄基、邻氨基苄基、间氨基苄基、对氨基苄基、邻甲基苄基、间甲基苄基、对甲基苄基、邻羟基吡啶、间羟基吡啶基、对羟基吡啶基、邻氨基噻吩基、间氨基噻吩基、邻羟基呋喃基、间羟基呋喃基、邻羟基四氢呋喃基、间羟基四氢呋喃基、邻甲基呋喃基、间甲基呋喃基、邻甲基四氢呋喃基、间甲基四氢呋喃基、邻呋喃亚甲基、间呋喃亚甲基、邻四氢呋喃亚甲基、间四氢呋喃亚甲基、2-吲哚基、N-甲基-2-吡咯基、2-吡咯基、2-噻唑基、1-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑基、1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑基、1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑基、苯并咪唑基的一个或多个；
优选地，R2选自氢、氘、烷基、烯基、烷氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基中的一个或多个；更优选地，R2选自氢、氘、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烯基、取代或未取代的C6-C15芳基、取代或未取代的C6-C10杂芳基中的一个或多个，其中，所述取代的指的是被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烯基、卤素取代；最优选地，R2选自氢、氘、硝基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、丙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、苯基、氯苯基、溴苯基、氟苯基、甲苯基、胺苯基、羟苯基、苄基、邻氟苄基、间氟苄基、对氟苄基、邻溴苄基、间溴苄基、对溴苄基、邻氯苄基、间氯苄基、对氯苄基、萘基、菲基、吡啶基、邻氟吡啶基、间氟吡啶基、邻溴吡啶基、间溴吡啶基、邻氯吡啶基、间氯吡啶基、邻氟噻吩基、间氟噻吩基、邻氟呋喃基、间氟呋喃基、邻氟四氢呋喃基、间氟四氢呋喃基、邻溴噻吩基、间溴噻吩基、邻溴呋喃基、间溴呋喃基、邻溴四氢呋喃基、间溴四氢呋喃基、邻氯噻吩基、间氯噻吩基、邻氯呋喃基、间氯呋喃基、邻氯四氢呋喃基、间氯四氢呋喃基、邻羟基苄基、间羟基苄基、对羟基苄基、邻氨基苄基、间氨基苄基、对氨基苄基、邻甲基苄基、间甲基苄基、对甲基苄基、邻羟基吡啶、间羟基吡啶基、对羟基吡啶基、邻氨基噻吩基、间氨基噻吩基、邻羟基呋喃基、间羟基呋喃基、邻羟基四氢呋喃基、间羟基四氢呋喃基、邻甲基呋喃基、间甲基呋喃基、邻甲基四氢呋喃基、间甲基四氢呋喃基、邻呋喃亚甲基、间呋喃亚甲基、邻四氢呋喃亚甲基、间四氢呋喃亚甲基2-吲哚基、N-甲基-2-吡咯基、2-吡咯基、2-噻唑基、1-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑基、1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑基、1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑基、苯并咪唑基中的一个或多个。
一种制备所述化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物的中间体化合物，如下所示：
Figure BSA0000246024040000051
其中R1如上所述。
所述化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物的制备方法，包括：化合物
Figure BSA0000246024040000061
在不同取代的肼存在下生成通式(I)所示化合物的步骤。
所述的制备方法，还包括下述具体步骤：
Figure BSA0000246024040000062
其中R1和R2如上所述。
