CN113563237B - 2-甲氧氨基-4-取代环己烷基磺酰胺化合物及其制备方法应用 - Google Patents

2-甲氧氨基-4-取代环己烷基磺酰胺化合物及其制备方法应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于农用化学品领域，具体涉及N‑(2‑三氟甲基‑4‑氯苯基)‑2‑甲氧氨基‑4‑取代环己烷基磺酰胺类化合物及其制备方法和作为杀菌剂的应用。所述2‑甲氧氨基‑4‑取代环己烷基磺酰胺化合物，具有如下通式(1)或通式(2)；其中：R选自H、甲基、乙基、正丙基的任意一种。本发明提供的2‑甲氧氨基环烷基磺酰胺化合物对油菜菌核病菌、番茄灰霉病菌、水稻纹枯病菌、水稻稻瘟病菌、禾谷镰刀病菌、辣椒疫霉病菌等病原菌真菌、卵菌有抑制作用；对柑橘溃疡病菌、白菜软腐病菌、瓜类果斑病菌、枯草芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、绿脓假单胞菌等病原细菌有抑制作用，用于其病害的防治。

Description

2-甲氧氨基-4-取代环己烷基磺酰胺化合物及其制备方法 应用
技术领域
本发明属于农用化学品领域，具体涉及N-(2-三氟甲基-4-氯苯基)-2-甲氧氨基-4-取代环己烷基磺酰胺类化合物及其制备方法和作为杀菌剂的应用。
背景技术
磺酰胺类化合物是人类发现的第一个对细菌有选择作用的药物，其可以被系统地应用于细菌感染而引起的各种问题。磺胺类化合物在医药和农药上具有广泛的生物活性，如：杀菌、除草、杀虫、抗癌、抗糖尿病等。在农业领域，最有成就的当属磺酰胺类除草剂，该类除草剂为乙酰乳酸合成酶(ALS)抑制剂，自磺酰胺类除草剂问世以来，农药从此进入了超高效时代。而在杀菌剂领域，磺酰胺类的产品并不多见，目前市场上应用比较广泛的仅有磺菌胺(flusulfamide)、甲磺菌胺(tolnifanide)、氰霜唑(cyazofamid)。还有一些磺酰胺类杀菌剂处于研发阶段，即将商品化。
2-氧代环十二烷基磺酰胺对多种植物病原菌均有较好的抑制活性，以此为先导，对2-氧代环烷基磺酰胺类化合物进行了深入研究，并开发出了候选杀菌剂品种环己磺菌胺(chesulfamide)，用于防治番茄灰霉病(Botrytis cinerea)及黄瓜叶斑病(Corynesporacassiicola)。
Figure BDA0003187677500000011
咪鲜胺(A)是一种高效广谱的杀菌剂。作用机理是通过抑制菌体内麦角甾醇的生物合成，从而破坏菌体细胞膜的生物功能，从而起到抑制菌体生长的作用。咪酰胺因其独特的结构而具有向顶性传导活性。一些含磺酰基的具有高效杀菌活性的新颖结构也相继被报道。含1,2,3-三唑苯磺酰胺类化合物(B)在50mg/L时对小麦锈病的抑制率达到了80％(曾东强等，2004)。
Figure BDA0003187677500000021
发明内容
本发明在上述研究的基础上，合成得到新的2-甲氧氨基-4-取代环己烷基磺酰胺系列化合物，经生物活性测定结果表明所合成的化合物具有良好的杀菌活性。
为了实现上述目的，本发明一方面提供一种2-甲氧氨基-4-取代环己烷基磺酰胺化合物，具有如下通式(1)所示的结构：
Figure BDA0003187677500000022
或具有如下通式(2)所示的结构：
Figure BDA0003187677500000023
其中：R选自H、甲基、乙基、正丙基的任意一种。
本发明另一方面提供一种2-((N-甲氧基)-亚氨基)-4-取代环己烷基磺酰胺化合物的制备方法，所述通式(1)所示化合物的合成路线为：
Figure BDA0003187677500000031
步骤(1)以4-取代环己酮、三氧化硫·二氧六环复合物、碳酸钾为原料，1,2-二氯乙烷为溶剂，在室温下，氮气氛围中进行反应，制备得到2-氧代-4-取代环己烷基磺酸钾盐；
步骤(2)在室温下，将2-氧代-4-取代环己烷基磺酸钾盐、无水二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、草酰氯依次滴加到2-三氟甲基-4-氯苯胺中进行反应，得到N-(2-三氟甲基-4-氯苯基)-2-氧代-4-取代环己烷基磺酰胺；
