CN111377870A - 2,4-二氧代咪唑啉类环己烷磺酰胺化合物、制备方法和作为杀真菌剂、杀细菌剂的应用 - Google Patents

2,4-二氧代咪唑啉类环己烷磺酰胺化合物、制备方法和作为杀真菌剂、杀细菌剂的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种2,4‑二氧代咪唑啉类环己烷磺酰胺化合物，具有如下通式(1)所示的结构，其中：R选自C1～C20烷基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的苯乙基、2‑噻吩乙基、2‑吡啶乙基和吗啉‑N‑乙基中的任意一种。本发明提供的2,4‑二氧代咪唑啉类环己烷磺酰胺化合物对灰霉、核盘、辣椒疫霉、水稻纹枯、水稻稻瘟、禾谷镰刀等真菌有抑制作用，用于其病害的防治；对白菜软腐、柑橘溃疡、辣椒疮痂、梨火疫病、番茄溃疡等细菌有抑制作用，用于其病害的防治。

Description

2,4-二氧代咪唑啉类环己烷磺酰胺化合物、制备方法和作为 杀真菌剂、杀细菌剂的应用
技术领域
本发明属于农用化学品领域，具体涉及2,4-二氧代咪唑啉类环己烷磺酰胺化合物的合成和作为杀真菌剂、杀细菌剂的应用。
背景技术
众所周知，磺胺类化合物不仅在医药领域具有优异的生物活性，而且作为农用化学品也具有优异的生物活性。磺酰胺类化合物在杀菌剂的应用方面较为广泛，最早的农用磺酰胺类杀菌剂是由三井东压化学工业公司于1986 年发现，其商品名为磺菌胺(flusulfamide)，这是一种对苔根肿菌引起的芸苔科作物的根肿病表现为极好的防效的新型土壤杀菌剂。随后，越来越多的新型磺酰胺类杀菌剂被研发出来。如甲磺酰胺(tolnifanide)、氰霜唑 (cyazofamid)和吲唑磺菌胺(amisulbrom)等。通过国外磺酰胺类杀菌剂的引进对国内磺酰胺类杀菌的创制起到了促进作用，使得磺酰胺类杀菌剂成为研发的热点之一。随着对环烷基磺酰胺类化合物的研究，开发出了候选化合物环己磺菌胺，该化合物可用于防治番茄灰霉病、黄瓜叶斑病等。磺酰胺类化合物在除草方面的研究也有很多。磺酰胺类除草剂是继磺酰脲类及后来发现的咪唑啉酮类除草剂之后，由美国陶氏农业科学公示研发的一类新型的乙酰乳酸合成酶(ALS)制剂剂。目前被成功开发并在世界范围内得到广泛应用的磺酰胺类除草剂包括磺草唑胺、唑嘧磺草胺、啶磺草胺、氯酯磺草胺、双氯磺草胺、双氟磺草胺等主要品种。
Figure BDA0002418401390000021
近年来，随着农药的大量使用导致耐药性的增加，使不同种类的农药的防治效果下降，这迫使我们不断的寻找新型、环保且高效的农药。咪唑啉酮类化合物具有较好的杀菌活性和除草活性，因此，研究人员很早就将咪唑啉酮基团应用在新农药的创制中，并收获颇丰。在杀菌剂方面，咪唑菌酮 (fenamidone)是由罗纳普朗克农化公司发现、并由安万特公司(现拜耳作物科学公司)研发的一款咪唑啉酮类杀菌剂。咪唑菌酮具有光学活性，只有S对映异构体表现出杀菌效果。咪唑菌酮可作用在葡萄、马铃薯和番茄等作物上，主要防治卵菌纲、部分子囊菌纲和链格孢属病原菌引起的病害。在除草方面，咪唑啉酮类除草剂是一种高效、广谱、具有高选择性的除草剂，已经开发上市了很多品种，包括灭草喹(imazaquin)、甲氧咪草烟(imazamox)、咪唑烟酸(imazapyr)、甲基咪草烟(imazapic)、咪唑乙烟酸(imazethapyr) 等。这一类除草剂在我国主要用于防除豆类、花生、玉米等农作物的田间杂草。
Figure BDA0002418401390000031
发明内容
本发明在上述研究的基础上，合成得到2,4-二氧代咪唑啉类环己烷磺酰胺化合物，经生物活性测定结果表明所合成的化合物具有良好生物活性。
具体的，本发明提供的2,4-二氧代咪唑啉类环己烷磺酰胺化合物，具有如下通式(1)所示的结构，
Figure BDA0002418401390000032
