CN108440412B

CN108440412B - 一种2-吡唑酰胺环己烷基磺酰胺化合物、制备方法及其应用

Info

Publication number: CN108440412B
Application number: CN201810477024.4A
Authority: CN
Inventors: 李兴海; 王闽龙; 纪明山; 祁之秋; 秦培文; 谷祖敏; 张杨; 李修伟
Original assignee: Shenyang Agricultural University
Current assignee: Huate Western Shaanxi Science And Technology Industrial Co ltd
Priority date: 2018-05-18
Filing date: 2018-05-18
Publication date: 2021-04-13
Anticipated expiration: 2038-05-18
Also published as: CN108440412A

Abstract

本发明公开了一种2‑吡唑酰胺环己烷基磺酰胺化合物、制备方法及其应用，属于化学品技术领域。该化合物具有如下通式所示的结构的化合物或其药学上可接受的盐：

Description

一种2-吡唑酰胺环己烷基磺酰胺化合物、制备方法及其应用

技术领域

本发明涉及农用化学品技术领域，具体涉及一种2-吡唑酰胺环己烷基磺酰胺化合物、制备方法及其应用。

背景技术

芳基磺酰胺类农药大多具有良好的杀菌和除草活性，新型环烷基磺酰胺类化合物在农用杀菌剂的研究中也表现出了很好的应用前景。自从王道全研究组于1997年报道了2-氧代环十二烷基磺酰胺类化合物对小麦赤霉病菌Gibberlla zeae和梨黑星病菌Venturianashicola具有较好的抑制活性以来，相继探究了多个系列类似物(2～8)的构效关系，其中2-氧代环烷基磺酰胺类化合物进行了深入研究，并开发出了候选杀菌剂品种环己磺菌胺(chesulfamide)，用于防治番茄灰霉病(Botrytis cinerea)及黄瓜叶斑病(Corynesporacassiicola)。在此基础上，将2-氧代环烷基磺酰胺经还原氨化反应得2-氨基环烷基磺酰胺，并与羧酸反应生成各类酰胺类化合物。其中已被文献报道的化合物SYAUP-399、SYAUP-419和SYAUP-539具有优良杀菌活性。

吡唑类化合物是一类具有广泛生物活性的物质，在杀菌、除草、杀虫和植物生长调节等方面表现出优良的特性，其中吡唑酰胺含有吡唑和酰胺两种高活性结构基团。自20世纪40年代以来，在农药开发领域不断有文献报道具有生物活性的吡唑酰胺类衍生物，包括杀虫剂、杀螨剂、杀菌剂和除草剂等，其中有很多已被成功开发为农药新品种，如吡螨胺、唑虫酰胺等。当酰胺基位于吡唑环4位上时由于结构新颖、广谱高效和不同于现有杀菌剂的作用方式往往表现出较好的杀菌活性，如1997年日本住友上市的呋吡菌胺(furametpyr)，具有内吸活性且传导性能优良，预防治疗效果卓著，对水稻纹枯病、菌核病、白绢病等有特效。而后各大农药公司陆续开发并上市了氟唑菌酰胺(fluxapyroxad)、联苯吡菌胺(bixafen)、氟唑菌苯胺(penflufen)等吡唑酰胺类杀菌剂，这些化合物大多具有共同的先导中间体1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸。

发明内容

本发明在上述研究的基础上，根据亚活性拼接原理，将2-氨基环己烷基磺酰胺与吡唑羧酸经EDCI/HOBT酰胺化法合成新颖的2-吡唑酰胺环己烷基磺酰胺类化合物。

本发明提供的2-吡唑酰胺环己烷基磺酰胺类化合物，具有如下通式(Ⅰ)所示的结构的化合物或其药学上可接受的盐：

其中R¹是甲基、苯基或取代苯基中的一种，R²是氢、三氟甲基中的一种，R³是氢、二氟甲基、三氟甲基、氯中的一种，R⁴是取代苯基。

较佳地，所述取代苯基的取代基为卤素、三氟甲基、氰基或取代苯基中的至少一种。

较佳地，所述R¹选自以下基团中的任意一种：C₆H₅-，4-FC₆H₄-，4-BrC₆H₄-，3-FC₆H₄-，3-BrC₆H₄-，2,4-Cl₂C₆H₃-，2-ClC₆H₄-，4-CF₃C₆H₄-；