步骤(3)氮气氛围中，向N-(2-三氟甲基-4-氯苯基)-2-氧代-4-取代环己烷基磺酰胺中加入无水乙醇、钛酸四异丙酯、甲氧基胺盐酸盐和三乙胺，室温下搅拌，进行反应，得到通式(1)所示化合物；
通式(2)所示化合物的合成路线为：
Figure BDA0003187677500000032
具体合成方法为：
向步骤(3)得到的通式(1)所示的N-(2-三氟甲基-4-氯苯基)-2-((N-甲氧基)亚氨基)-4-取代环己烷基磺酰胺化合物中加入冰醋酸、氰基硼氢化钠，室温下搅拌，进行反应，得到通式(2)所示化合物。
本发明再一方面提供一种2-甲氧氨基-4-取代环己烷基磺酰胺化合物的应用，用作农业杀菌剂。
优选地，对油菜菌核、番茄灰霉、水稻纹枯、水稻稻瘟、禾谷镰刀、辣椒疫霉病原菌真菌、卵菌有抑制作用，用于其病害的防治。
优选地，对柑橘溃疡病、白菜软腐、瓜类果斑、枯草芽孢杆、金黄色葡萄球、大肠杆、绿脓假单胞病原细菌有抑制作用，用于其病害的防治。
本发明的有益效果为：
本发明提供的2-甲氧氨基环烷基磺酰胺化合物对油菜菌核病菌、番茄灰霉病菌、水稻纹枯病菌、水稻稻瘟病菌、禾谷镰刀病菌、辣椒疫霉病菌等病原菌有抑制作用，用于其病害的防治；对柑橘溃疡病菌、白菜软腐病菌、瓜类果斑病菌、枯草芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、绿脓假单胞菌等病原细菌有抑制作用，用于其病害的防治。
具体实施方式
为了使本领域技术人员更好地理解本发明的技术方案能予以实施，下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但所举实施例不作为对本发明的限定。
以下各实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所涉及试剂和材料，如无特殊说明，均可在市场上购买得到。
实施例1
N-(2-三氟甲基-4-氯苯基)-2-氧代环己烷基磺酰胺的制备，具体制备工艺流程如下所示：
Figure BDA0003187677500000041
具体制备过程为：连接合成反应实验装置，前期通入氮气以赶走反应瓶中的空气，保持氮气通入，向反应装置中通入氮气约5min后，室温下，将干燥的二氯甲烷200mL、25g(0.115mol)2-取代环己烷基磺酸钾、0.6mLDMF加入1000mL圆底烧瓶中，搅拌均匀，使原料充分混合均匀后，缓慢滴加10.6mL(0.115mol)草酰氯，在室温下搅拌反应2h；抽滤混合液，将滤液缓慢滴加到已用冰水浴降温的由11.4mL(0.08mol)2-三氟甲基-4-氯苯胺、20.8mL(0.15mol)三乙胺，以及110mL二氯甲烷组成的反应液中，滴加过程中反应温度控制在0～5℃；滴加完毕后自然升温，反应4h，此时反应液为橙色透明溶液，TLC监测[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝1：1]反应进程，结果显示反应液中无原料时停止反应，进行后处理操作。
将反应液先后用75mL、3mol/L盐酸，50mL饱和碳酸氢钠，50mL蒸馏水洗涤三次，洗过的反应液用无水Na2SO4干燥3小时，抽取，滤液用旋转蒸发仪蒸干得粗产物,用丙酮+石油醚重结晶得白色固体，记为产物Ⅰ-1。
按照上述方法，分别由4-甲基、4-乙基、4-正丙基环己酮合成产物Ⅰ-2～产物Ⅰ-4。
实施例2
通式(1)所示的N-((4-氯-2-三氟甲基)苯基)-2-((N-甲氧基)-亚氨基)环己烷磺酰胺的制备，其主要原料为实施例1合成的产物Ⅰ-1～I-4，制成的该化合物编号为LRD1～LRD4，具体制备工艺流程如下所示：
Figure BDA0003187677500000051