其中，R选自C1～C20烷基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的苯乙基、2-噻吩乙基、2-吡啶乙基和吗啉-N-乙基中的任意一种。
优选地，R为C1～C5烷基。
优选地，苄基被取代时，取代基为卤素、三氟甲基、甲氧基中的一种。
优选地，苯乙基被取代时，取代基为卤素、三氟甲基、甲氧基中的一种。
本文中使用的术语“烷基”包括直链烷基、支链烷基、环烷基。如提及单个烷基如“丙基”，则只特指直链烷基；如提及单个支链烷基如“异丙基”，则只特指支链烷基。类似的规则也适用于本说明书中使用的其它基团。
本文中，苯乙基或苄基可带有一个或多个取代基，例如，一、二、三或四个相同或不同的取代基，它们为位于任何位置。这类取代基的实例包括，如F、Cl、Br、三氟甲基、甲氧基中的一种。
优选地，苯乙基或苄基带有一个取代基，它们为位于任何位置。如取代位置为2-，3-，4-。
更优选地，R选自以下基团中的任意一种：
CH3CH2CH2-、
Figure BDA0002418401390000041
CH3CH2CH2CH2-、CH3CH2CH2CH2CH2-；
C6H5CH2-、2-F-C6H4CH2-、3-F-C6H4CH2-、4-F-C6H4CH2-、2-Cl-C6H4CH2-、 3-Cl-C6H4CH2-、4-Cl-C6H4CH2-、2-Br-C6H4CH2-、3-Br-C6H4CH2-、 4-Br-C6H4CH2-、3-CF3-C6H4CH2-、4-CF3-C6H4CH2-；
C6H5CH2CH2-、2-F-C6H4CH2CH2-、3-F-C6H4CH2CH2-、4-F-C6H4CH2CH2-、 4-Cl-C6H4CH2CH2-、3-CH3O-C6H4CH2CH2-；
Figure BDA0002418401390000042
本发明提供的2,4-二氧代咪唑啉类环己烷磺酰胺化合物的合成路线为：
Figure BDA0002418401390000043
具体合成方法为：
氮气氛围中，向N-(2-三氟甲基-4-氯苯基)-2-氧代环己烷基磺酰胺中加入无水乙醇和四异丙氧基钛；然后将α-氨基乙酸乙酯盐酸盐溶解至无水乙醇中，并加入三乙胺，将此混合溶液加入到反应体系中，室温下进行搅拌反应；待原料反应完全后，加入还原剂硼氢化钠继续反应，得到N-(2-三氟甲基-4- 氯苯基)-N＇-乙氧羰基甲基环己烷基磺酰胺；
氮气氛围中，向N-(2-三氟甲基-4-氯苯基)-N＇-乙氧羰基甲基环己烷基磺酰胺中加入乙酸乙酯、三光气和三乙胺，冰浴条件下进行搅拌反应，得到中间体粗产物。氮气氛围中，向R-NH2中加入无水四氢呋喃、叔丁醇钾和中间体粗产物，室温下进行搅拌反应，合成目标化合物。其中：R选自未取代的 C1～C20烷基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的苯乙基、2-噻吩乙基、 2-吡啶乙基、吗啉-N-乙基中的任意一种。
其中，烷基优选为C1～C5；取代的苄基中取代基为卤素、三氟甲基、甲氧基中的一种；取代的苯乙基中取代基为卤素、三氟甲基、甲氧基中的一种。
优选地，所述N-(2-三氟甲基-4-氯苯基)-2-氧代环己烷基磺酰胺按下述方法合成：以环己酮、三氧化硫·二氧六环复合物、1,2-二氯乙烷为原料，在一定条件下制备得到2-氧代环己烷基磺酸钾盐；在室温下将2-氧代环己烷基磺酸钾盐、无水二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、草酰氯的反应液滴加到2-三氟甲基-4-氯苯胺与三乙胺的反应体系中，得到N-(2-三氟甲基-4-氯苯基)-2-氧代环己烷基磺酰胺。
本发明一个优选的技术方案为：
本发明提供的2,4-二氧代咪唑啉类环己烷磺酰胺化合物的合成路线为：
Figure BDA0002418401390000061
具体合成方法为：
(1)以环己酮、三氧化硫·二氧六环复合物、1,2-二氯乙烷为原料，在一定条件下制备得到2-氧代环己烷基磺酸钾盐；