R⁴选自以下基团中的任意一种：(2-CF₃-4-Cl)C₆H₃-，2-FC₆H₄-，3-FC₆H₄-，2-ClC₆H₄-，3-ClC₆H₄-，4-ClC₆H₄-，2-BrC₆H₄-，3-BrC₆H₄-，4-BrC₆H₄-，3-CNC₆H₄-，2,4,5-F₃C₆H₂-，2,4,5-Br₃C₆H₂-。

所述2-吡唑酰胺环己烷基磺酰胺化合物的制备方法，包括以下步骤：

S1、以环己酮、三氧化硫·二氧六环复合物和氢氧化钾为原料，1,2-二氯乙烷为溶剂，制备得到2-氧代环己烷基磺酸钾盐；

S2、在室温下将2-氧代环己烷基磺酸钾盐、N,N-二甲基甲酰胺、草酰氯依次添加到无水二氯甲烷中，反应充足后加入取代胺继续反应得到N-取代-2-氧代环己烷基磺酰胺；

S3、氮气氛围中，向N-取代-2-氧代环己烷基磺酰胺中加入无水乙醇和四异丙氧基钛，然后关闭氮气通入氨气，室温下进行搅拌反应，待原料反应完全后，加入还原剂硼氢化钠继续反应，得到N-取代-2-氨基环己烷基磺酰胺(A)；

S4、由N-取代-2-氨基环己烷基磺酰胺(A)制备得到通式(Ⅰ)所示化合物有以下三种方法：

(1)氮气氛围中，向反应瓶中加入吡唑羧酸、EDCI、HOBt、干燥三乙胺、干燥二氯甲烷，搅拌混合均匀得到反应液，反应1-3h后，向反应液中加入N-取代-2-氨基环己烷基磺酰胺(A)，对接生成通式(Ⅰ)所示化合物；

其中EDCI为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，HOBt为1-羟基苯并三唑。

(2)氮气氛围中，向反应瓶中加入吡唑羧酸、干燥二氯甲烷、DMF，再缓慢滴入草酰氯，反应1-3h后，将反应液滴入提前搅拌混合的N-取代-2-氨基环己烷基磺酰胺(A)和三乙胺的二氯甲烷溶液中，反应生成通式(Ⅰ)所示化合物；

(3)氮气氛围中，向反应瓶中加入吡唑羧酸、DMF、二氯亚砜，加热回流反应，再蒸除氯化亚砜后得吡唑酰氯，向反应瓶中加入吡唑酰氯、干燥二氯甲烷、N-取代-2-氨基环己烷基磺酰胺(A)，加热条件下滴加三乙胺，反应生成通式(Ⅰ)所示化合物。

所述2-吡唑酰胺环己烷基磺酰胺化合物的应用，用作农业杀菌剂。

所述2-吡唑酰胺环己烷基磺酰胺化合物对灰霉病菌具有抑制作用，用于其病害的防治。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明合成了一种新颖的2-吡唑酰胺环己烷基磺酰胺类化合物，其对灰霉病菌具有良好的抑制作用，用于灰霉病菌病害的防治。

具体实施方式

下面对本发明的具体实施方式进行详细描述，但应当理解本发明的保护范围并不受具体实施方式的限制。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

以下各实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所涉及试剂和材料，如无特殊说明，均可在市场上购买到。本发明中涉及的未说明部分与现有技术相同或采用现有技术加以实施。

实施例1：

N-(2-三氟甲基-4-氯苯基)-2-[1-(4-氟苯基)-5-三氟甲基-4-吡唑甲酰胺基]环己烷基磺酰胺的制备，该化合物编号以LM-2记，具体制备工艺流程如下所示：

具体制备过程为：在0℃循环冷却反应泵中连接合成反应实验装置，前期通入氮气以赶走反应瓶中的空气，保持氮气通入，约5min后，向圆底烧瓶中加入重蒸的二氯甲烷20mL、1-(4-氟苯基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(LM-2-a)0.822g(3mmol)、EDCI(碳化二亚胺)0.63g(3.3mmol)、HOBt(1-羟基苯并三唑)0.444g(3.3mmol)，而后用移液枪移取重蒸的三乙胺0.707mL(5.1mmol)加入到烧瓶中。保持0℃，搅拌反应1.5h，观察反应液状态，若反应液仍浑浊可适当延长反应时间。