以化合物LRD1的合成为例。室温向通满氮气的三口圆底烧瓶(250mL)中加入无水乙醇(120mL)、N-(2-三氟甲基-4-氯苯基)-2-氧代环己烷基磺酰胺(5mmol)，之后再用移液枪吸取钛酸四异丙酯(6mmol)加入体系，充分搅拌15min；反应液瞬间由无色透明变成金黄色透明，之后依次加入三乙胺(10mmol)和甲氧基胺盐酸盐(7mmol)，反应立刻从透明变成浑浊；25℃继续搅拌2～3h，每隔30minTLC监测点板检测反应进程。待完全反应后，向反应体系中加入3mol/L氨水溶液(50mL)，搅拌5min，反应停止；抽滤混合液，将滤液减压旋蒸，除去溶剂；待旋至近干后，向剩余的液体中加入水(30mL)，溶液用乙酸乙酯(60mL)分两次萃取混合液，收集。用3mol/LHCl溶液(100mL)分两次萃取收集到的有机相，目的是除去过量的甲氧基胺。最后用饱和NaCl溶液(100mL)洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥6h；除去溶剂后得到目标化合物I-1粗产物，用少量乙酸乙酯溶解粗产物，经柱层析(V石油醚：V乙酸乙酯＝10：1，硅胶200-300目)最终得到淡黄色透明油状纯品，产率95％，可用于下一步反应。用此方法合成目标化合物LRD2～LRD4。
实施例3
通式(2)所示的N-(4-氯-2-三氟甲基苯基)-2-甲氧氨基环己烷磺酰胺的制备，其主要原料为实施例2合成的化合物LRD1～LRD4，所制备成的化合物编号为LRD5～LRD8，具体制备工艺流程如下所示：
Figure BDA0003187677500000061
以化合物LRD5的合成为例。在氮气保护的15℃条件下，向100mL三口圆底烧瓶中加入冰醋酸(50mL)作为溶剂，再加入化合物LRD1(3mmol)，搅拌5min。加入氰基硼氢化钠(9mmol，分3次)，反应从澄清变成浑浊再变回澄清，全部加完后恢复室温，继续搅拌约12h，TLC监测；待完全反应后，向反应体系中加入2mol/LNaOH溶液(20mL)，搅拌5min，反应停止；加入乙酸乙酯(50mL)，用2mol/LNaOH溶液(100mL)分两次萃取有机相，目的是除去冰醋酸；用饱和NaCl溶液(100mL)分2次洗涤有机相，收集有机层并用无水硫酸钠干燥6h；抽滤、减压浓缩得到目标化合物II-1粗产物，用少量乙酸乙酯溶解粗产物，经柱层析(V石油醚：V乙酸乙酯＝10：1，硅胶200-300目)得无色透明油状物质，低温静置24h，得到白色固体，产率34％，可用于下一步反应。用此方法合成化合物LRD6～LRD8。
实施例2、3制备得到的化合物LRD1～LRD8的理化数据如表1所示；它们的1HNMR和MS数据如表2所示。
表1化合物LRD-1～LRD-8的理化数据
Figure BDA0003187677500000062
Figure BDA0003187677500000071
表2化合物LRD-1～LRD-8的1H NMR和MS数据
Figure BDA0003187677500000072
实施例4
下面就以本发明提供的化合物为例，对这些化合物的杀菌活性进行测试。
(一)化合物LRD-1～LRD-8对多种植物病原菌的杀菌活性测定采用菌丝生长速率法测定化合物对多种植物病原菌的杀菌活性，具体方法如下：
将样品化合物分别称重后用丙酮溶解，定容制备成浓度为5000mg/L试验用药剂，放低温冷藏箱里面，供活性测定使用。无菌状态下，取0.3mL的浓度为5000mg/L的药剂与30mL融化(60±5℃)的PDA培养基混合均匀，制成浓度为50mg/L的含毒培养基30mL，然后均匀的将30mL的含毒培养基均匀的倒入3个直径为9cm的培养皿中，每皿10mL。采用啶酰菌胺、腐霉利作为番茄灰霉菌、水稻纹枯病菌、禾谷镰刀菌、水稻稻瘟病菌的对照药剂，甲霜灵作为辣椒疫霉菌的对照药剂，设置丙酮溶剂为空白对照，普筛浓度为50mg/L，待皿中含毒培养基冷凝后，分别接入培养好的直径为0.5cm的病原菌菌块。置于28℃培养箱中培养。待其空白对照中的菌落充分生长后，以十字交叉法测量各处理的菌落直径，取其平均值。以校正后的空白对照和处理的菌落平均直径计算抑制率。经计算，化合物LRD-1～LRD-8及对照药剂(甲霜灵、腐霉利、啶酰菌胺)对多种植物病原菌的杀菌活性如下表3所示。
表3化合物LRD-1～LRD-8对多种植物病原菌的杀菌活性
Figure BDA0003187677500000081
注：“-”表示化合物对该病原菌没有抑制活性
