CN108084092B - 一种含吡唑环的酰胺衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种含吡唑环的酰胺衍生物及其制备方法与应用。它由1,3‑二甲基‑1H‑吡唑‑4‑酰氯与N‑Boc‑乙二胺反应制得（2‑（1,3‑二甲基‑1H‑吡唑‑4‑甲酰氨基）乙基）氨基甲酸叔丁酯，（2‑（1,3‑二甲基‑1H‑吡唑‑4‑甲酰氨基）乙基）氨基甲酸叔丁酯与三氟乙酸反应制得N‑（2‑氨基乙基）‑1,3‑二甲基‑1H‑吡唑‑4‑甲酰胺，N‑（2‑氨基乙基）‑1,3‑二甲基‑1H‑吡唑‑4‑甲酰胺与不同取代基的苯基异氰酸酯反应制得含吡唑环的酰胺衍生物。其制备方法简单、操作方便，得到的化合物在50μg/ml浓度下对对油菜菌核病菌表现出了较好的抑制性，抑制率高达86.5%；本发明所述化合物为具有杀菌活性的化合物，为新农药的研发提供了基础。

Description

一种含吡唑环的酰胺衍生物及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及一种新型含吡唑环的酰胺衍生物及其制备方法与应用。
背景技术
近几十年以来，农药工业进入飞速发展的时代，最为突出的一个特点就是杂环化合物的大量应用，使得农药从毒性大、副作用高、高残留的旧时代转向发展为超高效、无公害、环境友好的农药应用新纪元，杂环化合物种类广泛，包括含氮、氧、硫等在内的多种系列，但其中在农药中应用权重较高的还属含氮杂环类。纵观上世纪末至今，新上市的杂环化合物均含有氮元素，例如磺酰脲类除草剂苯磺隆(Tribenuron methyl)、唑类杀菌剂三唑酮(Triadimefon)、杀螨剂唑螨酯(Fenpyroximate)、新烟碱类杀虫剂噻虫嗪 (Thiamethoxam)等，由此可见，杂环类化合物无论在除草、杀菌还是在杀虫、杀螨中均具有很好效果，其中又数含氮杂环类化合物最为突出。
当下杂环新化合物的开发是新化合物研究的重点，吡唑类衍生物作为杂环化合物中一个重要类别在新药研发领域更是具有重要地位。由于吡唑类化合物表现出的高效、低毒和结构多样性的特点，许多新型、高效、对环境友好的吡唑类衍生物的农药品种也应运而生，但随着该类药剂的广泛使用，由于作用位点单一，其抗性问题也日益凸显，病菌虫害已经逐渐对这些药物产生了不同程度的抗性，因此研制新颖结构的吡唑类农药品种日益显出其必要性和迫切性，也是目前研究的热点之一。
发明内容
针对现有技术中存在的上述问题，本发明的目的是提供一种新型含吡唑环的酰胺衍生物及其制备方法与应用，具体为具有杀菌活性的1,3-二甲基-N-(2-(3-苯脲基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺生物，通过较简便的方法合成了一系列新化合物，这些化合物中有些具有良好杀菌活性，为新农药的合成探索了方法和制备技术。
所述的一种新型含吡唑环的酰胺衍生物，其特征在于其结构式如式(Ⅰ)所示：
Figure GDA0001616364010000011
式(Ⅰ)中：R为苯基或取代苯基，所述取代苯基的取代基为卤素、2-全氟丙基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三甲基脲基、甲基、甲氧基。
所述的一种新型含吡唑环的酰胺衍生物，其特征在于式(Ⅰ)中的R为下列之一：苯基、4-(2-全氟丙基)苯基、4-苯腈基、4-乙氧基苯基、2-三氟甲基苯基、3-氟苯基、三甲基脲基、3,5二甲基苯基、2-甲氧基苯基、2-氯苯基。
所述的新型含吡唑环的酰胺衍生物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
1)搅拌下向1-甲基-3-甲基-1H-吡唑-4-酰氯和有机溶剂中缓慢滴加N-Boc-乙二胺，随后滴加三乙胺反应制得式(Ⅱ)所示的(2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯，
Figure GDA0001616364010000021
2)将式(Ⅱ)所示(2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯中加入有机溶剂中，加入三氟乙酸，室温下搅拌1.5-2.5h，待反应体系无气体放出时(即不冒泡)，继续搅拌0.8-1.2h，反应结束后减压蒸馏除去有机溶剂和多余三氟乙酸，得式(Ⅲ)所示N- (2-氨基乙基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺，
Figure GDA0001616364010000022
3)将式(Ⅲ)所示N-(2-氨基乙基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺加入有机溶剂中，再加入异氰酸酯，室温搅拌，过夜反应，TLC(EA/PE＝2/1(V))跟踪，待反应完全后减压蒸馏去除溶剂，石油醚淋洗，重结晶，过柱纯化，制得式(Ⅰ)所示的含吡唑环的酰胺类化合物。
所述的新型含吡唑环的酰胺衍生物的制备方法，其特征在于所述N-Boc-乙二胺的用量以N-Boc-乙二胺物质的量计；所述三乙胺的用量以三乙胺物质的量计，所述1,3-二甲基- 1H-吡唑-4-酰氯与N-Boc-乙二胺物质的量之比为1:1～5，优选为1:1.1，所述1,3-二甲基-1H- 吡唑-4-酰氯与三乙胺物质的量之比为1:2～5，优选为1:4.
