CN111848463B - 樟脑磺胺基肟醚类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了樟脑磺酰胺基肟醚类化合物及其制备方法和应用。本发明以樟脑磺酸为原料，制得樟脑磺酰氯；樟脑磺酰氯与取代苯胺发生磺酰胺化反应，制得樟脑磺酰胺；樟脑磺酰胺再与烷氧基胺盐酸盐缩合，制得樟脑磺酰胺基肟醚化合物。采用MTT法测定了樟脑磺酰胺基肟醚类化合物对人源肺癌细胞A549、人源宫颈癌细胞Hela、人源乳腺癌细胞MCF‑7的体外抗肿瘤活性。结果表明，樟脑磺酰胺基肟醚类化合物对A549、Hela和MCF‑7肿瘤细胞均表现出显著的抗肿瘤活性，作为抗肿瘤药物将具有很好的应用前景。

Description

樟脑磺胺基肟醚类化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一类樟脑磺胺基肟醚类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
肟醚类化合物是一类重要的活性化合物，在农药和药物的合成中显示出巨大的开发价值，具有优良的抗肿瘤、杀菌及除草等生物活性，而且还具有低毒、选择性好等优点。至今已有众多肟醚类药物用于临床治疗多种疾病，为保障人类健康发挥着重要作用。因此，肟醚官能团常被引入作为新药创制的有效活性基团。樟脑磺酸是天然可再生资源樟脑为原料，经磺化反应所得，是一类重要的的双环单萜类化合物，已成为轻化工和日化工业中不可缺少的有机中间体。除此之外，已有大量的科学文献指出，樟脑磺酸及其衍生物在抗菌、抗氧化、抗糖尿病和抗肿瘤等方面显示出了良好的应用前景。
发明内容
针对现有技术中存在的不足，本发明所要解决的技术问题在于提供一类樟脑磺胺基肟醚类化合物，满足抗肿瘤使用需求。本发明所要解决的另一技术问题是提供一种上述樟脑磺胺基肟醚类化合物的制备方法。本发明还要解决一技术问题在于提供樟脑磺胺基肟醚类化合物在抗肿瘤领域中的应用。
为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：
樟脑磺胺基肟醚类化合物，结构式为：
Figure BDA0002575814060000011
式中：R1为3-OMe、3-Cl、3-CF3、4-H、4-OMe、4-Cl；R2为-CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2C6H5。
樟脑磺胺基肟醚类化合物的合成方法如下：
Figure BDA0002575814060000021
制备樟脑磺胺基肟醚类化合物的步骤如下：
1)以樟脑磺酸为原料，与氯化亚砜发生酰氯化反应，制得樟脑磺酰氯；
2)樟脑磺酰氯与取代苯胺发生磺酰胺化反应，得到樟脑磺酰胺；
3)樟脑磺酰胺与烷氧基胺盐酸盐进行缩合反应，得到樟脑磺胺基肟醚类化合物。
步骤1)中，以樟脑磺酸为原料，与氯化亚砜发生酰氯化反应，制得樟脑磺酰氯。具体的制备方法包括：
(1)将氯化亚砜2.1～8.5mL(30～120mmol)加入干燥的三口烧瓶中，冰浴冷却，分批加入6.8g(30mmol)樟脑磺酸，反应1h后改为室温反应，用TLC跟踪反应进程；
(2)将反应液过滤，所得粗产物再经石油醚重结晶后得到固体樟脑磺酰氯。
步骤2)中，樟脑磺酰氯与取代苯胺发生磺酰胺化反应，得到樟脑磺酰胺。
具体的制备方法包括：
(1)在100mL三口烧瓶中依次加入15mL乙腈、6mmol樟脑磺酰氯和3mmol 4-二甲氨基吡啶，在冰浴下分批加入6mmol苯胺后继续反应4h；
(2)反应液经减压蒸馏除去乙腈后，加入10～20mL乙酸乙酯，有机相经水洗至中性，蒸去乙酸乙酯后，所得粗产物在石油醚-乙酸乙酯混合溶剂中重结晶，得到樟脑磺酰胺。
步骤3)中，樟脑磺酰胺与烷氧胺盐酸盐进行缩合反应，得到樟脑磺胺基肟醚类衍生物。具体的制备方法包括：
(1)将3mmol樟脑磺酰胺、3～6mmol烷氧胺盐酸盐溶于40～50mL乙醇中，加入3-5滴浓盐酸作催化剂，回流反应8～20h。
(2)反应液经蒸馏除去溶剂后，再经硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝15/1，V/V)，得到樟脑磺胺基肟醚类化合物。
樟脑磺酰胺基肟醚类化合物对A549、Hela和MCF-7肿瘤细胞均表现出显著的抗肿瘤活性，作为抗肿瘤药物将具有很好的应用前景。
有益效果：与现有技术相比，本发明提供的樟脑磺胺基肟醚类化合物，制备方法简单，步骤少。化合物4b、4c、4e、4h、4i、4q和4r对肺癌细胞A549、宫颈癌细胞Hela和乳腺癌细胞MCF-7表现出显著的抗肿瘤活性。其中化合物4r的活性最强，对肺癌细胞A549、宫颈癌细胞Hela和乳腺癌细胞MCF-7的IC50值分别为6.75μM、7.93μM和4.51μM。此外，化合物4f和化合物4g对肺癌细胞A549和宫颈癌细胞Hela也有良好抗肿瘤活性；化合物4n和4o对肺癌细胞A549和乳腺癌细胞MCF-7也表现出良好的抗肿瘤活性；而化合物4j、4k、4l、4m和4p仅对一种肿瘤细胞(A549细胞)有活性。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步说明。
实施例1
1-(2-(甲氧基亚氨基)-7，7-二甲基双环[2.2.1]庚-1-基)-N-苯基甲磺酰胺(4a)的制备：