由表3可以看出，化合物LRD-1～LRD-8对多种植物病原真菌、卵菌均有一定的杀菌效果，表现出优秀的广谱性。但不同化合物对于同一植物病原菌表现出的活性效果差别较大，总体来说N-(4-氯-2-三氟甲基苯基)-2-甲氧亚胺基环己烷磺酰胺(即LRD-1)表现出的杀菌效果较好，对水稻稻瘟病菌的抑制率高达100％，远高于对照药剂腐霉利12.6％和啶酰菌胺54.4％。
(二)化合物LRD-1～LRD-8对油菜菌核病菌的杀菌活性测定
采用菌丝生长速率法测定化合物对油菜菌核病菌的杀菌活性，具体方法如下：
将样品化合物分别称重后用丙酮溶解，定容制备成浓度为5000mg/L试验用试剂，然后采用成倍稀释的方法，分别配置浓度为5000、1250、312.5、78mg/L的药液，放低温冷藏箱里面，供活性测定使用；无菌状态下，取0.3mL的浓度为5000mg/L的药剂与30mL融化(60±5℃)的PDA培养基混合均匀，制成浓度为50mg/L的含毒培养基30mL，然后均匀的将30mL的含毒培养基均匀的倒入3个直径为9cm的培养皿中，每皿10mL；依次类推，配制浓度为50、12.5、3.125、0.78mg/L共四个梯度的含毒培养基。采用多菌灵与啶酰菌胺为标准药剂对照，设置丙酮溶剂为空白对照，普筛浓度为50mg/L，梯度浓度为50、12.5、3.125、0.78；待皿中含毒培养基冷凝后，分别接入培养好的直径为0.5cm的病原菌菌块。置于28℃培养箱中培养；待其空白对照中的菌落充分生长后，以十字交叉法测量各处理的菌落直径，取其平均值。按下列公式计算抑制率，并计算相应化合物的EC50值，每种化合物和对照药剂均设3次重复。
Figure BDA0003187677500000091
采用油菜活体叶片法测定化合物的杀菌活性，具体方法如下：
先准确称取20mg化合物，与15mg吐温-20混匀后，用0.1mLDMSO溶解，再将其与7.5mg农乳500和30mg农乳600混合，溶解到0.4mL二甲基亚砜中，最后用二甲基亚砜补足至1mL，配制成含化合物质量分数为2％的乳油，用水稀释成质量浓度为500mg/L的供试药液试液。将多菌灵、啶酰菌胺原药配制成2％乳油，以此为对照药剂，以喷洒不含目标化合物的乳油溶液为空白对照；待油菜幼苗长至4片子叶时，均匀喷施药液；待药液自然晾干后，在每片子叶中部接种直径为5mm的油菜菌核病菌菌饼，置于智能人工气候箱内，在26±1℃、相对湿度90％以上及黑暗：光照＝12h：12h条件下培养，待空白对照充分发病后测量病斑直径，以抑制率大小考察防治效果。每处理设5个重复。经计算，化合物LRD-1～LRD-8的对油菜菌核病菌的杀菌活性数据见表4，它们对油菜菌核病菌的毒力测定结果见表5。
由表4可以看出，在50mg/L下，所以化合物对油菜菌核病菌的菌丝生长均表现出较高的抑制活性，平均防效为86.4％，LRD-1、LRD-5、LRD-6以及LRD-7的抑制率都高于90％。其中LRD-1的抑制率达到92.8％，高于对照药剂啶酰菌胺(91.7％)。在活体实验中，在油菜叶上接种菌核病菌2天后，空白对照组出现较明显的发病现象，在油菜叶片上菌饼周围出现较大的病斑。而在用LRD系列化合物药液处理的叶片上发病较轻甚至于没有发病，化合物对于菌核病菌表现出较好的防治效果。在所有的化合物中，有3个化合物对油菜菌核病菌的活体防效达到了65％以上，其中化合物LRD-8对菌核菌的活体防效防效更是高达70％以上，活性要好于多菌灵(67.4％)。
表4化合物LRD-1～LRD-8对菌核病菌的杀菌活性
Figure BDA0003187677500000101
由表5可以看出，LRD系列化合物的活性表现较好，化合物LRD-1、LRD-3、LRD-5和LRD-8对菌核病菌的活性表现特别优异，其EC50值低于1.0mg/L，分别为0.17、0.30、0.19和0.32mg/L，优于对照药剂多菌灵(1.75mg/L)。特别是化合物LRD-1、LRD-5，其活性要优于对照药剂啶酰菌胺(0.26mg/L)。
表5化合物LRD-1～LRD-8对菌核病菌的毒力
Figure BDA0003187677500000102
(三)化合物LRD-1～LRD-8的杀细菌活性测定