所述的新型含吡唑环的酰胺衍生物的制备方法，其特征在于步骤1)、步骤2)及步骤3) 中的有机溶剂相同，有机溶剂为二氯甲烷；步骤1)中的有机溶剂体积用量以1,3-二甲基- 1H-吡唑-4-酰氯物质的量计为2～5ml/mmol，优选为4ml/mmol；步骤2)中的有机溶剂体积用量以式(Ⅱ)所示叔丁基(2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-羧基氨基)乙基)氨基甲酸酯的物质的量计为2～5ml/mmol，优选为4ml/mmol；步骤3)中的有机溶剂体积用量以式(Ⅲ)所示N-(2-氨基乙基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺的物质的量计为5～15ml/mmol，优选为10ml/mmol。
所述的新型含吡唑环的酰胺衍生物的制备方法，其特征在于步骤2)中所述式(Ⅱ)所示叔丁基(2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-羧基氨基)乙基)氨基甲酸酯与三氟乙酸物质的量之比为1：2～5，优选为1:3。
所述的新型含吡唑环的酰胺衍生物的制备方法，其特征在于步骤3)中重结晶所用溶剂为石油醚、甲醇、正己烷或乙醇中的一种或多种，优选为乙醇。
所述的新型含吡唑环的酰胺衍生物的制备方法，其特征在于步骤3)所述异氰酸酯为苯基异氰酸酯或取代苯基异氰酸酯，取代苯基的取代基为卤素、2-全氟丙基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三甲基脲基、甲基、甲氧基。
所述的新型含吡唑环的酰胺衍生物的制备方法，其特征在于步骤3)中所述N-(2-氨基乙基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺与苯基异氰酸酯的物质的量之比为1:1-2，优选为 1:1.1.
所述的新型含吡唑环的酰胺衍生物在制备杀菌剂中的应用。
本发明1,3-二甲基-N-(2-(3-苯脲基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺类化合物的反应过程如下：
Figure GDA0001616364010000031
本发明还提供一种式(Ⅰ)所示1,3-二甲基-N-(2-(3-苯脲基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺类化合物在制备杀菌剂中的应用，具体所述杀菌剂为防治小麦赤霉病菌(FusaHumgraminearum Sehw)、马铃薯晚疫病菌(Phytophthora infestans(Mont.)de Bary)、辣椒疫霉病菌(Phytophthora capsici Leonian)、油菜菌核病菌(Sclerotinia sclerotiorum(Lib.)de Bary)、水稻纹枯水稻纹枯病菌(Thanatephoruscucumeris)、番茄早疫病菌(Alternariasolani)、黄瓜灰霉病菌(Botrytis cinerea)、花生褐斑病菌(Cercosporaarachidicola Hori)、黄瓜枯萎病菌 (Fusarium oxysporum.sp.cucumebrium Owen)、苹果轮纹病菌(Botryosphaeria dothidea)的杀菌剂。
进一步，本发明所述式(Ⅰ)所示1,3-二甲基-N-(2-(3-苯脲基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺类化合物在制备杀菌剂中的浓度为50ppm。
进一步，本发明所述式(Ⅰ)所示1,3-二甲基-N-(2-(3-苯脲基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺类化合物在制备防治油菜菌核杀菌剂中的应用，所述式(Ⅰ)所示化合物为(Ⅰ-1-10)所示化合物，最优选(Ⅰ-8)所示化合物。