(2)在室温下将2-氧代环己烷基磺酸钾盐、无水二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、草酰氯的反应液滴加到2-三氟甲基-4-氯苯胺与三乙胺的反应体系中，得到N-(2-三氟甲基-4-氯苯基)-2-氧代环己烷基磺酰胺；
(3)N-(2-三氟甲基-4-氯苯基)-2-氧代环己烷基磺酰胺的制备方法已有文献报道，为已知化合物，在这里不具体描述。具体合成步骤(1)、(2)参见王道全等(王道全等，2005)。
(4)氮气氛围，室温条件下，向4.2mmol N-(2-三氟甲基-4-氯苯基)-2- 氧代环己烷基磺酰胺中加入无水乙醇和8.4mmol四异丙氧基钛。然后将5.04 mmolα-氨基乙酸乙酯盐酸盐溶解至20mL无水乙醇中，并加入5.04mmol 三乙胺，目的为除去α-氨基乙酸乙酯的盐酸盐基团，将此混合溶液加入到反应体系中，室温下进行搅拌反应3h。待原料反应完全后，加入还原剂6.3mmol 硼氢化钠继续反应3h，得到N-(2-三氟甲基-4-氯苯基)-N＇-乙氧羰基甲基环己烷基磺酰胺；
(5)氮气氛围，0℃的冰浴条件下，向3.4mmol N-(2-三氟甲基-4-氯苯基)-N＇-乙氧羰基甲基环己烷基磺酰胺中加入20mL乙酸乙酯、6.8mmol三光气和3.4mmol三乙胺，进行搅拌反应2h，得到中间体粗产物。氮气氛围中，向8mmol R-NH2中加入20mL无水四氢呋喃、6.3mmol叔丁醇钾和中间体粗产物，室温下进行搅拌反应1.5h，合成目标化合物。
本发明的又一目的是提供2,4-二氧代咪唑啉类环己烷磺酰胺化合物作为杀真菌剂或杀细菌剂的应用
本发明提供的2,4-二氧代咪唑啉类环己烷磺酰胺化合物的其中一种用途是，用作农业杀真菌剂。
优选地，所述真菌为灰霉菌、核盘菌、辣椒疫霉菌、水稻纹枯菌、水稻稻瘟菌、禾谷镰刀菌。
具体地，对灰霉菌、核盘菌、辣椒疫霉菌、水稻纹枯菌、水稻稻瘟菌、禾谷镰刀菌真菌具有抑制作用，用于其病害的防治。
本发明提供的2,4-二氧代咪唑啉类环己烷磺酰胺化合物的其中一种用途是，用作农业杀细菌剂。
优选地，所述细菌为白菜软腐菌、柑橘溃疡菌、辣椒疮痂菌、梨火疫病菌、番茄溃疡菌
具体地，对白菜软腐菌、柑橘溃疡菌、辣椒疮痂菌、梨火疫病菌、番茄溃疡菌细菌具有抑制作用，用于其病害的防治。
本发明提供的2,4-二氧代咪唑啉类环己烷磺酰胺化合物对番茄灰霉、油菜菌核、辣椒疫霉、水稻纹枯、水稻稻瘟、禾谷镰刀等真菌有抑制作用，用于其病害的防治；该类化合物对白菜软腐、柑橘溃疡、辣椒疮痂、梨火疫病、番茄溃疡等细菌有抑制作用，用于其病害的防治。
具体实施方式
为了使本领域技术人员更好地理解本发明的技术方案能予以实施，下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但所举实施例不作为对本发明的限定。
以下各实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所涉及试剂和材料，如无特殊说明，均可在市场上购买得到。
实施例1
本实施例中所用的N-(2-三氟甲基-4-氯苯基)-2-氧代环己烷基磺酰胺的制备方法已有文献报道，为已知化合物，在这里不具体描述，具体合成步骤参见公开号为CN1900059，发明名称为《2-氧代环烷基磺酰胺，其制备方法和作为杀菌剂的用途》的中国专利。
合成路线中N-(2-三氟甲基-4-氯苯基)-N＇-乙氧羰基甲基环己烷基磺酰胺的制备，具体制备工艺流程如下所示：
Figure BDA0002418401390000081
