CN114591295B - 含吡啶盐的n-(吲哚酰基)-n’-(取代的)的丙基酰肼类衍生物、其制备方法及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及化工与农药领域，特别涉及具有抑制植物细菌性病害的N‑(吲哚酰基)‑N’‑(取代的)的丙基酰肼类衍生物(通式I)的制备及应用。本发明涉及化工和农药技术领域，具体技术是此类化合物可以有效的抑制水稻白叶枯病菌、水稻细菌性条斑病菌、烟草青枯病菌、辣椒细菌性叶斑病菌和柑橘溃疡病等细菌性病害。本发明N‑(吲哚酰基)‑N’‑(取代的)的丙基酰肼类衍生物中的化合物23、25、26和30对水稻白叶枯病菌、水稻细菌性条斑病等植物病原菌具有优异的抑菌活性，化合物30对水稻白叶枯病和水稻细菌性条斑病表现出较好的治疗和保护活性，优于对照药剂噻菌铜。本发明所述化合物可作为防治水稻白叶枯病、水稻细菌性条斑病、烟草青枯病、辣椒细菌性叶斑病和柑橘溃疡病等细菌性病害的药物或药剂。其结构和制备工艺简单，生产成本低，应用前景广阔。

Description

含吡啶盐的N-(吲哚酰基)-N’-(取代的)的丙基酰肼类衍生 物、其制备方法及应用
技术领域
本发明涉及化工与农药领域，特别涉及含吡啶盐的N-(吲哚酰基)-N’-(取代的)的丙基酰肼类衍生物、其制备方法及应用。
背景技术
近年来，植物细菌和真菌严重影响着全球农作物的产量和质量，给农民带来了巨大的经济损失，其中，植物细菌性病害是一种由细菌侵染植物引起的仅次于真菌病害和病毒病害的第三大类植物病害，如水稻白叶枯病、水稻细菌性条斑病、烟草青枯病及柑橘溃疡病等细菌性病害都是世界性重要病害。随着我国农作物栽培制度和环境气候的变化，水稻白叶枯病菌、水稻细菌性条斑病菌、柑橘溃疡病菌和烟草青枯病菌等作物细菌性病害在我国呈偏重发生的趋势。该类病害具有发病快、危害大、分布广等特点。目前对水稻白叶枯病和水稻细菌性条斑病等植物细菌性病害的防治主要以遗传育种和化学防治为主。遗传育种方法包括抗病基因与抗性品种的筛选、抗性品种的培育等。虽然通过遗传育种控制水稻白叶枯病和水稻细菌性条斑病等植物病害方面做出了巨大的贡献，但至今仍未培育出完全抗水稻白叶枯病和水稻细菌性条斑病的水稻品种。在化学防治方面，对水稻白叶枯病和水稻细菌性条斑病等植物细菌性病害在防控已取得了一定的成效、主要是铜制剂和抗生素药物，铜制剂如噻菌铜(龙克菌)、氢氧化铜(可杀得、冠菌清)、琥珀肥酸铜(DT)、氧化亚铜(铜大师、神铜)、碱式硫酸铜悬浮剂(绿得宝)等。铜制剂具有一定的局限性如配制方法繁琐，使用不便；药剂悬浮性能差，铜制剂大多呈强碱性，不能和其他酸性农药混用；在花期和幼果期使用时容易产生药害；在果树上使用时容易引起红蜘蛛、白蜘蛛、锈壁虱和蚧壳虫等大量增殖和猖獗发生；喷施在植株上的铜元素不具有流动性，不会被植物内吸；一般的含铜农药配剂常兼有镉、铅等杂质，这些杂质对植株的成长都有不良影响。抗生素类杀菌剂有春雷霉素、中生菌素、农用硫酸链霉素、井岗霉素等，由于使用时间长，产品抗药性很强，防治效果不理想。因此，创制新型高效、低毒、安全的绿色农药具有十分重要的意义。
据文献报道，吡啶盐类衍生物展示出了广谱生物活性，比如；抗菌、抗真菌、除草、杀虫及调节植物生长、抗肿瘤、抗炎等。根据本实验室前期工作，吡啶盐化合物表现出较好的抗植物病原菌活性。
吡啶盐的化合物的生物活性研究进展：
2016年，王培义等[Wang,P.Y.；Zhou,L.；Zhou,J.；Wu,Z.B.；Xue,W.；Song,B.A；Yang S.Synthesis and antibacterial activity of pyridinium-tailored2,5-substituted-1,3,4-oxadiazole thioether/sulfoxide/sulfone derivatives[J].Bioorg.Med.Chem.Lett.2016,26,1214-1217]以取代苯甲酸为起始原料，经酯化、肼解、环化、硫醚化后，在乙酸溶液中使用钨酸钠为催化剂、过氧化氢为氧化剂进行氧化反应制备了一系列含砜基的1,3,4-噁二唑吡啶鎓盐化合物。通过浑浊度法测定该系列化合物对水稻白叶枯病菌、烟草青枯病菌和柑橘溃疡病菌的离体抗菌活性，测定结果表明：大部分化合物对三种植物病原菌都具有良好的抗菌活性，其中，有一个硫醚化合物和砜类化合物都表现出优异的抗菌活性，其对水稻白叶枯病菌、烟草青枯病菌和柑橘溃疡病菌的抗菌EC50值分别为2.17、1.03、1.66μg/mL和2.42、1.01、2.59μg/mL。
2016年，王培义等[Wang,P.Y.；Wang,M.W.；Zeng,D.；Xiang,M.；Rao,J.R.；Liu,Q.Q.；Liu,L.W.；Wu,Z.B.；Li,Z.；Song,B.A.；Yang S.Rational Optimization and ActionMechanism of Novel Imidazole(or Imidazolium)-Labeled 1,3,4-OxadiazoleThioethers as Promising Antibacterial Agents Against Plant Bacterial Diseases[J].J.Agric.Food Chem,2019,67,3535-3545.]设计合成了一系列吡啶溴鎓盐修饰的芳香族双亲化合物，通过浑浊度法测定该系列化合物对水稻白叶枯病菌、柑橘溃疡病菌和烟草青枯病菌的离体抗菌活性，生物测试结果表明，大部分化合物对这三种植物病原菌都具有较好的抑菌活性，其中，有两个化合物表现出优异的抑菌活性，其对水稻白叶枯病菌、烟草青枯病菌和柑橘溃疡病菌的抗菌EC50值分别为4.3、17.1、5.4μg/mL和4.6、42.4、6.3μg/mL。