Figure BDA0002575814060000031
7.5mL氯化亚砜加入干燥的三口烧瓶中，冰浴冷却，分次加入6.8g樟脑磺酸，搅拌反应1h后改为室温反应，用TLC跟踪反应进程。反应结束后过滤得到粗产物，再经石油醚重结晶后得到固体产物樟脑磺酰氯。
在100mL三口烧瓶中依次加入15mL乙腈、6mmol樟脑磺酰氯和3mmol 4-二甲氨基吡啶，在冰浴下分批加入6mmol苯胺后继续反应4h，采用TLC监测反应进程。反应结束后减压蒸馏除去乙腈，加入15mL乙酸乙酯，经水洗至中性，蒸去乙酸乙酯后，所得粗产物用石油醚-乙酸乙酯混合溶剂中重结晶，得到樟脑磺酰胺。
将3mmol樟脑磺酰胺溶于40mL无水乙醇中，搅拌均匀，加入3mmol甲氧基胺盐酸盐并滴加5滴浓盐酸，回流反应10h，采用TLC跟踪检测。反应液经蒸馏除去溶剂后，再经硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝15/1，V/V)，得到白色固体化合物4a，得率为86％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.99-8.68(m，1H)，7.42-7.30(m，4H)，7.27-7.18(m，1H)，3.96(s，3H)，3.47(d，J＝15.3Hz，1H)，2.95(d，J＝15.3Hz，1H)，2.69-2.52(m，1H)，2.33-2.20(m，1H)，2.11(d，J＝18.3Hz，1H)，2.08-2.02(m，1H)，2.01-1.88(m，2H)，1.46-1.32(m，1H)，0.93(s，3H)，0.85(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：167.9，138.2，129.3，125.6，123.1，61.5，53.2，51.0，51.0，43.0，33.8，30.6，27.4，19.6，18.8；HRMS(ESI)calcd for C18H26N2O3S[M+H]+：351.1742，found 351.1736。
实施例2
1-(2-(丁氧基亚氨基)-7，7-二甲基双环[2.2.1]庚-1-基)-N-苯基甲磺酰胺(4b)的制备：
Figure BDA0002575814060000041
制备方法同实施例1，以丁氧基胺盐酸盐代替甲氧基胺盐酸盐，得到淡黄色固体化合物4b，得率为85％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.94(s，1H)，7.45-7.30(m，4H)，7.23(t，J＝7.0Hz，1H)，4.24-4.05(m，2H)，3.47(d，J＝15.3Hz，1H)，2.95(d，J＝15.3Hz，1H)，2.70-2.56(m，1H)，2.34-2.20(m，1H)，2.12(d，J＝18.3Hz，1H)，2.08-1.99(m，1H)，2.00-1.86(m，2H)，1.74-1.61(m，2H)，1.49-1.31(m，3H)，1.05-0.89(m，6H)，0.86(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：167.6，138.2，129.34，125.6，123.2，73.7，53.2，51.1，51.0，43.1，33.9，31.1，30.7，27.4，19.6，19.2，18.8，13.9；HRMS(ESI)calcd for C20H30N2O3S[M+H]+：379.2055，found 379.2058。
实施例3
1-(2-((苄氧基)亚氨基)-7，7-二甲基双环[2.2.1]庚-1-基)-N-苯基甲磺酰胺(4c)的制备：
Figure BDA0002575814060000051
制备方法同实施例1，以苄氧基胺盐酸盐代替甲氧基胺盐酸盐，得到白色固体化合物4c，得率为86％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.45(s，1H)，7.40-7.27(m，4H)，7.30-7.22(m，1H)，7.24-7.19(m，2H)，7.19-7.14(m，1H)，7.07-6.98(m，2H)，5.21(d，J＝12.6Hz，1H)，5.14(d，J＝12.6Hz，1H)，3.40(d，J＝15.2Hz，1H)，2.90(d，J＝15.3Hz，1H)，2.77-2.62(m，1H)，2.34-2.22(m，1H)，2.20(d，J＝18.4Hz，1H)，2.08-1.87(m，3H)，1.43-1.32(m，1H)，0.92(s，3H)，0.83(s，3H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ：168.8，137.8，137.6，129.1，128.6，128.0，127.6，125.5，123.3，75.4，53.4，51.0，50.8，43.1，34.2，30.7，27.4，19.6，18.8；HRMS(ESI)calcd for C23H28N2O3S[M+H]+：413.1899，found 413.1895。
实施例4