具体制备过程为：连接合成反应实验装置，前期通入氮气以赶走反应瓶中的空气，保持氮气通入，向反应装置中通入氮气约5min后，常温下，向圆底烧瓶中加入N-(2-三氟甲基-4-氯苯基)-2-氧代环己烷基磺酰胺1.5g(4.2 mmol)、无水乙醇20mL，而后用移液枪移取四异丙氧基钛2.49mL(8.4 mmol)加入到烧瓶中，搅拌15min。随后称量0.71g(5.04mmol)α-氨基乙酸乙酯盐酸盐溶解至20mL无水乙醇中，并加入0.70mL(5.04mmol)三乙胺，目的为除去α-氨基乙酸乙酯的盐酸盐基团，将此混合溶液滴加至反应体系中，反应液为黄色透明液。搅拌反应3h，TLC监测[V(石油醚):V(乙酸乙酯))＝3:1]反应进程。反应过程中，根据TLC监测情况判断原料反应情况，待原料反应完全后，加入还原剂硼氢化钠0.204g(6.3mmol)，反应液中产生大量气泡，继续反应3h。具体的反应时间根据TLC监测情况而定，待监测显示反应完全后，加入氨水使反应停止，进行后处理操作。
通过加入氨水(2mol/L，20mL)使反应猝灭，溶液变为浅黄色乳状，将析出的无机沉淀滤出，减压浓缩除去乙醇，转入分液漏斗中，加入25mL 乙酸乙酯，萃取出有机层，保留有机层，水层用乙酸乙酯15mL×2萃取，合并有机层，用饱和食盐水30mL洗涤，经无水硫酸钠干燥后抽滤，滤液减压浓缩，得到相应N-(2-三氟甲基-4-氯苯基)-N＇-乙氧羰基甲基环己烷基磺酰胺的粗产物，经柱层析[V(石油醚):V(乙酸乙酯))＝10:1]获得白色晶体。
以上述合成的N-(2-三氟甲基-4-氯苯基)-N＇-乙氧羰基甲基环己烷基磺酰胺为原料，进一步制备2,4-二氧代咪唑啉类环己烷磺酰胺化合物，具体制备工艺流程如下所示：
Figure BDA0002418401390000091
该通式范围内的化合物ZS-1(R为CH3CH2CH2-)的制备过程具体如下：
氮气保护，0℃的冰浴条件下，向圆底烧瓶中加入N-(2-三氟甲基-4-氯苯基)-N＇-乙氧羰基甲基环己烷基磺酰胺1.5g(3.4mmol)、乙酸乙酯20mL，搅拌均匀后，将三光气2.01g(6.8mmol)溶于乙酸乙酯后缓慢滴加到反应体系中，滴加完毕后，升至室温，加入三乙胺0.47mL(3.4mmol)，搅拌反应2h，具体的反应时间根据TLC监测情况而定。待监测显示反应完全后，进行后处理操作。
将反应液转入分液漏斗中，用饱和食盐水15mL×2萃取，保留有机层，经无水硫酸钠干燥后抽滤，滤液减压浓缩，得到中间体粗产物。
氮气保护，室温下，向圆底烧瓶中加入叔丁醇钾0.72g(6.3mmol)，四氢呋喃20mL，搅拌1min后，加入丙胺(R-NH2，其中，R＝CH3CH2CH2-) 0.66mL(8mmol)，搅拌1min后，加入中间体粗产物，反应液呈明黄色，搅拌反应1.5h，具体的反应时间根据TLC监测情况而定。待监测显示反应完全后，进行后处理操作。
将反应液减压浓缩后，加入20mL二氯甲烷溶解，转入分液漏斗中，分别用15mL的3mol/L盐酸、饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，收集有机层，经无水硫酸钠干燥后抽滤，滤液减压浓缩，得到相应2,4-二氧代咪唑啉类环己烷磺酰胺的粗产物，经柱层析[V(石油醚):V(乙酸乙酯))＝10:1]后，用乙酸乙酯和石油醚混合体系重结晶得到纯品0.40g，白色晶体，收率32％。
采用与实施例1制备方法相同的方法制备其他系列化合物ZS-2～ZS-25，这里R取代基的选择与发明内容对R的定义相同。
实施例1制备得到的化合物ZS-1～ZS-25的理化数据如下表1所示；它们的1H NMR、13C NMR和MS数据如表2所示。
表1化合物ZS-1～ZS-25的理化数据
Figure BDA0002418401390000101
Figure BDA0002418401390000111
表2化合物ZS-1～ZS-25的1H NMR、13C NMR和MS数据
Figure BDA0002418401390000112
Figure BDA0002418401390000121
Figure BDA0002418401390000131
Figure BDA0002418401390000141
Figure BDA0002418401390000151
Figure BDA0002418401390000161