2017年，Zhou等[Zhou,L.；Wang,P.Y.；Zhou,J.；Shao,W.B.；Fang,H.S.；Wu,Z.B.；Yang,S.Antimicrobial activities of pyridinium-tailored pyrazoles bearing 1,3,4-oxadiazole scaffolds[J].Arab.J.Chem,2017,21,852-860]报道了一系列吡啶盐的吡唑联噁二唑硫(氧)醚化合物，系统优化吡唑杂环取代基、关键原子、烷基链长，目标化合物对水稻白叶枯病菌、烟草青枯病菌和柑橘溃疡病菌的EC50分别可达到0.47、1.04和0.59μg/mL；对黄瓜灰霉病菌和水稻纹枯病菌的EC50分别可达到2.71μg/mL和10.2μg/mL。
吲哚类衍生物的杀菌活性研究进展
在2017年，Tu等人[Tu,H.；Wu,S.Q.；Li,X.Q.；Wan,Z.C.；Wan,J.L.；Tian,K.；Ouyang,G.P.Synthesis and antibacterial activity of novel 1H-indol-2-olderivatives[J].J.Heterocycl.Chem.2017.DOI 10.1002/jhet]以2-吲哚酮为先导化合物，设计合成了一系列新型的含有羟基和亚胺基的吲哚类衍生物，用该类化合物对水稻白叶枯病菌、烟草青枯病菌、柑桔溃疡病菌的抗菌活性进行了评价。抗菌生物测试结果表明，大部分化合物对水稻白叶枯病菌和烟草青枯病菌均有较好的抑制作用。其中有一个目标化合物对水稻白叶枯病菌具有较好的抑制活性，其EC50值为8.27μg/mL，由于对照药剂噻菌铜(124.68)和叶枯唑(91.54μg/mL)。
2018年，巫受群等[Wu,S.Q.；Li,X.Q.；Meng,J.；Gan,Y.Y.；Tian,K.；Wan,Z.C.；Ouyang,G.P.Synthesis and antibacterial activity of 2-Morpholino-1-propyl-1H-indole-3-substituted acylhydrazone derivatives[J].Chin.J.Org.Chem.2018,38,1447-1453.]以2-吲哚酮为先导化合物，设计合成了一系列2-吗啉基-1-丙基-1H-吲哚-3-取代酰腙类化合物。采用浊度法测试了目标化合物的离体抑菌活性，抑菌活性测试结果表明:目标化合物对柑橘溃疡病、烟草青枯病和水稻白叶枯病均表现出一定的抑菌活性。其中部分化合物表现出较好的抑制活性，对水稻白叶枯病菌的EC50为73.79、61.94、59.70、36.72和82.79μg/mL，抑制活性优于对照药剂叶枯唑(EC50为92.4μg/mL)和噻菌铜(EC50为120.22μg/mL)。
综上所述，含吡啶盐结构的药物小分子多具有广谱的生物活性，其中包括有含砜基的1,3,4-噁二唑吡啶鎓盐化合物被广泛应用于农药抗菌剂的创制中，近十几年来，本发明人也相继开发了多种含1,3,4-噁二唑结构的砜类杀菌剂，如甲磺酰菌唑和氟苄噁唑砜等。然而，在产业化开发中发现该1,3,4-噁二唑砜类化合物因理化性质不稳定而缺乏成药性，造成其不稳定的原因是1,3,4-噁二唑基团与甲砜基直接连接，导致甲磺酰基极易发生亲和取代反应从而分解。另一方面，含吡啶盐结构的衍生物在抗细菌、抗真菌、除草、杀虫及调节植物生长等方面具有良好的生物活性。
因此，提供含吡啶盐的N-(吲哚酰基)-N’-(取代的)的丙基酰肼类衍生物、其制备方法及应用具有重要的现实意义。
发明内容
鉴于此，本发明目的在于克服上述缺点而提供的一种抗菌活性优良，结构简单且化合物性质相对稳定的吡啶盐的N-(吲哚酰基)-N’-(取代的)的丙基酰肼类衍生物。同时，本发明提供了含吡啶盐的N-(吲哚酰基)-N’-(取代的)的丙基酰肼类衍生物、其制备方法及应用。该含吡啶盐的N-(吲哚酰基)-N’-(取代的)的丙基酰肼类衍生物能够防治水稻白叶枯病、水稻细菌性条斑病、烟草青枯病、辣椒细菌性叶斑病和柑橘溃疡病等细菌性病害。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了N-(吲哚酰基)-N’-(取代的)的丙基酰肼类衍生物，其结构通式(I)如下：
其中：R1为氢原子、5-氯、5-氟、5-甲基、5-溴、5-硝基、5-甲氧基等取代基；R2为甲基、乙基、丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正葵基、正十一烷基、正十二烷基等取代基。
本发明还提供了所述的含吡啶盐的N-(吲哚酰基)-N’-(取代的)的丙基酰肼类衍生物，部分合成的化合物如下：
化合物1：(E)-4-(3-(2-(1H-吲哚-2-羰基)肼基)-3-氧丙基-1-烯-1-基)-1-己基吡啶-1-溴化铵；
化合物2：(E)-4-(3-(2-(1H-吲哚-2-羰基)肼基)-3-氧丙基-1-烯-1-基)-1-庚基吡啶-1-溴化铵；
化合物3：(E)-4-(3-(2-(1H-吲哚-2-羰基)肼基)-3-氧丙基-1-烯-1-基)-1-辛基吡啶-1-溴化铵；
化合物4：(E)-4-(3-(2-(1H-吲哚-2-羰基)肼基)-3-氧丙基-1-烯-1-基)-1-癸基吡咯烷-1-溴化铵；
化合物5：(E)-4-(3-(2-(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)肼基)-3-氧丙基-1-烯-1-基)-1-甲基吡啶-1-碘化铵；
化合物6：(E)-4-(3-(2-(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)肼基)-3-氧丙基-1-烯-1-基)-1-己基吡啶-1-溴化铵；
化合物7：(E)-4-(3-(2-(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)肼基)-3-氧丙基-1-烯-1-基)-1-溴化铵；
化合物8：(E)-4-(3-(2-(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)肼基)-3-氧丙基-1-烯-1-基)-1-辛基吡啶-1-溴化铵；