与现有技术相比，本发明的有益效果主要体现在：本发明提供了一种1,3-二甲基-N- (2-(3-苯脲基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺类衍生物及其制备方法与其制备杀菌剂中的应用，其制备方法简单、操作方便，得到的化合物在50μg/ml浓度下对油菜菌核表现出了较好的抑制性，抑制率高达86.5％；本发明所述化合物为具有杀菌活性的新化合物，为新农药的研发提供了基础。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1 1,3-二甲基-N-(2-(3-苯脲基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备
(1)(2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(Ⅱ)的合成：
将1,3-二甲基-1H-吡唑-4-酰氯(1.06g,5mmol)加入到(20ml)二氯甲烷中，搅拌并缓慢滴加 N-Boc-乙二胺(0.88g,5.5mmol)，随后滴加三乙胺(2.02g,20mmol)，室温搅拌2h，TLC (EA/PE＝2/1(V))跟踪，待反应完全后，用DCM/H2O＝1/1(V)体系萃取三次，减压蒸馏去除溶剂，得式(Ⅱ)所示(2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。
(2)N-(2-氨基乙基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(Ⅲ)的合成：
将式(Ⅱ)所示(2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.68g, 5mmol)加入(20ml)二氯甲烷中，加入三氟乙酸(1.71g,15mmol)，室温搅拌2h，待反应体系无气体放出(不冒泡)时，继续搅拌1h，反应结束，减压蒸馏除去溶剂和多余三氟乙酸，得式(Ⅲ)所示N-(2-氨基乙基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺。
(3)1,3-二甲基-N-(2-((1-(甲基氨基)乙烯基)氨基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺衍生物式的合成：
将式(Ⅲ)所示N-(2-氨基乙基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺加入二氯甲烷中，与苯基异氰酸酯以摩尔比1:1.1投料，室温搅拌，过夜反应，TLC(EA/PE＝2/1(V))跟踪，待反应完全后减压蒸馏去除溶剂，石油醚淋洗，75％乙醇重结晶，过柱纯化，制得目标化合物式(Ⅰ-1)所示1,3-二甲基-N-(2-(3-苯基脲基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，产率20％，m.p.177-178℃，式(Ⅰ-1)所示1,3-二甲基-N-(2-(3-苯基脲基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺结构式如下：
Figure GDA0001616364010000051
1,3-二甲基-N-(2-(3-苯基脲基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ: 2.46(s,3H,CH3),3.47(s,4H,2CH2),3.73(s,3H,CH3),5.93(s,1H,NH),7.01(s,1H,NH), 7.04～7.07(m,1H,Ph),7.26～7.32(m,4H,Ph),7.36(s,1H,NH),7.72(s,1H,CH).