Figure BDA0002418401390000171
下面就以本发明提供的化合物为例，对这些化合物的生物活性能进行具体验证。
(一)化合物ZS-1～ZS-25杀真菌活性测定
(1)化合物ZS-1～ZS-25对灰霉病菌的活性测定
采用菌丝生长速率法测定化合物对灰霉病菌的活性，具体方法如下：
将样品化合物分别称重后用丙酮溶解，定容制备成浓度为5000μg/mL 试验用试剂，然后采用成倍稀释的方法，分别配置浓度为5000、1250、312.5、 78μg/mL的药液，放低温冷藏箱里面，供活性测定使用。无菌状态下，取 0.30mL的浓度为5000μg/mL的药剂与30mL融化(60±5℃)的PDA培养基混合均匀，制成浓度为50μg/mL的含毒培养基30mL，然后将30mL的含毒培养基均匀的倒入3个直径为9cm的培养皿中，每皿10mL。依次类推，配制浓度为50、12.5、3.125、0.78μg/mL共四个梯度的含毒培养基。
设置腐霉利与啶酰菌胺为对照药剂，丙酮溶剂为空白对照，梯度浓度为 50、12.5、3.125、0.78μg/mL。待皿中含毒培养基冷凝后，分别接入培养好的直径为0.5cm的病原菌菌块。置于28℃培养箱中培养。待其空白对照中的菌落充分生长后，以十字交叉法测量各处理的菌落直径，取其平均值。以校正后的空白对照和处理的菌落平均直径计算抑制率，采用菌丝生长速率法测定各化合物对灰霉病菌的抑制活性。
经接种培养后，测量菌落直径，按下式计算抑制率，并计算相应化合物的EC50值，每种化合物和对照药剂均设3次重复。
生长抑制率(％)＝(空白对照组平均菌落直径—药剂处理组平均菌落直径)/(空白对照组平均菌落直径—菌饼本身直径)×100％
采用含毒培养基法测定化合物对灰霉病菌孢子萌发的抑制率，具体方法如下：
将配制好的0.5％吐温-80的无菌水倒入长满灰霉孢子的灰霉培养皿中，使灰霉孢子在水中分散，用四层纱布将富含灰霉孢子的悬浮液过滤，除去菌丝和培养基。然后进行镜检，显微镜4×10倍镜下，视野中出现40个左右的孢子，即可进行试验。采用载玻片法，先将目标化合物ZS-1～ZS-25和对照药剂腐霉利、啶酰菌胺溶解在丙酮中，再用灰霉孢子配制为100、50、10 μg/mL的含药孢子悬浮液，吸取50μL滴于凹玻片的凹槽中(每个药剂设置三组重复)，放置在放有湿润纱布的培养皿中，在23℃培养箱中保湿培养 8h，显微镜跟踪监测，观察孢子萌发的情况，计算出灰霉孢子萌发抑制率(公式如下)。设置腐霉利与啶酰菌胺为对照药剂，丙酮溶剂为空白对照。孢子萌发抑制率的计算公式如下：
孢子萌发抑制率(％)＝(空白组平均孢子萌发率—药剂组平均孢子萌发率)/空白组平均孢子萌发率×100％
采用黄瓜活体盆栽法测定化合物的杀菌活性，具体方法如下：
测定目标化合物ZS-1～ZS-25在200μg/mL浓度下对灰霉菌的防治效果。首先，将目标化合物和对照药剂腐霉利、啶酰菌胺配制成5％的乳油，加水稀释至200μg/mL，不含药的乳油设为空白对照。待盆栽中黄瓜幼苗生长至只有两片子叶和一片真叶时，将稀释好的药剂均匀喷洒在黄瓜幼苗上，每个药剂设置三个重复，室温下放置12h，使其完全晾干。然后在每一片叶子的中心部位放置一块菌龄相同、直径为5mm的灰霉菌碟，将菌丝贴于叶片。将处理后的黄瓜盆栽放置于23℃、相对湿度大于90％的环境中培养，需要时常观察黄瓜叶片的发病情况。待空白对照的叶片发病完全后，即可开始调查，从叶片背部测量每个叶片的病斑直径，计算相对抑制率。
相对抑制率(％)＝(空白对照组平均菌落直径—药剂处理组平均菌落直径)/(空白对照组平均菌落直径—菌饼本身直径)×100％
经计算，化合物ZS-1～ZS-25的对灰霉病菌的离体活性数据如表3所示。孢子萌发法抑制活性数据如表4所示。黄瓜活体盆栽试验数据如表5所示。
表3化合物ZS-1～ZS-25对灰霉病菌的离体活性
Figure BDA0002418401390000191
Figure BDA0002418401390000201