化合物9：(E)-4-(3-(2-(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)肼基)-3-氧丙基-1-烯-1-基)-1-壬基吡啶-1-溴化铵；
化合物10：(E)-4-(3-(2-(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)肼基)-3-氧丙烷-1-烯-1-基)-1-癸基吡啶-1-溴化铵；
化合物11：(E)-4-(3-(2-(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)肼基)-3-氧丙基-1-烯-1-基)-1-十二烷基吡啶-1-溴化铵；
化合物12：(E)-4-(3-(2-(5-溴-1H-吲哚-2-羰基)肼基)-3-氧丙烷-1-烯-1-基)-1-己基吡啶-1-溴化铵；
化合物13：(E)-4-(3-(2-(5-溴-1H-吲哚-2-羰基)肼基)-3-氧丙基-1-烯-1-基)-1-庚基吡啶-1-溴化铵；
化合物14：(E)-4-(3-(2-(5-溴-1H-吲哚-2-羰基)肼基)-3-氧丙基-1-烯-1-基)-1-辛基吡啶-1-溴化铵；
化合物15：(E)-4-(3-(2-(5-溴-1H-吲哚-2-羰基)肼基)-3-氧丙基-1-烯-1-基)-1-壬基吡啶-1-溴化铵；
化合物16：(E)-4-(3-(2-(5-溴-1H-吲哚-2-羰基)肼基)-3-氧丙基-1-烯-1-基)-1-癸基吡啶-1-溴化铵；
化合物17：(E)-3-(3-(2-(1H-吲哚-2-羰基)肼基)-3-氧丙基-1-烯-1-基)-1-壬基吡啶-1-溴化铵；
化合物18：(E)-3-(3-(2-(1H-吲哚-2-羰基)肼基)-3-氧丙基-1-烯-1-基)-1-癸基对吡啶-1-溴化铵；
化合物19：(E)-3-(3-(2-(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)肼基)-3-氧丙基-1-烯-1-基)-1-甲基吡啶-1-碘化铵；
化合物20：(E)-3-(3-(2-(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)肼基)-3-氧丙基-1-烯-1-基)-1-乙基吡啶-1-溴化铵；
化合物21：(E)-3-(3-(2-(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)肼基)-3-氧丙基-1-烯-1-基)-1-戊基吡啶-1-溴化铵；
化合物22：(E)-3-(3-(2-(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)肼基)-3-氧丙基-1-烯-1-基)-1-己基吡啶-1-溴化铵；
化合物23：(E)-3-(3-(2-(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)肼基)-3-氧丙基-1-烯-1-基)-1-庚基吡啶-1-溴化铵；
化合物24：(E)-3-(3-(2-(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)肼基)-3-氧丙基-1-烯-1-基)-1-辛基吡啶-1-溴化铵；
化合物25：(E)-3-(3-(2-(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)肼基)-3-氧丙基-1-烯-1-基)-1-壬基吡啶-1-溴化铵；
化合物26：(E)-3-(3-(2-(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)肼基)-3-氧丙基-1-烯-1-基)-1-癸基吡啶-1-溴化铵；
化合物27：(E)-3-(3-(2-(5-溴-1H-吲哚-2-羰基)肼基)-3-氧丙基-1-烯-1-基)-1-己基吡啶-1-溴化铵；
化合物28：(E)-3-(3-(2-(5-溴-1H-吲哚-2-羰基)肼基)-3-氧丙基-1-烯-1-基)-1-庚基吡啶-1-溴化铵；
化合物29：(E)-3-(3-(2-(5-溴-1H-吲哚-2-羰基)肼基)-3-氧丙基-1-烯-1-基)-1-辛基吡啶-1-溴化铵；
化合物30：(E)-3-(3-(2-(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)肼基)-3-氧丙基-1-烯-1-基)-1-十二烷基吡啶-1-溴化铵。
本发明的含N-(吲哚酰基)-N’-(取代的)的丙基酰肼类衍生物的制备方法，包括如下步骤：
(1)取代2-吲哚甲酸乙酯中间体的制备：
以乙醇作溶剂，硫酸作催化剂，最后加入取代的2-吲哚甲酸、在170℃条件下回流反应，反应5h后停止反应，冷却后将反应体系经抽滤、水洗、石油醚洗、干燥后即得2-吲哚甲酸乙酯中间体；
(2)取代2-吲哚酰肼中间体的制备：
投取代的2-吲哚甲酸乙酯和水合肼(80％)于三口圆底烧瓶中，2-吲哚甲酸乙酯和水合肼的摩尔比为1：10，升温至回流反应10h后，冰浴条件下冷却析出白色固体，抽滤得不同取代的2-吲哚酰肼中间体粗品，无水乙醇重结晶得白色片状晶体；
(3)取代吲哚甲酰基-(3-吡啶-3-基)丙烯基酰肼中间体的制备：
投3-吡啶丙烯酸、EDCI、HOBt，四氢呋喃于三口圆底烧瓶中，室温搅拌至固体完全溶解后，加入三乙胺和取代吲哚甲酰基-(3-吡啶-3-基)丙烯基酰肼，摩尔比3-吡啶丙烯酸：EDCI：HOBt：取代吲哚甲酰基-(3-吡啶-3-基)丙烯基酰肼＝1：1.2：1.2:1.1，在25℃条件下反应10h，反应结束后，加入大量的水进行搅拌，直至固体析出，析出后抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤得黄色固体；