实施例2 1,3-二甲基-N-(2-(3-(4-(2-全氟丙烷)苯基)脲基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备
(1)(2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(Ⅱ)的合成：
将1,3-二甲基-1H-吡唑-4-酰氯(1.06g,5mmol)加入到(20ml)二氯甲烷中，搅拌并缓慢滴加 N-Boc-乙二胺(0.88g,5.5mmol)，随后滴加三乙胺(2.02g,20mmol)，室温搅拌2h，TLC (EA/PE＝2/1(V))跟踪，待反应完全后，用DCM/H2O＝1/1(V)体系萃取三次，减压蒸馏去除溶剂，得式(Ⅱ)所示(2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。
(2)N-(2-氨基乙基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(Ⅲ)的合成：
将式(Ⅱ)所示(2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.68g, 5mmol)加入(20ml)二氯甲烷中，加入三氟乙酸(1.71g,15mmol)，室温搅拌2h，待反应体系无气体放出(不冒泡)时，继续搅拌1h，反应结束，减压蒸馏除去溶剂和多余三氟乙酸，得式(Ⅲ)所示N-(2-氨基乙基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺。
(3)1,3-二甲基-N-(2-((1-(甲基氨基)乙烯基)氨基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺衍生物式的合成：
将式(Ⅲ)所示N-(2-氨基乙基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺加入二氯甲烷中，与4-(2- 全氟丙基)苯基异氰酸酯以摩尔比1:1.1投料，室温搅拌，过夜反应，TLC (EA/PE＝2/1(V))跟踪，待反应完全后减压蒸馏去除溶剂，石油醚淋洗，75％乙醇重结晶，过柱纯化，制得目标化合物式(Ⅰ-2)所示1,3-二甲基-N-(2-(3-(4-(全氟丙基-2-基)苯基)脲基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，产率35.5％，m.p.165-167℃，式(Ⅰ-2)所示1,3-二甲基-N-(2-(3-(4-(2-全氟丙基)苯基)脲基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺结构式如下：
Figure GDA0001616364010000061
1,3-二甲基-N-(2-(3-(4-(2-全氟丙烷)苯基)脲基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:2.45(s,3H,CH3),3.49(s,4H,2CH2),3.71(s,3H,CH3),6.28(s, 1H,NH),6.91(s,1H,NH),7.46(d,J＝8.5Hz,2H,Ph),7.50(d,J＝8.5Hz,1H,NH),7.72(s, 1H,CH),8.17(s,1H,NH).
实施例3 N-(2-(3-(4-苯腈基)脲基)乙基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备将实施例1步骤(3)中的苯基异氰酸酯替换成4-腈基苯基异氰酸酯，其他操作同实施例1，获得N-(2-(3-(4-苯腈基)脲基)乙基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺，产率21.2％，m.p.213-215℃，式(Ⅰ-3)所示N-(2-(3-(4-苯腈基)脲基)乙基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺结构式如下：
Figure GDA0001616364010000062
N-(2-(3-(4-苯腈基)脲基)乙基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺：1H NMR(500MHz, CDCl3)δ:2.46(s,3H,CH3),3.80(s,3H,CH3),3.81～3.83(m,2H,CH2),4.49～4.51(m,2H, CH2),7.02(d,J＝7.5Hz,1H,NH),7.20～7.22(m,1H,Ph),7.29(t,J＝5.0Hz,1H,NH), 7.49～7.53(m,1H,Ph),7.64(s,1H,CH),7.69～7.71(m,1H,Ph).13C NMR(151MHz,DMSO- d)δ:163.52,150.70,148.52,137.60,133.18,132.14,126.57,122.44,115.49,115.30,40.73, 38.89,36.78,13.50.
实施例4 N-(2-(3-(4-乙氧基苯基)脲基)乙基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备将实施例1步骤(3)中的苯基异氰酸酯替换成4-乙氧基苯基异氰酸酯，其他操作同实施例 1，获得N-(2-(3-(4-乙氧基苯基)脲基)乙基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺，产率34.3％，m.p.255-256℃，式(Ⅰ-3)所示N-(2-(3-(4-乙氧基苯基)脲基)乙基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺结构式如下：
Figure GDA0001616364010000071
N-(2-(3-(4-乙氧基苯基)脲基)乙基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺：1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ:1.41(t,J＝7.0Hz,3H,CH3),2.42(s,3H,CH3),3.45(s,4H,2CH2),3.78(s, 3H,CH3),3.98～4.03(m,2H,CH2),5.47(s,1H,NH),6.72(s,1H,NH),6.84(d,J＝9.0Hz,2H, Ph),7.04(s,1H,NH),7.16(d,J＝9.0Hz,2H,Ph),7.71(s,1H,CH).13C NMR(151MHz,DMSO-d)δ:164.72,158.09,156.11,149.15,131.91,130.83,123.96,115.21,115.10,114.91, 63.75,41.54,39.58,38.81,14.82,13.42.