由表3可以看出，化合物ZS-1、ZS-7、ZS-17、ZS-23的EC50低于10μg/mL，其中化合物ZS-23对灰霉病菌表现优异，其EC50值为4.80μg/mL优于对照药剂腐霉利(EC50＝5.70μg/mL)。
表4化合物ZS-1～ZS-25对灰霉孢子萌发的抑制活性
Figure BDA0002418401390000202
孢子萌发法的结果显示(表4)，目标化合物在浓度10μg/mL下的抑制率非常低，甚至有部分化合物(ZS-15、ZS-25)无抑制活性，绝大多数化合物的抑制率在20％左右。当化合物的浓度为50μg/mL时，绝大多数化合物的抑制率在30％左右，抑制活性也不高。将化合物的浓度提高至100μg/mL 时，有7个化合物(ZS-1、ZS-4、ZS-5、ZS-10、ZS-16、ZS-17、ZS-18)表现出良好的抑制活性，其活性均高于80％，其中化合物ZS-17的抑制率为 90.98％，接近对照药剂腐霉利(92.74％)和啶酰菌胺(97.35％)，表现出较好的抑制活性。
表5化合物ZS-1～ZS-25的黄瓜活体盆栽试验
Figure BDA0002418401390000211
黄瓜活体试验结果表明(表5)，在黄瓜子叶上接种灰霉病菌3天后，空白对照组出现较明显的发病现象，在黄瓜叶片上接种菌饼周围出现较大的水渍斑点。而在用ZS系列化合物药液处理的黄瓜叶片上，一些叶片发病较轻，表现出化合物对于灰霉病菌较好的防治效果。但某些经药液处理的黄瓜叶片上，也出现较严重的水渍病斑，病斑面积相较于对照组更大。总体来说， ZS系列化合物对灰霉病菌在活体上表现出了一定的抑制活性。在所有合成的化合物中，有4个化合物(ZS-3、ZS-4、ZS-8、ZS-9)对灰霉病的活体防效达到了60％以上，其中化合物ZS-8的防效为91.01％，优于对照药剂腐霉利(82.14％)。
(2)化合物ZS-1～ZS-25对核盘菌的活性测定
采用菌丝生长速率法测定化合物对核盘菌的杀菌活性，具体方法同(1)。
待空白对照中均匀长出核盘菌菌核，统计含药平板中的核盘菌菌核数，计算对核盘菌菌核的抑制率，公式如下。
菌核生长抑制率(％)＝(空白组平均菌核数—药剂组平均菌核数)/空白组平均菌核数×100％
采用油菜活体叶片法测定化合物的杀菌活性，具体方法同(1)。
经计算，化合物ZS-1～ZS-25的对核盘菌的杀菌活性数据如下表6所示。
表6化合物ZS-1～ZS-25对核盘菌的杀菌活性
Figure BDA0002418401390000221
Figure BDA0002418401390000231
由表6可以看出，菌丝生长速率法中，绝大部分化合物的EC50值低于 10μg/mL，抑制菌丝生长的效果十分明显。其中6个化合物ZS-10、ZS-18、 ZS-20、ZS-21、ZS-22、ZS-23的EC50分别为0.82、0.85、0.94、0.78、0.98、 0.84μg/mL，其活性近似于对照药剂腐霉利(EC50＝0.79μg/mL)和啶酰菌胺 (EC50＝0.83μg/mL)，表现出高效的杀真菌活性。
菌核抑制的结果表明，ZS系列化合物对核盘菌菌核的抑制活性表现优异，有13个化合物的抑制率高于80％，其中ZS-9和ZS-23的抑制率高达 100％。
在油菜盆栽实验中，ZS系列化合物对核盘菌在活体上也表现出了一定的抑制活性。在所有合成的化合物中，有11个化合物对核盘菌的活体防效达到了60％以上，其中化合物ZS-9、ZS-17、ZS-23和ZS-25的防效效果特别优异，分别为94.17、98.00、90.00和94.17％，接近对照药剂(100.00％)。
(3)化合物ZS-1～ZS-25对多种植物病原真菌的杀菌活性测定
采用菌丝生长速率法测定化合物对多种植物病原菌的杀菌活性，设置多菌灵为对照药剂，丙酮溶剂为空白对照，普筛浓度为50μg/mL具体方法同 (1)。
经计算，化合物ZS-1～ZS-25对多种植物病原菌的杀菌活性数据如下表 7所示。