(4)取代吲哚甲酰基-(4-吡啶-3-基)丙烯基酰肼中间体的制备：
投4-吡啶丙烯酸、EDCI、HOBt，四氢呋喃于三口圆底烧瓶中，室温搅拌至固体完全溶解后，加入三乙胺和取代吲哚甲酰基-(3-吡啶-3-基)丙烯基酰肼，摩尔比4-吡啶丙烯酸：EDCI：HOBt：取代吲哚甲酰基-(3-吡啶-3-基)丙烯基酰肼＝1：1.2：1.2:1.1，在25℃条件下反应10h，反应结束后，加入大量的水进行搅拌，直至固体析出，析出后抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤得黄色固体；
(5)目标化合物吡啶盐的N-(吲哚酰基)-N’-(取代的)的丙基酰肼类化合物的制备：
投取代吲哚甲酰基-(3-吡啶-3-基)丙烯基酰肼/取代吲哚甲酰基-(4-吡啶-3-基)丙烯基酰肼、DMF于三口圆底烧瓶中，缓慢加热至100℃，待原料溶解后加入卤代烃，于110-120℃下反应约6h。待反应完毕后，搅拌下加入少量乙酸乙酯后，冷却析出固体，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，干燥，甲醇重结晶后得目标化合物吡啶盐的N-(吲哚酰基)-N’-(取代的)的丙基酰肼类化合物。
本发明还提供了组合物，包括所述的含吡啶盐的N-(吲哚酰基)-N’-(取代的)的丙基酰肼类衍生物、或其立体异构体、或药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其前药分子，或所述制备方法制得的所述含吡啶盐的N-(吲哚酰基)-N’-(取代的)的丙基酰肼类衍生物、或其立体异构体、或药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其前药分子，以及其他任意有效成分。
此外，本发明还提供了制剂，包括所述组合物以及可接受的辅料或助剂。
在本发明的一些具体实施方案中，所述制剂的剂型包括乳油(EC)、粉剂(DP)、可湿性粉剂(WP)、颗粒剂(GR)、水剂(AS)、悬浮剂(SC)、超低容量喷雾剂(ULV)、可溶性粉剂(SP)、微胶囊剂(MC)、烟剂(FU)、水乳剂(EW)、水分散性粒剂(WG)中的一种或多种。
本发明还提供了所述含吡啶盐的N-(吲哚酰基)-N’-(取代的)的丙基酰肼类衍生物、或其立体异构体、或药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其前药分子，所述制备方法制得的所述含吡啶盐的N-(吲哚酰基)-N’-(取代的)的丙基酰肼类衍生物、或其立体异构体、或药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其前药分子，所述的组合物，或所述的制剂在防治农业病虫害中的应用；
作为优选，所述农业病虫害包括但不限于细菌性病害；
更优选地，所述细菌性病害包括但不限于水稻白叶枯病、水稻细菌性条斑病、烟草青枯病、辣椒细菌性叶斑病和柑橘溃疡病中的一种或多种。
本发明还提供了防治农业病虫害的方法，取所述含吡啶盐的N-(吲哚酰基)-N’-(取代的)的丙基酰肼类衍生物、或其立体异构体、或药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其前药分子，所述制备方法制得的所述含吡啶盐的N-(吲哚酰基)-N’-(取代的)的丙基酰肼类衍生物、或其立体异构体、或药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其前药分子，所述的组合物，或所述的制剂作用于有害物或其生活环境；
作为优选，所述农业病虫害包括但不限于细菌性病害；
更优选地，所述细菌性病害包括但不限于水稻白叶枯病、水稻细菌性条斑病、烟草青枯病、辣椒细菌性叶斑病和柑橘溃疡病中的一种或多种。
本发明与现有技术相比，具有明显的有益效果，从以上技术方案可知：本发明以天然产物为母体吲哚结构中引入具有抑菌活性的吡啶盐结构，将设计合成一系列结构新颖的含有(取代的)吲哚酰基的吡啶盐类化合物结构，进而实现“吲哚”和“吡啶盐”药效团的活性拼合和成药性改进，创制出理化性质相对稳定、成药性优异的N-(吲哚酰基)-N’-(取代的)的丙基酰肼类抗菌药物。对水稻白叶枯病病原菌的抑制中浓度EC50值的范围是1.24～38.82μg/mL，活性都优于现有的商品对照药剂噻菌铜(72.91μg/mL)；对水稻细菌性条斑病病原菌的EC50值的范围是1.88～96.60μg/mL，大部分化合物优于现有的商品对照药剂噻菌铜(EC50＝87.49μg/mL)；大多优于现有的商品对照药剂叶枯唑(EC50＝72.91μg/mL)和噻菌铜(EC50＝87.49μg/mL)。
本发明经试验证明其在防治水稻白叶枯病、水稻细菌性条斑病、烟草青枯病、辣椒细菌性叶斑病和柑橘溃疡病等细菌性病害等细菌性病害中效果明显，且结构简单，制备工艺简单，生产成本低，应用前景广阔。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。
图1示含N-(吲哚酰基)-N’-(取代的)的丙基酰肼类衍生物的合成路线；
图2示化合物30在200μg/mL时对水稻白叶枯病的保护和治疗活性；
图3示化合物30在200μg/mL时对水稻细菌性条斑病的保护和治疗活性。
具体实施方式
本发明公开了含吡啶盐的N-(吲哚酰基)-N’-(取代的)的丙基酰肼类衍生物、其制备方法及应用，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本发明在设计合成时，以天然产物吲哚为母体结构，将1,3,4-噁二唑的砜结构基团去掉，保留了具有优异活性的吡啶盐基团，合成了一系列含吡啶盐的N-(吲哚酰基)-N’-(取代的)的丙基酰肼类衍生物，克服了1,3,4-噁二唑砜类杀菌剂理化性质不稳定的难题，同时也是首次报道了该含吡啶盐的N-(吲哚酰基)-N’-(取代的)的丙基酰肼类衍生物在抗植物细菌性病害方面的应用。