称取烘干的N-(2-三氟甲基-4-氯苯基)-2-氨基环己烷基磺酰胺(LM-2-b)0.856g(2.4mmol)加入上步反应液中，初始反应液为浑浊状，继续搅拌10min后撤去低温泵，改常温反应2-3h。TLC监测[V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝2:1]反应进程，反应过程中，根据点板情况判断原料反应情况，待监测显示反应完全后，停止反应，补加20mL二氯甲烷，分别用NaCO₃饱和溶液、水洗涤，溶剂层用无水MgSO₄干燥8h以上。抽滤除去干燥剂，再减压蒸馏除去溶剂，粗产物用少许二氯甲烷溶解，用柱层析法提纯，产物再经二氯甲烷或丙酮重结晶，得白色粉末状固体纯产物N-(2-三氟甲基-4-氯苯基)-2-[1-(4-氟苯基)-5-三氟甲基-4-吡唑甲酰胺基]环己烷基磺酰胺。

实施例2：

N-(2-三氟甲基-4-氯苯基)-2-[1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑甲酰胺基]环己烷基磺酰胺的制备，该化合物编号以LM-1记，具体制备工艺流程如下所示：

具体制备过程为：在0℃循环冷却反应泵中连接合成反应实验装置，前期通入氮气以赶走反应瓶中的空气，保持氮气通入，约5min后向圆底烧瓶中加入1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(LM-1-a)0.528g(3mmol)、重蒸的二氯甲烷20mL、重蒸DMF0.482mL(6mmol)，搅拌反应液并用滴液漏斗向其中缓慢滴加草酰氯0.316mL(3.6mmol)。反应1.5h-2.5h后关闭反应，快速减压抽滤除去不溶物，滤液用滴液漏斗缓慢滴加到0.856g(2.4mmol)N-(2-氟苯基)-2-氨基环己烷基磺酰胺和0.6mL(4.32mmol)三乙胺的二氯甲烷混合溶液中，继续低温搅拌反应15min后改室温反应2h左右，用TLC监测[V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝2:1]反应进程，反应过程中，根据点板情况判断原料反应情况，待监测显示反应完全后，停止反应。补加适量二氯甲烷，反应液经HCl洗、NaHCO₃洗、水洗后用无水硫酸钠干燥，放置8h以上，抽滤后减压蒸馏，得到的粗产物用柱层析提纯，产物再经二氯甲烷或丙酮重结晶，得白色粉末状固体纯产物N-(2-三氟甲基-4-氯苯基)-2-[1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑甲酰胺基]环己烷基磺酰胺。

实施例3：

N-(2-氟苯基)-2-[1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑甲酰胺基]环己烷基磺酰胺的制备，该化合物编号以LM-20记，具体制备工艺流程如下所示：

具体制备过程为：连接合成反应实验装置，前期通入氮气以赶走反应瓶中的空气，保持氮气通入，约5min后向圆底烧瓶中加入1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(LM-20-a)0.528g(3mmol)、二氯亚砜15mL、DMF0.5mL，缓慢升温至回流，反应2-3h。冷却，改为蒸馏装置，升温至40℃左右，蒸除未反应的SOCl₂，得粗品吡唑酰氯；在装有搅拌器、温度计、冷凝管的三口反应瓶中，加入上步得到的粗品吡唑酰氯、20mL干燥二氯甲烷，搅拌混匀，再依次向其中加入N-(2-氟苯基)-2-氨基环己烷基磺酰胺0.749g(2.4mmol)、三乙胺0.524mL(3.78mmol)，回流反应1.5-2.5h。冷却，补加适量二氯甲烷，水洗，无水硫酸镁干燥，放置8h以上，抽滤后减压蒸馏，得到的粗产物用柱层析提纯，产物再经二氯甲烷或丙酮重结晶，得白色粉末状固体纯产物N-(2-氟苯基)-2-[1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑甲酰胺基]环己烷基磺酰胺。