一种组合物，其含有所述的化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物，以及农业上可用的助剂或杀菌剂、杀虫剂或除草剂；优选地，所述组合物的剂型选自乳油(EC)、粉剂(DP)、可湿性粉剂(WP)、颗粒剂(GR)、水剂(AS)、悬浮剂(SC)、超低容量喷雾剂(ULV)、可溶性粉剂(SP)、微胶囊剂(MC)、烟剂(FU)、水乳剂(EW)、水分散性粒剂(WG)。
所述的化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物，或所述的组合物可用于防治农业病虫害，优选地，所述农业病虫害为植物真菌性或细菌性病害；更优选地，所述农业病虫害为植物赤霉病和植物叶枯病；最优选地，所述农业病虫害为小麦赤霉病菌、马铃薯晚疫病菌、蓝莓根腐病菌、辣椒枯萎病菌、油菜菌核病菌、油菜炭疽病菌、葡萄座腔菌、水稻纹枯病菌、水稻白叶枯病菌、烟草青枯病菌、柑桔溃疡病菌、猕猴桃溃疡病菌、黄瓜白叶枯病菌、魔芋白叶枯病菌、葡萄溃疡病菌、番茄溃疡病菌、苹果溃疡病菌。
一种防治农业病虫害的方法，使所述的化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物，或所述的组合物作用于有害物或其生活环境；优选地，所述农业病虫害为植物真菌性或细菌性病害；更优选地，所述农业病虫害为小麦赤霉病菌、马铃薯晚疫病菌、蓝莓根腐病菌、辣椒枯萎病菌、油菜菌核病菌、油菜炭疽病菌、葡萄座腔菌、水稻纹枯病菌、水稻白叶枯病菌、烟草青枯病菌、柑桔溃疡病菌、猕猴桃溃疡病菌、黄瓜白叶枯病菌、魔芋白叶枯病菌、葡萄溃疡病菌、番茄溃疡病菌、苹果溃疡病菌。
用于保护植物免受农业病虫害侵害的方法，其包括其中使植物与所述的化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物，或所述的组合物接触的方法步骤。
此处用到的术语“烷基”是包括具有特定数目碳原子的支链和直链饱和烃基。例如“C1-10烷基”(或亚烷基)目的是C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9和C10烷基。另外，例如“C1-6烷基”表示具有1到6个碳原子的烷基。烷基可为非取代或取代的，以使一个或多个其氢原子被其它化学基团取代。烷基的实施例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(如正丙基和异丙基)、丁基(如正丁基、异丁基、叔丁基)、戊基(如正戊基、异戊基、新戊基)及其类似物。
“烯基”是既包括直链或支链结构的烃，且具有一个或多个出现在链中任何稳定点的碳-碳双键。例如“C2-6烯基”(或亚烯基)目的是包括C2、C3、C4、C5和C6烯基。烯基的实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基，2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基、4-甲基-3-戊烯基及其类似物。
此处用到的术语“取代的”指的是在指定原子或基团上的任意一个或多个氢原子以选择的指定基团取代，前提是不超过指定原子的一般化合价。如果没有其它说明，取代基命名至中心结构。例如，可以理解的是当(环烷基)烷基是可能的取代基，该取代基至中心结构的连接点是在烷基部分中。此处使用的环双键是形成于两个临近环原子之间的双键(如C＝C、C＝N或N＝N)。
取代基和或变量的组合是允许的，仅当这些组合产生稳定的化合物或有用的合成中间体。稳定的化合物或稳定结构暗示所述化合物以有用的纯度从反应混合物分离出来时是足够稳定的，随之配制形成有效的治疗试剂。优选地，目前所述化合物不包含N-卤素、S(O)2H或S(O)H基。