本发明提供的含吡啶盐的N-(吲哚酰基)-N’-(取代的)的丙基酰肼类衍生物、其制备方法及应用中，所用原料及试剂均可由市场购得。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1：N-(吲哚酰基)-N’-(取代的)的丙基酰肼类衍生物(化合物编号为1)的制备方法，包括以下步骤：
(1)2-吲哚甲酸乙酯的制备：
量取乙醇36mL(620.50mmol)作溶剂，缓慢滴加硫酸12.17g(124.10mmol)作催化剂，最后加入2-吲哚甲酸10g(62.05mmol)、在170℃条件下回流反应，反应5h后停止反应，冷却后将反应体系经抽滤、水洗、石油醚洗、干燥后即得2-吲哚甲酸乙酯9.56g，收率为81.43％。
(2)2-吲哚酰肼的制备：
称取2-吲哚甲酸乙酯9g(47.57mmol)于三口圆底烧瓶中，加入55mL(950mmol)的无水乙醇作溶剂，缓慢加热到体系处于回流状态，用恒压滴液漏斗滴加80％水合肼29.76g(475.65mmol)，回流反应10h后，冰浴条件下冷却析出白色固体，抽滤得2-吲哚酰肼中间体粗品7.52g，收率为90.24％。
(3)吲哚甲酰基-(3-吡啶-3-基)丙烯基酰肼中间体的制备：
分别称取3-吡啶丙烯酸5g(33.52mmol)、EDCI 7.71g(36.88mmol)、HOBt6.12g(40.23mmol)，四氢呋喃100mL于三口圆底烧瓶中，加入0.1mL三乙胺，在25℃条件下搅拌至固体完全溶解后，缓慢加入2-吲哚酰肼，在25℃条件下反应10h，反应结束后，加入大量的水进行搅拌，直至固体析出，析出后抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤得黄色固体7.14g，收率为62.50％。
(4)目标化合物(E)-4-(3-(2-(1H-吲哚-2-羰基)肼基)-3-氧丙基-1-烯-1-基)-1-己基吡啶-1-溴化铵的制备：
称取2-吲哚甲酰基-(3-吡啶-3-基)丙烯基酰肼0.35g(1.14mmol)、DMF20mL于三口圆底烧瓶中，缓慢加热至100℃，待原料溶解后加入溴己烷0.377g(2.29mmol)，于110-120℃下反应约6h。待反应完毕后，搅拌下加入少量乙酸乙酯后，冷却析出固体，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，干燥，甲醇重结晶后得目标化合物(E)-4-(3-(2-(1H-吲哚-2-羰基)肼基)-3-氧丙基-1-烯-1-基)-1-己基吡啶-1-溴化铵0.268g，收率为59.91％。
其它目标产物化合物，采用相应的原料或取代基，参照实施例1步骤合成，其合成路线如图1所示。
合成的含N-(吲哚酰基)-N’-(取代的)的丙基酰肼类衍生物及核磁共振氢谱数据、碳谱数据、HMRS数据及理化性质如表1所示和表2所示
表1目标化合物1-30的结构式及分子式
表2制得的目标化合物1-30的理化性质和波谱数据
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试验例1：目标化合物室内抑制水稻白叶枯病菌、水稻细菌性条斑病菌的活性测试如表3和表4所示。
将所合成的目标化合物1-30及商品对照药剂分别配制成浓度为50及5μg/mL的含药的NB液体培养基，加入40μL上述制备的含有水稻白叶枯病菌(Xoo)、水稻细菌性条斑病菌(Xoc)的NB液体培养基，在28℃、180rpm恒温摇床中振荡培养24～48h至生长对数期，将各个浓度的菌液在酶标仪上测定其OD值(OD595)。并且，测定浓度为50及5μg/mL的含有目标化合物及对照药剂的无菌的NB液体培养基的OD值(OD595)，对培养基本身造成的OD值进行校正。校正OD值和抑制率的计算公式如下：
校正OD值＝含菌培养基OD值－无菌培养基OD值
对目标化合物设置5个相应的浓度梯度，测定其对水稻白叶枯病菌(Xoo)、水稻细菌性条斑病菌(Xoc)的EC50值。
按上述方法测定实施例1-30值得的目标化合物的抑菌活性及EC50值，结果见表3和表4。
表3实施例1-30目标化合物对水稻白叶枯病菌(Xoo)的抑菌活性测试
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注：a代表平均三次重复，b代表商品杀菌剂(20％悬浮剂)，TC:噻菌铜，BT:叶枯唑。
由表3结果可知：在浓度为50μg/mL时，大部分化合物对水稻白叶枯病菌具有较好的抑菌活性，抑制率都达到了90％以上，在浓度为5μg/mL时只有化合物23、25和30对水稻白叶枯病菌具有较好的抑菌活性，抑制率分别为99.24％、99.12％和98.38％。此外，化合物1-30的EC50值显示了对水稻白叶枯具有较好的抑菌活性，其中化合物23、25、26、28、29和30的EC50值分别为2.19、5.59、5.54、5.49、4.79和1.24μg/mL，优于商品药剂噻菌铜(72.91μg/mL)和叶枯唑(27.95μg/mL)。
表4目标化合物1-30对水稻细菌性条斑病菌病菌(Xoc)的抑菌活性测试
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注：a代表平均三次重复，b代表商品杀菌剂(20％悬浮剂)，TC:噻菌铜，BT:叶枯唑。
由表4结果可知：在浓度为50μg/mL时，大部分化合物对水稻细菌性条斑病菌具有较好的抑菌活性，抑制率都达到了90％以上，在浓度为5μg/mL时只有化合物16和30对水稻细菌性条斑病菌具有较好的抑菌活性，抑制率达到了99.19％和99.33％。此外，化合物1-30的EC50值显示了对水稻细菌性条斑病菌具有较好的抑菌活性，其中化合物25、26、30的EC50值分别为5.81、4.88、1.88μg/mL，优于商品药剂噻菌铜(87.49μg/mL)和叶枯唑(39.43μg/mL)。