实施例4：

需要说明的是，本实施例中所用的2-氨基环己烷基磺酰胺吡唑羧酸的制备方法已有文献报道，在这里不具体描述。

采用与实施例1-3中的任一方法制备其他系列化合物LM-3～LM-19及LM-21～LM-35，区别仅仅在于取代基R¹、R²、R³、R⁴的不同。

实施例1-2制备得到的化合物LM-1～LM-35的理化数据如下表1所示；它们的¹HNMR、和MS数据如表2所示。

表1：化合物LM-1～LM-35的理化数据

表2：化合物LM-1～LM-35的¹H NMR和MS数据

下面对本发明提供的化合物LM-1～LM-35的杀菌活性进行具体验证。

采用菌丝生长速率法测定化合物对灰霉病菌的杀菌活性，具体方法如下：

以啶酰菌胺(boscalid)原药为对照药剂，以丙酮为空白对照。将待测化合物分别配成梯度浓度为5000μg/mL、1250μg/mL、312.5μg/mL、78.1μg/mL的丙酮溶液，用PDA培养基稀释100倍得系列浓度的含药培养基平板，在预培养的真菌菌落边缘打取直径为5mm的菌碟,接种于含PDA平板上，设3个重复，25℃培养2～3d，十字交叉法量取菌落直径(mm)，计算其菌丝生长抑制率。根据各个浓度的抑制率计算相应化合物的EC₅₀值。

采用番茄活体盆栽法测定化合物的杀菌活性，具体方法如下：

先将化合物分别配制成5％的乳油溶液，再用水稀释成100μg/mL和200μg/mL的水溶液，以啶酰菌胺对照药剂，以不含药剂的乳油水溶液为空白对照。将配好的药剂均匀的喷到番茄叶片(花)上，24h后将无菌水配制成浓度为10⁶～10⁷的孢子悬浮液均匀喷洒在所有试验的番茄苗上。每个处理重复4次。放在高湿低温的温室中，保持温度23±2℃，湿度在90％以上，待空白对照发病后调查所有番茄叶片(花)病情指数，计算防治效果。

经计算，化合物LM-1～LM-35的对灰霉病菌的杀菌活性如下表3所示，对化合物的番茄叶片/花的活体盆栽实验数据如下表4所示

表3：化合物LM-1～LM-35对灰霉病菌的杀菌活性

由表3可以看出，LM系列化合物对灰霉菌株的杀菌活性整体表现较好，有20个化合物的EC₅₀值低于20.0μg/mL，有5个化合物EC₅₀低于1μg/mL。其中化合物LM-17、LM-27、LM-28、LM-30、LM-32、LM-33的值EC₅₀值分别为2.37、0.91、0.06、0.42、0.16、0.55μg/mL，低于对照药剂啶酰菌胺(3.95μg/mL)，体现了对灰霉病菌突出的杀菌活性，同时也低于SYAUP-399(16.39μg/mL)、SYAUP-419(2.67μg/mL)和SYAUP-539(42.82μg/mL)，说明吡唑甲酰胺在和苯甲酰胺、吡啶甲酰胺和三氯乙酰胺的杀菌活性对比中有一定的优势。

表4：化合物LM-1～LM-35对灰霉病菌的活体盆栽实验

表4中对化合物的番茄叶片的活体盆栽实验表明，多数目标化合物对灰霉病菌在番茄叶片上的侵染具有较好的防治效果，其中有7个化合物的防治效果都超过了80％，高于对照药剂啶酰菌胺(59.78％)。三个SYAUP化合物中只有SYAUP-539的防效超过70％。

在活体盆栽叶片实验的基础上，测定化合物对番茄花上灰霉菌侵染的防效。多数化合物对灰霉病菌在番茄花上的侵染具有良好的抑制作用，并且有19个化合物的防效超过啶酰菌胺的53.13％。三个SYAUP化合物则表现一般，化合物SYAUP-399的防效最高，为47.34％。