术语“环烷基”指的是环烷基，包括单-、双-或多环体系。C3-7环烷基目的是包括C3、C4、C5、C6和C7环烷基。环烷基实例包括但不限于环丙基、还丁基、环戊基、环己基、降冰片基及其类似物。此处用到的“碳环”或“碳环残余”指的是任何稳定3、4、5、6或7-元单环或双环或7、8、9、10、11、12或13-元双或三环，其可为饱和、部分不饱和、不饱和或芳香性的。这些碳环实例包括但不限于环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、金刚烷基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯、[3.3.0]双环辛烷、[4.3.0]双环壬烷、[4.4.0]双环癸烷、[2.2.2]双环辛烷、芴基、苯基、萘基、茚满基、金刚烷基、蒽基和四氢萘基(萘满)。如上所述，桥环也包含于碳环(如[2.2.2]双环辛烷)的定义中。如果没有其它说明，优选的碳环是环丙基、环丁基、环戊基、环己基和苯基。当使用术语“碳环”，目的是包括“芳基”。当一个或多个碳原子连接两个非临近碳原子出现桥环。优选的桥是一个或两个碳原子。指出的是桥总是将单环转化为双环。当环是桥连的，环的取代基也存在于桥上。
术语“芳基”指的是在环部分具有6到12个碳原子的单环或双环芳香烃基，如苯基和萘基，每个可被取代的。
术语“卤素”或“卤素原子”指的是氟、氯、溴和碘。
术语“杂芳基”指的是取代和非取代芳香5或6元单环基团，9-或10-元双环基团，和11到14元三环基团，在至少一个环中具有至少一个杂原子(O，S或N)，所述含杂原子的环优选具有1、2或3个选自O、S和N中的杂原子。含杂原子的杂芳基的每个环可含一个或两个氧或硫原子和/或由1到4个氮原子，前提是每个环中杂原子的总数是4或更少，且每个环具有至少一个碳原子。完成双环和三环基团的稠合环可仅含有碳原子，并可以是饱和、部分饱和或不饱和。氮和硫原子可任选被氧化且氮原子可任选被季铵化。双环或三环的杂芳基必须包括至少一个全芳香环，氮其它稠合环可为芳香性或非芳香性的。杂芳基可在任何环的任何可利用氮或碳原子上连接。当化合价允许，如果所述其它环是环烷基或杂环，其另外任选以＝O(氧)取代。
示例性单环杂芳基包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基及其类似物。
示例性双环杂芳基包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、吲哚嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并呋喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、氟代吡啶基、二氢异吲哚基、四氢喹啉基及其类似物。
如果没有其它说明，本发明的化合物理解为包括游离态和其盐。术语“盐”表示以无机和/或有机酸和碱形成酸式和/或碱式盐。另外，术语“盐可包括两性离子(内盐)，如当式I化合物含有碱性片段如胺或吡啶或咪唑环，和酸式片段如羧酸。药物上可接受的(即非毒性、生理学上可接受的)盐是优选的，如可接受的金属和胺盐，其中阳离子没有显著贡献毒性或盐的生物活性。然而，其它盐可是有用的，如在制备过程中采用分离或纯化步骤，因此也包含于本发明范围中。式I化合物的盐可以如式I化合物与一定量的酸或碱形成，如等量，在媒介中如在其中盐可沉淀或其水媒介中，然后进行冻干作用。
当提到取代基为烯基、炔基、烷基、卤素、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷基、羟基、氨基、巯基、膦基时，或这些取代基具体的为某个具体的烯基、炔基、烷基、卤素、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷基、羟基、氨基、巯基、膦基时，指的是一个到三个上述取代基。如甲基苯基指的是一个到三个甲基取代的苯基。
通过采用上述技术方案，本发明以噻唑酰肼类化合物为基础，将能够提高目标化合物生物活性的氮杂环基引入到此体系中，合成一系列噻唑酰肼类化合物，且发现该化合物对致病病原真菌具有良好的抑制作用，针对病原真菌[如茄子黄萎病菌(V.dahliae)、辣椒枯萎病原菌(F.oxysporum)、油菜菌核病菌(S.sclerotiorum)、小麦赤霉病菌(G.saubinetii)、马铃薯晚疫病菌(P.infestans)、水稻纹枯病菌(T.cucumeris)等]，为新农药的研发和创制提供重要的科学基础。
实施例
下面通过实施例对本发明作进一步说明。应该理解的是，本发明实施例所述方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。实施例中用到的所有原料和溶剂均为市售相应纯度产品。