试验例2：高活性化合物30对水稻白叶枯病菌的活体盆栽试验
(1)水稻白叶枯病活体盆栽试验保护效果
将对水稻白叶枯病病原菌活性较好的化合物30和对照药剂噻菌铜分别用0.1％的Tween溶液配成浓度为200μg/mL的含药溶液，喷施在水稻的叶片表面，直到有液滴滴下为止。于24小时之后，在水稻叶片距离叶尖1～2cm处用沾有水稻白叶枯菌液的剪刀把叶尖剪去，并把伤口在菌液中浸泡10s左右，同时设不加药剂的清水对照及菌液对照。每个处理30株水稻苗，施药14天检查发病情况，记录水稻叶片的病斑长度，并计算其病情指数及防效，结果见表5。
防效(％)＝(对照组病情指数—处理组病情指数)/对照组病情指数×100
采用剪叶法接种测定高活性化合物30在浓度为200μg/mL时，对水稻白叶枯病的活体盆栽保护效果如表5所示。
表5目标化合物30对水稻白叶枯病活体盆栽保护试验结果
a平均三次重复，采用方差分析(ANOVA)进行统计分析，假设方差相等(P＞0.05)，不假设方差相同(P<0.05)，不同小写字母表示控制效率，不同治疗组之间差异显著(P<0.05)，b阴性对照。由表5可知：在药物浓度为200μg/mL时，化合物30和噻菌铜对水稻白叶枯病具有一定的保护效果，其保护分别为：42.04％和38.55％。其中化合物30对水稻白叶枯病表现出较好的保护效果，优于商品药剂噻菌铜(38.55％)。
(2)水稻白叶枯病活体盆栽试验治疗效果
在水稻叶片距离叶尖1～2cm处用沾有水稻白叶枯病病原菌的剪刀把叶尖剪去，并把伤口在菌液中浸泡10s左右。于24小时之后，将对水稻白叶枯病病原菌活性较好的化合物30和对照药剂噻菌铜分别用0.1％的Tween溶液配成浓度为200μg/mL的含药溶液，并喷施在水稻的叶片表面，直到有液滴滴下为止。同时设不加药剂的清水对照及菌液对照。每个处理30株水稻苗，施药14天检查发病情况，记录水稻叶片的病斑长度，并计算其病情指数及防效，结果见表6。
防效(％)＝(对照组病情指数—处理组病情指数)/对照组病情指数×100
采用剪叶法接种测定高活性化合物30在浓度为200μg/mL时，对水稻白叶枯病的活体盆栽治疗效果如表6所示。
表6目标化合物30对水稻白叶枯病活体盆栽治疗效果试验结果
a平均三次重复，采用方差分析(ANOVA)进行统计分析，假设方差相等(P>0.05)，不假设方差相同(P<0.05)，不同小写字母表示控制效率，不同治疗组之间差异显著(P<0.05)，b阴性对照。从表6可以看出：化合物30在浓度为200μg/mL条件下，药后14天对水稻白叶枯病具有一定的治疗效果，防效分别达到了39.26％，优于对照药剂噻菌铜(36.99％)。
试验例3：高活性化合物30对水稻细菌性条斑病的的活体盆栽治疗和保护效果试验
(1)水稻细菌性条斑病的活体盆栽试验保护效果
选择高活性化合物30和噻菌铜，分别加200μL的DMF溶解，分别用0.1％的Tween-80溶液配成浓度为200μg/mL的药剂，均匀喷施在水稻叶片上，至有液滴落为止，24h之后，用装有水稻细菌性条斑病菌的定量注射器进行压渗接种，压渗部位为在水稻叶片叶尖1/3 -1/2的部位，同时设不加药剂的清水对照。每个处理10-15个叶片，3次重复。施药14天后测定水稻叶片的病斑长度，依据病斑长度计算其病情指数和防治效果。
采用压渗法接种测定高活性化合物30在浓度为200μg/mL时，对水稻细菌性条斑病的活体盆栽保护效果如表7所示。
表7目标化合物30对水稻细菌性条斑病活体盆栽保护试验结果
a平均三次重复，采用方差分析(ANOVA)进行统计分析，假设方差相等(P>0.05)，不假设方差相同(P<0.05)，不同小写字母表示控制效率，不同治疗组之间差异显著(P<0.05)，b阴性对照。
由表7可知：在药物浓度为200μg/mL时，化合物30和噻菌铜对水稻细菌性条斑病具有一定的保护效果，其保护分别为：45.02％和38.01％。其中化合物30对水稻细菌性条斑病表现出较好的保护效果，优于商品药剂噻菌铜(38.01％)。
(2)水稻细菌性条斑病的活体盆栽试验治疗效果
使用装有水稻细菌性条斑病菌的定量注射器进行压渗接种，在水稻叶尖1/3 -1/2的部位进行压渗接菌，24小时之后，选择高活性化合物30、噻菌铜，分别加DMF溶解，分别用0.1％的Tween-80溶液配制成浓度为200μg/mL的药剂，均匀喷施在水稻叶片上，至有液滴落为止，同时设不加药剂的清水对照。每株水稻处理10-15个叶片。施药14天后测定水稻叶片的病斑长度，依据病斑长度计算其病情指数及防治效果。
采用压渗法接种测定高活性化合物30在浓度为200μg/mL时，对水稻细菌性条斑病的活体盆栽治疗效果如表8所示。
表8目标化合物30对水稻细菌性条斑病活体盆栽治疗试验结果
a平均三次重复，采用方差分析(ANOVA)进行统计分析，假设方差相等(P>0.05)，不假设方差相同(P<0.05)，不同小写字母表示控制效率，不同治疗组之间差异显著(P<0.05)，b阴性对照。
由表8可知：在药物浓度为200μg/mL时，化合物30和噻菌铜对水稻细菌性条斑病具有一定的治疗效果，其治疗分别为：43.95％和37.90％。其中化合物30对水稻细菌性条斑病表现出较好的治疗效果，优于商品药剂噻菌铜(37.90％)。
综上所述，该系列含吡啶盐的N-(吲哚酰基)-N’-(取代的)的丙基酰肼类衍生物具有优异的抑菌活性，特别是化合物25、26和30对水稻白叶枯病菌和水稻细菌性条斑病菌表现出最为优异的室内抑菌活性。在温室条件下，通过水稻活体盆栽试验结果表明，化合物30在浓度为200μg/mL时，对水稻白叶枯病菌和水稻细菌性条斑病都具有优异的活体防治效果，化合物30对水稻白叶枯病的活体盆栽治疗和保护活性分别为39.26％和42.04％，优于商品药剂噻菌36.99％和38.55％；化合物30对水稻细菌性条斑病的活体盆栽治疗和保护活性分别为43.95％和45.02，优于商品药剂噻菌铜37.90％和38.01％。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，任何未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。