实施例5 N-(2-(3-(2-三氟甲基苯基)脲基)乙基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备
将实施例1步骤(3)中的苯基异氰酸酯替换成2-三氟甲基苯基异氰酸酯，其他操作同实施例1，获得N-(2-(3-(2-三氟甲基苯基)脲基)乙基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺，产率67.6％，m.p.159-160℃，式(Ⅰ-5)所示N-(2-(3-(2-三氟甲基苯基)脲基)乙基)- 1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺结构式如下：
Figure GDA0001616364010000072
N-(2-(3-(2-三氟甲基苯基)脲基)乙基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:2.31(s,3H,CH3),3.22～3.27(m,4H,2CH2),3.76(s,3H,CH3),7.11 (t,J＝5.0Hz,1H,NH),7.19(t,J＝7.5Hz,1H,Ph),7.57(t,J＝7.5Hz,1H,Ph),7.62(d,J＝8.0Hz,1H,Ph),7.82(s,1H,CH),7.89(t,J＝5.0Hz,1H,NH),7.94(d,J＝8.0Hz,1H,Ph),8.03(s,1H,NH).
实施例6 N-(2-(3-(3-氟苯基)脲基)乙基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备
将实施例1步骤(3)中的苯基异氰酸酯替换成3-氟苯基异氰酸酯，其他操作同实施例 1，获得N-(2-(3-(3-氟苯基)脲基)乙基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺，产率15％，m.p.207-208℃，
Figure GDA0001616364010000081
N-(2-(3-(3-氟苯基)脲基)乙基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺：1H NMR(500MHz, CDCl3)δ:2.30(s,3H,CH3),3.20～3.23(m,2H,CH2),3.24～3.27(m,2H,CH2),3.76(s,3H, CH3),6.38(t,J＝6.0Hz,1H,NH),6.67～6.71(m,1H,Ph),7.03(d,J＝8.0Hz,1H,Ph), 7.21～7.26(m,1H,Ph),7.45～7.48(m,1H,Ph),7.90(t,J＝5.5Hz,1H,NH),8.03(s,1H,CH), 8.87(s,1H,NH).
实施例7 N-(2-(三甲基脲基)脲基)乙基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备
将实施例1步骤(3)中的苯基异氰酸酯替换成三甲基脲，其他操作同实施例1，获得式N- (2-(三甲基脲基)脲基)乙基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺，产率81.8％，m.p.163- 165℃，
Figure GDA0001616364010000082
N-(2-(三甲基脲基)脲基)乙基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺：1H NMR(500MHz, CDCl3)δ:2.19(s,6H,CH3),2.29(s,3H,CH3),2.49(s,3H,CH3),3.42(s,4H,2CH2),3.84 (s,3H,CH3),5.79(s,1H,NH),6.93(s,2H,Ph),7.18(s,1H,NH),7.71(s,1H,CH).13CNMR(151MHz,DMSO-d)δ:168.16,164.13,158.60,149.19,136.99,131.68,131.27,129.57,115.51,45.60,42.11,39.45,38.87,20.95,18.06,13.41.
实施例8 N-(2-(3-(3,5二甲基苯基)脲基)乙基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备将实施例1步骤(3)中的苯基异氰酸酯替换成3,5二甲基苯基异氰酸酯，其他操作同实施例1，获得如式(Ⅰ-9)所示的N-(2-(3-(3,5二甲基苯基)脲基)乙基)-1,3-二甲基)- 1H-吡唑-4-甲酰胺，产率45.5％，m.p.192-193℃，
Figure GDA0001616364010000083
N-(2-(3-(3,5二甲基苯基)脲基)乙基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺：1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ:2.25(s,6H,2CH3),2.46(s,3H,CH3),3.47(s,4H,2CH2),3.73(s,3H,CH3),5.91(s,1H,NH),6.71(s,1H,NH),6.91(s,2H,Ph),7.11(s,1H,NH),7.17(s,1H, NH),7.73(s,1H,CH).13C NMR(151MHz,DMSO-d)δ:163.62,155.85,148.68,140.79, 137.94,132.19,123.15,116.30,115.94,115.10,40.52,39.54,39.45,38.91,21.62,13.57.
实施例10 N-(2-(3-(2-甲氧基苯基)脲基)乙基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备将实施例1步骤(3)中的苯基异氰酸酯替换成2-甲氧基苯基异氰酸酯，其他操作同实施例 1，获得如式(Ⅰ-10)所示的N-(2-(3-(2-甲氧基苯基)脲基)乙基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺，产率75.8％，m.p.166-167℃，
Figure GDA0001616364010000091
N-(2-(3-(2-甲氧基苯基)脲基)乙基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺：1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ:2.47(s,3H,CH3),3.51(s,4H,2CH2),3.75(s,3H,CH3),3.80(s,3H,CH3),5.70(s,1H,NH),6.84～6.86(m,1H,Ph),6.92～6.96(m,2H,Ph+NH),6.99～7.02(m,1H,Ph),7.05(s,1H,NH),7.70(s,1H,CH),7.98～8.00(m,1H,Ph).13C NMR(151MHz,DMSO-d) δ:148.17,133.77,128.12,123.12,122.89,121.22,120.98,119.85,119.66,110.30,110.13,55.68, 45.61,41.28,39.81,29.71.