以上公开的仅为本发明的几个具体实施例，但是，本发明实施例并非局限于此，任何本领域的技术人员能思之的变化都应落入本发明的保护范围。

Claims

1.一种2-吡唑酰胺环己烷基磺酰胺化合物，其特征在于，具有如下通式(Ⅰ)所示的结构的化合物或其药学上可接受的盐：

其中通式(Ⅰ)所示的结构的化合物标记为LM-n，n≥1；

当n＝1时，R¹＝CH₃-,R²＝CHF₂-,R³＝H-,R⁴＝(2-CF₃-4-Cl)C₆H₃-；

当n＝2时，R¹＝4-FC₆H₄-,R²＝H-,R³＝CF₃-,R⁴＝(2-CF₃-4-Cl)C₆H₃-；

当n＝3时，R¹＝4-BrC₆H₄-,R²＝H-,R³＝CF₃-,R⁴＝(2-CF₃-4-Cl)C₆H₃-；

当n＝6时，R¹＝3-BrC₆H₄-,R²＝H-,R³＝CF₃-,R⁴＝(2-CF₃-4-Cl)C₆H₃-；

当n＝7时，R¹＝3-FC₆H₄-,R²＝H-,R³＝CF₃-,R⁴＝(2-CF₃-4-Cl)C₆H₃-；

当n＝8时，R¹＝C₆H₅-,R²＝H-,R³＝CHF₂-,R⁴＝(2-CF₃-4-Cl)C₆H₃-；

当n＝9时，R¹＝3-BrC₆H₄-,R²＝H-,R³＝CHF₂-,R⁴＝(2-CF₃-4-Cl)C₆H₃-；

当n＝10时，R¹＝4-FC₆H₄-,R²＝H-,R³＝CHF₂-,R⁴＝(2-CF₃-4-Cl)C₆H₃-；

当n＝16时，R¹＝C₆H₅-,R²＝CF₃-，R³＝Cl-,R⁴＝(2-CF₃-4-Cl)C₆H₃-；

当n＝17时，R¹＝4-FC₆H₄-,R²＝CF₃-，R³＝Cl-,R⁴＝(2-CF₃-4-Cl)C₆H₃-；

当n＝18时，R¹＝4-CF₃C₆H₄-,R²＝CF₃-,R³＝Cl-,R⁴＝(2-CF₃-4-Cl)C₆H₃-；

当n＝20时，R¹＝CH₃-,R²＝CHF₂-,R³＝H-,R⁴＝2-FC₆H₄-；

当n＝21时，R¹＝CH₃-,R²＝CHF₂-,R³＝H-,R⁴＝2-BrC₆H₄-；

当n＝22时，R¹＝CH₃-,R²＝CHF₂-,R³＝H-,R⁴＝2-ClC₆H₄-；

当n＝23时，R¹＝CH₃-,R²＝CHF₂,R³＝H-,R⁴＝3-FC₆H₄-；

当n＝25时，R¹＝CH₃-,R²＝CHF₂-,R³＝H-,R⁴＝3-BrC₆H₄-；

当n＝26时，R¹＝CH₃-,R²＝CHF₂-,R³＝H-,R⁴＝2,4,5-F₃C₆H₂-；

当n＝27时，R¹＝3-FC₆H₄-,R²＝H-,R³＝CF₃-,R⁴＝2-FC₆H₄-；

当n＝28时，R¹＝3-FC₆H₄-,R²＝H-,R³＝CF₃-,R⁴＝3-FC₆H₄-；

当n＝29时，R¹＝3-FC₆H₄-,R²＝H-,R³＝CF₃-,R⁴＝2-ClC₆H₄-；

当n＝30时，R¹＝3-FC₆H₄-,R²＝H-,R³＝CF₃-,R⁴＝4-ClC₆H₄-；

当n＝31时，R¹＝3-FC₆H₄-,R²＝H-,R³＝CF₃-,R⁴＝2-BrC₆H₄-；

当n＝32时，R¹＝3-FC₆H₄-,R²＝H-,R³＝CF₃-,R⁴＝3-BrC₆H₄-；

当n＝33时，R¹＝3-FC₆H₄-,R²＝H-,R³＝CF₃-,R⁴＝4-BrC₆H₄-；

当n＝34时，R¹＝3-FC₆H₄-,R²＝H-,R³＝CF₃-,R⁴＝2,4,5-F₃C₆H₂-；

当n＝35时，R¹＝3-FC₆H₄-,R²＝H-,R³＝CF₃-,R⁴＝3-ClC₆H₄-。

2.如权利要求1所述的2-吡唑酰胺环己烷基磺酰胺化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

S3、氮气氛围中，向N-取代-2-氧代环己烷基磺酰胺中加入无水乙醇和四异丙氧基钛，然后关闭氮气通入氨气，密封反应装置，室温下进行搅拌反应，待原料反应完全后，加入还原剂硼氢化钠继续反应，得到N-取代-2-氨基环己烷基磺酰胺(A)；

S4、氮气氛围中，向反应瓶中加入吡唑羧酸、EDCI、HOBt、干燥三乙胺、干燥二氯甲烷，搅拌混合均匀得到反应液，反应1-3h后，向反应液中加入N-取代-2-氨基环己烷基磺酰胺(A)，对接生成通式(Ⅰ)所示化合物。

3.如权利要求1所述的2-吡唑酰胺环己烷基磺酰胺化合物的应用，其特征在于，用作农业杀菌剂。

4.如权利要求3所述的2-吡唑酰胺环己烷基磺酰胺化合物的应用，其特征在于，所述2-吡唑酰胺环己烷基磺酰胺化合物对灰霉病菌具有抑制作用，用于其病害的防治。