表7化合物ZS-1～ZS-25对多种植物病原菌的杀菌活性
Figure BDA0002418401390000241
由表7可以看出，ZS系列化合物不同植物病原真菌均有一定的杀菌效果，但不同化合物对于同一植物病原菌的表现出的活性效果差别较大，其中对水稻稻瘟病菌和禾谷镰刀病菌抑制活性较好。总体来说，ZS系列化合物表现出广谱性。
(二)、化合物ZS-1～ZS-25的杀细菌活性测定
采用96孔细胞培养板(比浊法)法测定化合物对核盘菌的杀菌活性，具体方法如下：
先准确称取5mg化合物，加入1mL二甲基亚砜(DMSO)将其溶解，制成质量浓度为5000μg/mL的母液。
将在超低温(-80℃)条件下保存的细菌在LB平板培养基表面划线活化，于28℃避光培养72h，待出现单菌落，将其转入10mL LB液体培养基中，密封后放入振荡摇床在28℃，180r/min条件下振荡培养48-72h(不同细菌培养时间不同)，待其进入稳定生长期，即可进行下一步试验。
将培养至稳定生长期的细菌菌液，取10mL加入到100mL LB液体培养基中，混合均匀，使用多通道移液器，按照每孔196μL的液量，加入到平底 96孔细胞培养板中。向细胞培养板每孔中加入4μL质量浓度为5000μg/mL 的待筛选化合物溶液，与已经加入孔内的196μL带菌LB液体培养基混合均匀，最终化合物在每孔中的质量浓度为100μg/mL。采用磺胺嘧啶、磺胺异恶唑和硫酸链霉素为对照药剂、DMSO为溶剂对照、LB液体培养基为空白对照、只含有菌液的为生长对照。每种化合物和对照均设3次重复。
用封口膜封严，在28℃、180r/min条件下振荡培养48h，待空白对照孔内的菌液达到稳定生长期，进行结果调查。通过检测细胞培养板每孔中溶液的吸光度来衡量化合物的抑菌活性。
利用下面的公式计算抑制率：
(1)校正OD值＝含菌培养基OD值－无菌培养基OD值
(2)抑制率(％)＝(校正后对照培养基菌液OD值－校正含毒培养基 OD值)/校正后对照培养基菌液OD值×100％
经计算，化合物ZS-1～ZS-25不同细菌的抑制率如下表8所示。
表8化合物ZS-1～ZS-25对不同细菌的抑制率
Figure BDA0002418401390000251
Figure BDA0002418401390000261
由表8可以看出，ZS系列化合物对白菜软腐病的活性表现优异，其中化合物ZS-2、ZS-8、ZS-18、ZS-19、ZS-20、ZS-22和ZS-23对白菜软腐病菌的抑制率分别为91.51、88.47、92.88、87.74、91.61、88.54和91.36％，其活性优于对照药剂硫酸链霉素(83.12％)；ZS系列化合物对柑橘溃疡病的活性表现较好，其中11个化合物对柑橘溃疡病菌的抑制率高于60％，特别是化合物ZS-16和ZS-20的抑制率分别为80.09和81.50％，接近对照药剂硫酸链霉素(87.16％)。特别说明的是：对照药剂磺胺嘧啶、磺胺异恶唑与目标化合物中有相同的磺酰胺基团，其中对照药剂磺胺嘧啶、磺胺异恶唑对5 种细菌的活性均一般，而目标化合物对白菜软腐病菌和柑橘溃疡病菌活性表现较好，可见目标化合物在其结构优化上提高了杀细菌活性。
随后，将初筛活性较好的化合物分别对白菜软腐病菌和柑橘溃疡病菌进行了精密毒力测定。梯度浓度为100、25、6.25、1.56μg/mL。
经计算，部分化合物对2种细菌的EC50值如下表9所示。
表9部分化合物对2种细菌的EC50值
Figure BDA0002418401390000271
表9结果表明，部分化合物对白菜软腐病的活性表现特别优异，其中 ZS-8、ZS-18、ZS-19、ZS-20和ZS-22的EC50分别是2.65、4.24、4.29、5.65 和3.44μg/mL，优于对照药剂硫酸链霉素(5.96μg/mL)。而部分化合物对柑橘溃疡病菌的活性一般。
以上所述实施例仅是为充分说明本发明而所举的较佳的实施例，其保护范围不限于此。本技术领域的技术人员在本发明基础上所作的等同替代或变换，均在本发明的保护范围之内，本发明的保护范围以权利要求书为准。