实施例11 N-(2-(3-(2-氯苯基)脲基)乙基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备
将实施例1步骤(3)中的苯基异氰酸酯替换成2-氯苯基异氰酸酯，其他操作同实施例1，获得如式(Ⅰ-11)所示的N-(2-(3-(2-氯苯基)脲基)乙基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺，产率23.5％，m.p.145-146℃，
Figure GDA0001616364010000092
N-(2-(3-(2-氯苯基)脲基)乙基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺：1H NMR(500MHz, CDCl3)δ:2.48(s,3H,CH3),3.51～3.54(m,2H CH2),3.56～3.59(m,2H,CH2),3.80(s,3H, CH3),5.67(t,J＝5.0Hz,1H,NH),6.60(s,1H,NH),6.88(s,1H,NH),7.00(t,J＝6.5Hz,1H, Ph),7.25(t,J＝7.0Hz,1H,Ph),7.34～7.36(m,1H,Ph),7.69(s,1H,CH),8.03(d,J＝8.5Hz, 1H,Ph).13C NMR(151MHz,DMSO-d)δ:163.58,155.42,148.71,137.16,132.19,129.54, 127.90,122.91,121.63,121.26,115.10,40.52,39.35,38.93,13.59。
实施例12杀菌活性测试
试验对象：小麦赤霉病菌(、马铃薯晚疫病菌、辣椒疫霉病菌、油菜菌核病菌、水稻纹枯水稻纹枯病菌、番茄早疫病菌、黄瓜灰霉病菌、花生褐斑病菌、黄瓜枯萎病菌、苹果轮纹病菌。
试验处理：各化合物用DMSO溶解成1％EC母液备用。采用抑菌圈法，评价供试化合物在50ppm剂量下对试验靶标的室内杀菌活性，另设溶剂清水对照(QCK)及有效含量为50ppm的氟唑菌酰胺对照(YCK)。
试验方法：用移液枪吸取50微升的母液，溶于2.95ml的吐温水中，配成500ppm的药液。用移液枪吸取1ml药液放入已灭菌的培养皿中，再放入9ml的PDA培养基，摇匀，冷却。用打孔器打取圆形菌饼后用接种针挑至培养皿中央，然后将培养皿置于培养箱27℃中培养，48～72h后测量菌落直径。菌落纯生长量为菌落平均直径于菌饼直径的差值，抑菌率(％)计算方法参照如下公式。
Figure GDA0001616364010000101
浓度为50ppm时Ⅰ系列化合物的杀菌活性测试结果(抑菌率％)如表Ⅰ所示。
表Ⅰ式(Ⅰ)系列化合物杀菌活性测试结果
Figure GDA0001616364010000102
由表Ⅰ可看出，试验结果表明所述化合物均具有一定抑菌活性，抑菌谱较广，供试菌株中对油菜菌核病菌仿效最佳，如I-8化合物对其防效达86.5％，但仍不如对照药剂，目标化合物对其它供试菌株防效一般。

Claims (11)

1.一种含吡唑环的酰胺衍生物，其特征在于其结构式如式（Ⅰ）所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE002AAA
，
式（Ⅰ）中：R为下列之一：苯基、2-三氟甲基苯基、3,5二甲基苯基。
2.一种根据权利要求1所述的含吡唑环的酰胺衍生物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
1）搅拌下向1-甲基-3-甲基-1H-吡唑-4-酰氯和有机溶剂中缓慢滴加N-Boc-乙二胺，随后滴加三乙胺反应制得式（Ⅱ）所示的（2-（1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰氨基）乙基）氨基甲酸叔丁酯，
Figure DEST_PATH_IMAGE004AAA
；