实施例1：4-甲基-2-苯基噻唑-5-羧酸乙酯的制备
取5g(36.44mmol)硫代苯甲酰胺加入150mL圆底烧瓶中，再加入6.05mL(43.73mmol)2-氯乙酰乙酸乙酯及60mL乙醇升温至100℃回流反应6h左右，TLC监测反应进程，反应完毕，停止反应；减压蒸馏脱溶除去乙醇，200mL EA溶解体系，用100mL水洗涤3次，有机相加入无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸馏脱溶，经过柱层析(PE/EA＝30/1)得到产物，黄色液体5.69g，产率为63.2％。
其它酯中间体化合物，采用相应的原料或取代基，参照实施例1步骤合成。
实施例2：4-甲基-2-苯基噻唑-5-羧酸的制备
取1g(36.44mmol)4-甲基-2-苯基噻唑-5-羧酸乙酯加入100mL圆底烧瓶中，加入2倍量的氢氧化钠溶液，用20mL的甲醇作为溶剂。反应6h左右，TLC监测反应进程，反应完毕，停止反应；减压蒸馏脱溶除去甲醇，在体系中加入浓盐酸，将PH调至2～3，抽滤，用冰水洗涤3次(5mL*3)，滤饼置于红外灯下烘干，得到白色固体0.61g，产率为68.8％。
其它羧酸中间体化合物，采用相应的原料或取代基，参照实施例2步骤合成。
实施例3：4-甲基-2-苯基噻唑-N′-苯基-5-甲酰肼的制备
取0.2g(0.91mmol)4-甲基-2-苯基噻唑-5-羧酸加入至15mL耐压瓶中，再加入0.35g(1.83mmol)EDCI，0.15g(1.09mmol)HOBT，3mL DCM溶解体系，最后加入0.14g(0.92mmol)苯肼，常温搅拌反应，反应5h左右，TLC监测反应进程，反应完毕，停止反应；150mL DCM溶解体系中的化合物，50mL水洗涤3次，有机相加入无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸馏脱溶得到淡黄色固体，加入无水乙醇进行重结晶后析出淡黄色固体，抽滤，少量的无水乙醇洗涤，将化合物置于红外灯下烘干后称重得0.08g，产率为28.4％。熔点166.5-167.8℃。
噻唑酰肼类目标化合物，采用相应的原料或取代基，参照实施例3步骤合成。
合成的部分噻唑酰肼类化合物的结构及核磁共振氢谱和碳谱数据如表1所示，物化性质如表2所示。
表1 部分化合物的核磁共振氢谱和碳谱数据
Figure BSA0000246024040000111
Figure BSA0000246024040000121
Figure BSA0000246024040000131
Figure BSA0000246024040000141
Figure BSA0000246024040000151
Figure BSA0000246024040000161
Figure BSA0000246024040000171
表2 部分目标化合物的理化性质
Figure BSA0000246024040000172
Figure BSA0000246024040000181
药理实施例1：
采用菌丝体生长速率抑制法在PDA培养基上测定了化合物对小麦霉病菌(Gibberella saubinetii，G.s.)，辣椒枯萎病菌(Fusarium oxysporum，F.o.)，油菜菌核病菌(Sclerotinia sclerotiorum，S.s.)，水稻纹枯病菌(Thanatephorum cucumeris，T.c.)，茄子黄萎病菌(Verticillium dahliae，V.d.)和葡萄座腔菌(Botryosphaeria dothidea，B.d)等植物病原真菌的抗菌活性，菌种均提前活化。用万分之一天平称取待测化合物加入1mL DMSO溶解后在无菌操作台中转移至15m L灭菌的离心管中，加入9mL吐温水(Tween-20)定溶10mL，倒入培养基中，混匀后平均分装至9个培养皿中冷却备用；在无菌操作台内，以灭菌的打孔器(5mm)将生长正常的菌落制成菌饼，用接菌环将菌饼倒扣于培养基中央，于28℃条件下培养3～5天，待对照菌落生长至整个平板直径的2/3时用直尺按十字交叉法测量2次，以平均值计算菌落直径大小。初期我们选择25μg/mL为初筛浓度，化合物在此浓度下对相应的病菌抑制率大于50％时再对其进行EC50测试，根据下列公式求出菌丝生长抑制率。将噁霉灵、多菌灵和氟吡菌酰胺作为对照药剂一起参与测试。