Claims (11)

1.含吡啶盐的N-(吲哚酰基)-N’-(取代的)的丙基酰肼类衍生物或药学上可接受的盐，其特征在于，所述的含吡啶盐的N-(吲哚酰基)-N’-(取代的)的丙基酰肼类衍生物或药学上可接受的盐为：
化合物1：(E)-4-(3-(2-(1H-吲哚-2-羰基)肼基)-3-氧丙基-1-烯-1-基)-1-己基吡啶-1-溴化铵；和/或
化合物2：(E)-4-(3-(2-(1H-吲哚-2-羰基)肼基)-3-氧丙基-1-烯-1-基)-1-庚基吡啶-1-溴化铵；和/或
化合物3：(E)-4-(3-(2-(1H-吲哚-2-羰基)肼基)-3-氧丙基-1-烯-1-基)-1-辛基吡啶-1-溴化铵；和/或
化合物4：(E)-4-(3-(2-(1H-吲哚-2-羰基)肼基)-3-氧丙基-1-烯-1-基)-1-癸基吡咯烷-1-溴化铵；和/或
化合物5：(E)-4-(3-(2-(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)肼基)-3-氧丙基-1-烯-1-基)-1-甲基吡啶-1-碘化铵；和/或
化合物6：(E)-4-(3-(2-(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)肼基)-3-氧丙基-1-烯-1-基)-1-己基吡啶-1-溴化铵；和/或
化合物7：(E)-4-(3-(2-(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)肼基)-3-氧丙基-1-烯-1-基)-1-溴化铵；和/或
化合物8：(E)-4-(3-(2-(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)肼基)-3-氧丙基-1-烯-1-基)-1-辛基吡啶-1-溴化铵；和/或
化合物9：(E)-4-(3-(2-(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)肼基)-3-氧丙基-1-烯-1-基)-1-壬基吡啶-1-溴化铵；和/或
化合物10：(E)-4-(3-(2-(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)肼基)-3-氧丙烷-1-烯-1-基)-1-癸基吡啶-1-溴化铵；和/或
化合物11：(E)-4-(3-(2-(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)肼基)-3-氧丙基-1-烯-1-基)-1-十二烷基吡啶-1-溴化铵；和/或
化合物12：(E)-4-(3-(2-(5-溴-1H-吲哚-2-羰基)肼基)-3-氧丙烷-1-烯-1-基)-1-己基吡啶-1-溴化铵；和/或
化合物13：(E)-4-(3-(2-(5-溴-1H-吲哚-2-羰基)肼基)-3-氧丙基-1-烯-1-基)-1-庚基吡啶-1-溴化铵；和/或
化合物14：(E)-4-(3-(2-(5-溴-1H-吲哚-2-羰基)肼基)-3-氧丙基-1-烯-1-基)-1-辛基吡啶-1-溴化铵；和/或
化合物15：(E)-4-(3-(2-(5-溴-1H-吲哚-2-羰基)肼基)-3-氧丙基-1-烯-1-基)-1-壬基吡啶-1-溴化铵；和/或
化合物16：(E)-4-(3-(2-(5-溴-1H-吲哚-2-羰基)肼基)-3-氧丙基-1-烯-1-基)-1-癸基吡啶-1-溴化铵；和/或
化合物17：(E)-3-(3-(2-(1H-吲哚-2-羰基)肼基)-3-氧丙基-1-烯-1-基)-1-壬基吡啶-1-溴化铵；和/或
化合物18：(E)-3-(3-(2-(1H-吲哚-2-羰基)肼基)-3-氧丙基-1-烯-1-基)-1-癸基对吡啶-1-溴化铵；和/或
化合物19：(E)-3-(3-(2-(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)肼基)-3-氧丙基-1-烯-1-基)-1-甲基吡啶-1-碘化铵；和/或
化合物20：(E)-3-(3-(2-(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)肼基)-3-氧丙基-1-烯-1-基)-1-乙基吡啶-1-溴化铵；和/或
化合物21：(E)-3-(3-(2-(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)肼基)-3-氧丙基-1-烯-1-基)-1-戊基吡啶-1-溴化铵；和/或
化合物22：(E)-3-(3-(2-(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)肼基)-3-氧丙基-1-烯-1-基)-1-己基吡啶-1-溴化铵；和/或
化合物23：(E)-3-(3-(2-(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)肼基)-3-氧丙基-1-烯-1-基)-1-庚基吡啶-1-溴化铵；和/或
化合物24：(E)-3-(3-(2-(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)肼基)-3-氧丙基-1-烯-1-基)-1-辛基吡啶-1-溴化铵；和/或
化合物25：(E)-3-(3-(2-(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)肼基)-3-氧丙基-1-烯-1-基)-1-壬基吡啶-1-溴化铵；和/或
化合物26：(E)-3-(3-(2-(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)肼基)-3-氧丙基-1-烯-1-基)-1-癸基吡啶-1-溴化铵；和/或