2）将式（Ⅱ）所示（2-（1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰氨基）乙基）氨基甲酸叔丁酯加入有机溶剂中，加入三氟乙酸，室温下搅拌1.5-2.5h，待反应体系无气体放出时，继续搅拌0.8-1.2h，反应结束后减压蒸馏除去有机溶剂和多余三氟乙酸，得式（Ⅲ）所示N-（2-氨基乙基）-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺，
Figure DEST_PATH_IMAGE006AAA
；
3）将式（Ⅲ）所示N-（2-氨基乙基）-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺加入有机溶剂中，再加入异氰酸酯，室温搅拌，过夜反应，TLC跟踪，EA/PE=2/1，体积比，待反应完全后减压蒸馏去除溶剂，石油醚淋洗，重结晶，过柱纯化，制得式（Ⅰ）所示的含吡唑环的酰胺衍生物。
3.根据权利要求2所述的含吡唑环的酰胺衍生物的制备方法，其特征在于所述N-Boc-乙二胺的用量以N-Boc-乙二胺物质的量计；所述三乙胺的用量以三乙胺物质的量计，所述1,3-二甲基-1H-吡唑-4-酰氯与N-Boc-乙二胺物质的量之比为1:1~5，所述1,3-二甲基-1H-吡唑-4-酰氯与三乙胺物质的量之比为1:2~5。
4.根据权利要求2所述的含吡唑环的酰胺衍生物的制备方法，其特征在于步骤1）、步骤2）及步骤3）中的有机溶剂相同，有机溶剂为二氯甲烷；步骤1）中的有机溶剂体积用量以1,3-二甲基-1H-吡唑-4-酰氯物质的量计为2~5ml/mmol；步骤2）中的有机溶剂体积用量以式（Ⅱ）所示叔丁基(2-(1,3 -二甲基-1H-吡唑- 4 -羧基氨基)乙基)氨基甲酸酯的物质的量计为2~5ml/mmol；步骤3）中的有机溶剂体积用量以式（Ⅲ）所示N-（2-氨基乙基）-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺的物质的量计为5~15ml/mmol。
5.根据权利要求2所述的含吡唑环的酰胺衍生物的制备方法，其特征在于步骤2）中所述式（Ⅱ）所示（2-（1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰氨基）乙基）氨基甲酸叔丁酯与三氟乙酸物质的量之比为1：2~5。
6.根据权利要求2所述的含吡唑环的酰胺衍生物的制备方法，其特征在于步骤3）中重结晶所用溶剂为石油醚、甲醇、正己烷或乙醇中的一种或多种。
7.根据权利要求2所述的含吡唑环的酰胺衍生物的制备方法，其特征在于所述N-Boc-乙二胺的用量以N-Boc-乙二胺物质的量计；所述三乙胺的用量以三乙胺物质的量计，所述1,3-二甲基-1H-吡唑-4-酰氯与N-Boc-乙二胺物质的量之比为1:1.1，所述1,3-二甲基-1H-吡唑-4-酰氯与三乙胺物质的量之比为1:4。
8.根据权利要求2所述的含吡唑环的酰胺衍生物的制备方法，其特征在于步骤1）、步骤2）及步骤3）中的有机溶剂相同，有机溶剂为二氯甲烷；步骤1）中的有机溶剂体积用量以1,3-二甲基-1H-吡唑-4-酰氯物质的量计为4ml/mmol；步骤2）中的有机溶剂体积用量以式（Ⅱ）所示叔丁基(2-(1,3 -二甲基-1H-吡唑- 4 -羧基氨基)乙基)氨基甲酸酯的物质的量计为4ml/mmol；步骤3）中的有机溶剂体积用量以式（Ⅲ）所示N-（2-氨基乙基）-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺的物质的量计为10ml/mmol。
9.根据权利要求2所述的含吡唑环的酰胺衍生物的制备方法，其特征在于步骤2）中所述式（Ⅱ）所示叔丁基(2-(1,3 -二甲基-1H-吡唑- 4 -羧基氨基)乙基)氨基甲酸酯与三氟乙酸物质的量之比为1:3。
10.根据权利要求2所述的含吡唑环的酰胺衍生物的制备方法，其特征在于步骤3）中重结晶所用溶剂为乙醇。
11.一种根据权利要求1所述的含吡唑环的酰胺衍生物在制备杀菌剂中的应用。
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