通过96孔细胞培养板法(比浊法)测定目标化合物对7种细菌的杀菌活性。首先要活化菌株。将在超低温(-80℃)环境下的保存在25％灭菌甘油中的细菌，采用划线法在LB平板培养基进行活化，放置在黑暗环境中，温度控制在28℃下培养3d，等待产生单菌落，将其转入100mL的LB液体培养基中，密封后放入振荡摇床，控制温度在28℃，转速为180r/min条件下振荡培养48-72h(不同细菌培养时间不同)，使活化的菌种进入稳定生长期，即可进行下一步试验；取10mL进入稳定生长期的细菌菌液加入至100mL的LB液体培养基中，摇晃，使其混合均匀；使用多通道移液器，按照每孔196μL的细菌菌液量加入到96孔板里中，再向细胞培养板每孔中加入4μL浓度为5000mg/L的目标化合物溶液，使药液与孔内已有的带菌LB液体培养基均匀混合，配制成目标化合物在每孔中的浓度为100mg/L；以磺胺嘧啶和硫酸链霉素为对照药剂、DMSO作为溶剂对照、LB液体培养基为空白对照、只含有菌液的培养基为生长对照，每种化合物和对照均设3次重复；用封口膜封严，在28℃、180r/min环境中振荡培养2d，直至空白对照孔内的菌液进入稳定生长期，即可开始调查；用紫外分光光度计，通过检测细胞培养板每孔中溶液的吸光度来评价化合物的杀菌效果，检测利用下面的公式计算抑制率(实验结果见表6)：
校正OD值＝含菌培养基OD值-无菌培养基OD值
Figure BDA0003187677500000111
表6化合物LRD-1～LRD-8对杀细菌活性
Figure BDA0003187677500000112
注：表6中“/”表示无活性
由表6可以看出，LRD系列化合物对枯草芽孢杆菌和金黄色葡萄球菌有更高的杀菌效果，其中化合物LRD-2、LRD-6、LRD-7、LRD-8对枯草芽孢杆菌的活性表现特别优异，抑制率高于90％，其活性要优于对照药剂硫酸链霉素(67.3％)和磺胺嘧啶(66.8％)。而化合物LRD-7、LRD-8对枯草芽孢杆菌的活性表现特别优异，抑制率高于80％，其活性要优于对照药剂硫酸链霉素(69.0％)和磺胺嘧啶(10.7％)。
以上所述实施例仅是为充分说明本发明而所举的较佳的实施例，其保护范围不限于此。本技术领域的技术人员在本发明基础上所作的等同替代或变换，均在本发明的保护范围之内，本发明的保护范围以权利要求书为准。

Claims (2)

1.一种2-甲氧氨基-4-取代环己烷基磺酰胺化合物的制备方法，其特征在于，所述化合物具有如下通式(1)所示的结构，
Figure FDA0004257066820000011
或具有如下通式(2)所示的结构，
Figure FDA0004257066820000012
其中：R选自H、甲基、乙基、正丙基的任意一种；
所述通式(1)所示化合物的合成路线为：
Figure FDA0004257066820000013
具体合成方法为：
步骤(1)以4-取代环己酮、三氧化硫·二氧六环复合物、碳酸钾为原料，1,2-二氯乙烷为溶剂，在室温下，氮气氛围中进行反应，制备得到2-氧代-4-取代环己烷基磺酸钾盐；
步骤(2)在室温下，将2-氧代-4-取代环己烷基磺酸钾盐、无水二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、草酰氯依次滴加到2-三氟甲基-4-氯苯胺中进行反应，得到N-(2-三氟甲基-4-氯苯基)-2-氧代-4-取代环己烷基磺酰胺；
步骤(3)氮气氛围中，向N-(2-三氟甲基-4-氯苯基)-2-氧代-4-取代环己烷基磺酰胺中加入无水乙醇、钛酸四异丙酯、甲氧基胺盐酸盐和三乙胺，室温下搅拌，进行反应，得到通式(1)所示化合物；
通式(2)所示化合物的合成路线为：
Figure FDA0004257066820000021
具体合成方法为：
向步骤(3)得到的通式(1)所示的N-(2-三氟甲基-4-氯苯基)-2-((N-甲氧基)亚氨基)-4-取代环己烷基磺酰胺化合物中加入冰醋酸、氰基硼氢化钠，室温下搅拌，进行反应，得到通式(2)所示化合物。
2.一种权利要求1所述的2-甲氧氨基-4-取代环己烷基磺酰胺化合物在农业杀菌剂方面的应用，其特征在于，用于对柑橘溃疡、白菜软腐、瓜类果斑、枯草芽孢杆、金黄色葡萄球、大肠杆、绿脓假单胞病原细菌的防治。
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