化合物27：(E)-3-(3-(2-(5-溴-1H-吲哚-2-羰基)肼基)-3-氧丙基-1-烯-1-基)-1-己基吡啶-1-溴化铵；和/或
化合物28：(E)-3-(3-(2-(5-溴-1H-吲哚-2-羰基)肼基)-3-氧丙基-1-烯-1-基)-1-庚基吡啶-1-溴化铵；和/或
化合物29：(E)-3-(3-(2-(5-溴-1H-吲哚-2-羰基)肼基)-3-氧丙基-1-烯-1-基)-1-辛基吡啶-1-溴化铵；和/或
化合物30：(E)-3-(3-(2-(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)肼基)-3-氧丙基-1-烯-1-基)-1-十二烷基吡啶-1-溴化铵。
2.如权利要求1所述的含吡啶盐的N-(吲哚酰基)-N’-(取代的)的丙基酰肼类衍生物或药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，以取代的2-吲哚甲酸、乙醇、硫酸、水合肼、3-吡啶丙烯酸、4-吡啶丙烯酸、卤代烃为原料，分别经酯化、肼解、缩合、N-烃基化，制备获得所述含吡啶盐的N-(吲哚酰基)-N’-(取代的)的丙基酰肼类衍生物；
进而制备获得药学上可接受的盐；
具体包括如下步骤：
步骤1：取代的2-吲哚甲酸乙酯中间体的制备：
以乙醇作溶剂，硫酸作催化剂，加入取代的2-吲哚甲酸、在170℃条件下回流反应，反应5h后停止反应，冷却后经抽滤、水洗、石油醚洗、干燥后即得取代的2-吲哚甲酸乙酯中间体；
步骤2：取代的2-吲哚酰肼中间体的制备：
所述取代的2-吲哚甲酸乙酯中间体与80％的水合肼溶液混合，所述取代的2-吲哚甲酸乙酯和水合肼的摩尔比为1：10，升温至回流反应10h后，冰浴条件下冷却析出白色固体，抽滤得取代的2-吲哚酰肼中间体粗品，无水乙醇重结晶得白色片状晶体；
步骤3：取代的吲哚甲酰基-(3-吡啶-3-基)丙烯基酰肼中间体的制备：
投3-吡啶丙烯酸、EDCI、HOBt，四氢呋喃混合，室温搅拌至固体完全溶解后，加入三乙胺和所述取代的吲哚甲酰肼中间体，3-吡啶丙烯酸：EDCI：HOBt：取代吲哚甲酰肼的摩尔比为1：1.2：1.2:1.1，在25℃条件下反应10h，反应结束后，加入水搅拌，直至固体析出，析出后抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤得黄色固体，即取代的吲哚甲酰肼；
(4)取代的吲哚甲酰基-(4-吡啶-3-基)丙烯基酰肼中间体的制备：
取4-吡啶丙烯酸、EDCI、HOBt，四氢呋喃混合，室温搅拌至固体完全溶解后，加入三乙胺和所述取代的吲哚甲酰肼，4-吡啶丙烯酸：EDCI：HOBt：所述取代的吲哚甲酰肼的摩尔比为1：1.2：1.2:1.1，在25℃条件下反应10h，反应结束后，加入水搅拌，直至固体析出，析出后抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤得黄色固体；
(5)目标化合物吡啶盐的N-(吲哚酰基)-N’-(取代的)的丙基酰肼类化合物的制备：
取代的吲哚甲酰基-(3-吡啶-3-基)丙烯基酰肼/取代的吲哚甲酰基-(4-吡啶-3-基)丙烯基酰肼、DMF混合，加热至100℃，待原料溶解后加入卤代烃，于110-120℃下反应约6h，待反应完毕后，搅拌下加入乙酸乙酯后，冷却析出固体，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，干燥，甲醇重结晶后得目标化合物吡啶盐的N-(吲哚酰基)-N’-(取代的)的丙基酰肼类化合物。
3.组合物，其特征在于，包括如权利要求1所述的含吡啶盐的N-(吲哚酰基)-N’-(取代的)的丙基酰肼类衍生物或药学上可接受的盐，或如权利要求2所述制备方法制得的所述含吡啶盐的N-(吲哚酰基)-N’-(取代的)的丙基酰肼类衍生物或药学上可接受的盐，以及其他任意有效成分。
4.制剂，其特征在于，包括如权利要求3所述的组合物以及可接受的辅料或助剂。
5.如权利要求4所述的制剂，其特征在于，其剂型包括乳油(EC)、粉剂(DP)、可湿性粉剂(WP)、颗粒剂(GR)、水剂(AS)、悬浮剂(SC)、超低容量喷雾剂(ULV)、可溶性粉剂(SP)、微胶囊剂(MC)、烟剂(FU)、水乳剂(EW)、水分散性粒剂(WG)中的一种或多种。
6.如权利要求1所述含吡啶盐的N-(吲哚酰基)-N’-(取代的)的丙基酰肼类衍生物或药学上可接受的盐，如权利要求2所述制备方法制得的所述含吡啶盐的N-(吲哚酰基)-N’-(取代的)的丙基酰肼类衍生物或药学上可接受的盐，如权利要求3所述的组合物，或如权利要求4或5所述的制剂在防治农业病虫害中的应用。
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述农业病虫害为细菌性病害。
8.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述细菌性病害为水稻白叶枯病、水稻细菌性条斑病、烟草青枯病、辣椒细菌性叶斑病和柑橘溃疡病中的一种或多种。
9.防治农业病虫害的方法，其特征在于，取如权利要求1所述含吡啶盐的N-(吲哚酰基)-N’-(取代的)的丙基酰肼类衍生物或药学上可接受的盐，如权利要求2所述制备方法制得的所述含吡啶盐的N-(吲哚酰基)-N’-(取代的)的丙基酰肼类衍生物或药学上可接受的盐，如权利要求3所述的组合物，或如权利要求4或5所述的制剂作用于有害物或其生活环境。
10.如权利要求9所述的防治农业病虫害的方法，其特征在于，所述农业病虫害为细菌性病害。
11.如权利要求10所述的防治农业病虫害的方法，其特征在于，所述细菌性病害为水稻白叶枯病、水稻细菌性条斑病、烟草青枯病、辣椒细菌性叶斑病和柑橘溃疡病中的一种或多种。
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