Claims (9)

1.一种2,4-二氧代咪唑啉类环己烷磺酰胺化合物，其特征在于，具有如下通式(1)所示的结构，
Figure FDA0002418401380000011
其中，R选自C1～C20烷基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的苯乙基、2-噻吩乙基、2-吡啶乙基、吗啉-N-乙基中的任意一种；
其中，取代的苄基中取代基为卤素、三氟甲基、甲氧基中的一种；取代的苯乙基中取代基为卤素、三氟甲基、甲氧基中的一种。
2.根据权利要求1所述的2,4-二氧代咪唑啉类环己烷磺酰胺化合物，其特征在于，R为C1～C5烷基。
3.根据权利要求1所述的2,4-二氧代咪唑啉类环己烷磺酰胺化合物，其特征在于，苯乙基或苄基带有一个取代基，它们为位于任何位置。
4.根据权利要求1～3任一项所述的2,4-二氧代咪唑啉类环己烷磺酰胺化合物，其特征在于，R选自以下基团中的任意一种：
CH3CH2CH2-、
Figure FDA0002418401380000012
CH3CH2CH2CH2-、CH3CH2CH2CH2CH2-；
C6H5CH2-、2-F-C6H4CH2-、3-F-C6H4CH2-、4-F-C6H4CH2-、2-Cl-C6H4CH2-、3-Cl-C6H4CH2-、4-Cl-C6H4CH2-、2-Br-C6H4CH2-、3-Br-C6H4CH2-、4-Br-C6H4CH2-、3-CF3-C6H4CH2-、4-CF3-C6H4CH2-；
C6H5CH2CH2-、2-F-C6H4CH2CH2-、3-F-C6H4CH2CH2-、4-F-C6H4CH2CH2-、4-Cl-C6H4CH2CH2-、3-CH3O-C6H4CH2CH2-；
Figure FDA0002418401380000013
5.一种如权利要求1所述的2,4-二氧代咪唑啉类环己烷磺酰胺化合物的制备方法，其特征在于，所述通式(1)所示化合物的合成路线为：
Figure FDA0002418401380000021
具体合成方法为：
氮气氛围中，向N-(2-三氟甲基-4-氯苯基)-2-氧代环己烷基磺酰胺中加入无水乙醇和四异丙氧基钛；然后将α-氨基乙酸乙酯盐酸盐溶解至无水乙醇中，并加入三乙胺，将此混合溶液加入到反应体系中，室温下进行搅拌反应；待原料反应完全后，加入还原剂硼氢化钠继续反应，得到N-(2-三氟甲基-4-氯苯基)-N＇-乙氧羰基甲基环己烷基磺酰胺；
氮气氛围中，向N-(2-三氟甲基-4-氯苯基)-N＇-乙氧羰基甲基环己烷基磺酰胺中加入乙酸乙酯、三光气和三乙胺，冰浴条件下进行搅拌反应，得到中间体粗产物。氮气氛围中，向R-NH2中加入无水四氢呋喃、叔丁醇钾和中间体粗产物，室温下进行搅拌反应，合成目标化合物。
其中，R选自C1～C20烷基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的苯乙基、2-噻吩乙基、2-吡啶乙基、吗啉-N-乙基中的任意一种。
其中，取代的苄基中取代基为卤素、三氟甲基、甲氧基中的一种；取代的苯乙基中取代基为卤素、三氟甲基、甲氧基中的一种。
6.权利要求1所述的2,4-二氧代咪唑啉类环己烷磺酰胺化合物的应用，其特征在于，用作农业杀真菌剂。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述真菌为灰霉菌、核盘菌、辣椒疫霉菌、水稻纹枯菌、水稻稻瘟菌或禾谷镰刀菌。
8.权利要求1所述的2,4-二氧代咪唑啉类环己烷磺酰胺化合物的应用，其特征在于，用作农业杀细菌剂。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述细菌对白菜软腐菌、柑橘溃疡菌、辣椒疮痂菌、梨火疫病菌或番茄溃疡菌。
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