计算公式如下：抑制率(％)＝(C1-C2)/(C1-0.4)×100公式中：
C1——对照菌落直径即DMSO处理的菌落直径；
C2——处理菌落直径即加药处理的菌落直径；
0.5——为母菌菌饼的直径。
本发明实施例辅以说明本发明的技术方案，但实施例的内容并不局限于此，部分目标化合物实验结果如表4所示。
表4 含噻唑酰肼类化合物对植物病原真菌的抑制活性
Figure BSA0000246024040000191
从表4可以看出，以噁霉灵(HM)、多菌灵(CB)、咪鲜胺(PC)、氟吡菌酰胺(FP)、啶酰菌胺(BS)为对照药剂，选用6种致病病原真菌为供试对象，采用生长速率法对部分化合物进行了生物活性测试，测试结果表明，该系列化合物极好的抗真菌活性。其中，化合物4对小麦赤霉病菌具有较高的抗菌活性，抑制率分别为92.7％，接近于对照药剂多菌灵100％；化合物2、12抗辣椒枯萎病菌活性较好，抑制率分别为63.0％，63.7％，优于对照药噁霉灵，氟吡菌酰胺，啶酰菌胺；化合物20、21抗水稻纹枯病菌活性分别为90.3％，98.7％，优于对照药噁霉灵，氟吡菌酰胺，啶酰菌胺；化合物2、21等化合物抗油菜菌核病菌抑制率分别为88.9％、85.5％；化合物4、22抗茄子黄萎病菌抑制率分别为88.6％、80.8％；化合物4具有良好的抗葡萄座腔菌活性，抑制率分别为92.7％，接近于对照药多菌灵和咪鲜胺。
表5 含噻唑酰肼类化合物对植物病原真菌的EC50
Figure BSA0000246024040000201
Figure BSA0000246024040000211
Figure BSA0000246024040000221
从表5可以看出，进行测试的大部分目标化合物都有良好的抗真菌活性，化合物B4、B6、B9、B11、B17、B19、B21和B22抗葡萄座腔菌的EC50值范围是0.55-0.95μg/mL；化合物B6，B9和B22抗小麦赤霉病菌的EC50值分别是0.73、0.75、0.69μg/mL，与多菌灵的活性相当；化合物B9抗茄子黄萎病菌的EC50值是0.56μg/mL，活性远远强于对照药多菌灵。

Claims (10)

1.一种噻唑酰肼类化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物，其特征在于：所述化合物具有如通式(I)所示的结构：
Figure FSA0000246024030000011
其中，
R1和R2各自独立地选自任意取代或未取代的烷基、任意取代或未取代的烯基、任意取代或未取代的环烷基、任意取代或未取代的芳基、任意取代或未取代的杂芳基中的一个或多个。
2.根据权利要求1所述的噻唑酰肼类化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物，其特征在于：R1和R2各自独立地选自氢、氘、烷基、烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或杂环中的一个或多个。
3.根据权利要求1所述的噻唑酰肼类化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物，其特征在于：R1和R2各自独立地选自氢、氘、C1-C6烷基、C1-C6烯基、取代或未取代的C6-C15芳基、取代或未取代的C6-C10杂芳基中的一个或多个，其中，所述取代的指的是被C1-C6烷基、卤素、苯基、二氟甲基、三氟甲基取代；最优选地，R1和R2各自独立地选自氢、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、丙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、苯基、
Figure FSA0000246024030000012
Figure FSA0000246024030000013
苄基、邻氟苄基、间氟苄基、对氟苄基、邻溴苄基、间溴苄基、对溴苄基、邻氯苄基、间氯苄基、对氯苄基、萘基、菲基、吡啶基、邻氟吡啶基、间氟吡啶基、邻溴吡啶基、间溴吡啶基、邻氯吡啶基、间氯吡啶基、邻氟噻吩基、间氟噻吩基、邻氟呋喃基、邻氟四氢呋喃基、间氟呋喃基、间氟四氢呋喃基、邻溴噻吩基、间溴噻吩基、邻溴呋喃基、间溴呋喃基、邻溴四氢呋喃基、间溴四氢呋喃基、邻氯噻吩基、间氯噻吩基、邻氯呋喃基、间氯呋喃基、邻氯四氢呋喃基、间氯四氢呋喃基、邻羟基苄基、间羟基苄基、对羟基苄基、邻氨基苄基、间氨基苄基、对氨基苄基、邻甲基苄基、间甲基苄基、对甲基苄基、邻羟基吡啶、间羟基吡啶基、对羟基吡啶基、邻氨基噻吩基、间氨基噻吩基、邻羟基呋喃基、间羟基呋喃基、邻羟基四氢呋喃基、间羟基四氢呋喃基、邻甲基呋喃基、间甲基呋喃基、邻甲基四氢呋喃基、间甲基四氢呋喃基、邻呋喃亚甲基、间呋喃亚甲基、邻四氢呋喃亚甲基、间四氢呋喃亚甲基中的一个或多个。
4.根据权利要求1所述的噻唑酰肼类化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物，其特征在于所述化合物选自下述具体化合物：
Figure FSA0000246024030000021
Figure FSA0000246024030000031
5.一种制备权利要求1所述化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物的中间体化合物，其特征在于如下所示：
Figure FSA0000246024030000032
其中R1如权利要求1所述。
6.权利要求1所述化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物的制备方法，其特征在于包括：化合物
Figure FSA0000246024030000033
在不同取代的肼存在下生成通式(I)所示化合物的步骤；进一步优选地包括下述步骤：
Figure FSA0000246024030000034
其中R1和R2如权利要求1所述。
7.一种组合物，其特征在于含有权利要求1所述的化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物，以及农业上可用的助剂或杀菌剂、杀虫剂或除草剂；优选地，所述组合物的剂型选自乳油(EC)、粉剂(DP)、可湿性粉剂(WP)、颗粒剂(GR)、水剂(AS)、悬浮剂(SC)、超低容量喷雾剂(ULV)、可溶性粉剂(SP)、微胶囊剂(MC)、烟剂(FU)、水乳剂(EW)、水分散性粒剂(WG)。
8.权利要求1所述的化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物，或权利要求7所述的组合物在防治农业病虫害方面的用途，优选地，所述农业病虫害为植物真菌性或细菌性病害；更优选地，所述农业病虫害为植物赤霉病和植物叶枯病；最优选地，所述农业病虫害为小麦赤霉病菌、马铃薯晚疫病菌、蓝莓根腐病菌、辣椒枯萎病菌、油菜菌核病菌、油菜炭疽病菌、葡萄座腔菌、水稻纹枯病菌、水稻白叶枯病菌、烟草青枯病菌、柑桔溃疡病菌、猕猴桃溃疡病菌、黄瓜白叶枯病菌、魔芋白叶枯病菌、葡萄溃疡病菌、番茄溃疡病菌、苹果溃疡病菌。
9.一种防治农业病虫害的方法，其特征在于：使权利要求1所述的化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物，或权利要求7所述的组合物作用于有害物或其生活环境；优选地，所述农业病虫害为植物真菌性或细菌性病害；更优选地，所述农业病虫害为小麦赤霉病菌、马铃薯晚疫病菌、蓝莓根腐病菌、辣椒枯萎病菌、油菜菌核病菌、油菜炭疽病菌、葡萄座腔菌、水稻纹枯病菌、水稻白叶枯病菌、烟草青枯病菌、柑桔溃疡病菌、猕猴桃溃疡病菌、黄瓜白叶枯病菌、魔芋白叶枯病菌、葡萄溃疡病菌、番茄溃疡病菌、苹果溃疡病菌、茄子黄萎病菌。
10.用于保护植物免受农业病虫害侵害的方法，其包括其中使植物与权利要求1所述的化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物，或权利要求7所述的组合物接触的方法步骤。
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