1-(2-(甲氧基亚氨基)-7，7-二甲基双环[2.2.1]庚-1-基)-N-(3-甲氧基苯基)甲磺酰胺(4d)的制备：
Figure BDA0002575814060000052
制备方法同实施例1，以3-甲氧基苯胺代替苯胺，得到白色固体化合物4d，得率为88％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.16(s，1H)，6.80-6.64(m，2H)，6.42-6.30(m，2H)，6.25-6.19(m，1H)，3.40(s，3H)，3.26(s，3H)，2.93(d，J＝15.2Hz，1H)，2.40(d，J＝15.3Hz，1H)，2.14-1.99(m，1H)，1.78-1.65(m，1H)，1.51(d，J＝8.3Hz，1H)，1.51-1.30(m，3H)，0.87-0.75(m，1H)，0.38(s，3H)，0.29(s，3H)；13C NMR(100Hz，CDCl3)δ：167.4，159.8，138.8，129.4，114.3，110.8，108.3，61.0，54.7，52.6，50.5，50.4，42.5，33.2，30.1，26.8，19.0，18.3；HRMS(ESI)calcd for C18H26N2O4S[M+H]+：367.1692，found 367.1692。
实施例5
1-(2-(丁氧基亚氨基)-7，7-二甲基双环[2.2.1]庚-1-基)-N-(3-甲氧基苯基)甲磺酰胺(4e)的制备：
Figure BDA0002575814060000061
制备方法同实施例1，以3-甲氧基苯胺代替苯胺，丁氧基胺盐酸盐代替甲氧基胺盐酸盐，得到黄色固体化合物4e，得率为83％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.91(s，1H)，7.25(t，J＝8.1Hz，1H)，6.94(t，J＝2.3Hz，1H)，6.89(dd，J＝7.9，2.0Hz，1H)，6.77(dd，J＝8.3，2.5Hz，1H)，4.22-4.07(m，2H)，3.82(s，3H)，3.50(d，J＝15.2Hz，1H)，2.96(d，J＝15.2Hz，1H)，2.68-2.53(m，1H)，2.32-2.21(m，1H)，2.12(d，J＝18.3Hz，1H)，2.07-1.98(m，1H)，1.99-1.87(m，2H)，1.76-1.59(m，2H)，1.48-1.33(m，3H)，1.02-0.88(m，6H)，0.86(s，3H)；13CNMR(100Hz，CDCl3)δ：167.6，160.3，139.4，129.9，115.0，111.4，109.0，73.7，55.3，53.2，51.1，51.0，43.0，33.9，31.16，30.7，27.4，19.6，19.2，18.8，13.9；HRMS(ESI)calcd forC21H32N2O4S[M+H]+：409.2161，found 409.2159。
实施例6
1-(7，7-二甲基-2-(苯氧基亚氨基)双环[2.2.1]庚-1-基)-N-(3-甲氧基苯基)甲磺酰胺(4f)的制备：
Figure BDA0002575814060000071
制备方法同实施例1，以3-甲氧基苯胺代替苯胺，苄氧基胺盐酸盐代替甲氧基胺盐酸盐，得到白色固体化合物4f，得率为82％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.45(s，1H)，7.41-7.28(m，4H)，7.30-7.22(m，1H)，7.12(t，J＝8.1Hz，1H)，6.80(t，J＝2.3Hz，1H)，6.77-6.69(m，1H)，6.59-6.51(m，1H)，5.15(dd，J＝27.3，12.4Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.46(d，J＝15.3Hz，1H)，2.92(d，J＝15.3Hz，1H)，2.75-2.62(m，1H)，2.33-2.21(m，1H)，2.18(d，J＝18.3Hz，1H)，2.09-2.00(m，1H)，2.00-1.87(m，2H)，1.42-1.33(m，1H)，0.92(s，3H)，0.83(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：168.7，160.1，139.1，137.4，129.7，128.6，128.0，127.8，115.2，111.5，109.2，75.5，55.3，53.4，50.8，43.0，34.2，30.7，27.4，19.6，18.8；HRMS(ESI)calcd for C24H30N2O4S[M+H]+：443.2005，found 443.2002。
实施例7
N-(3-氯苯基)-1-(2-(甲氧基亚氨基)-7，7-二甲基双环[2.2.1]庚-1-基)甲磺酰胺(4g)的制备：
Figure BDA0002575814060000072
制备方法同实施例1，以3-氯苯胺代替苯胺，得到白色固体化合物4g，得率为83％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.15(s，1H)，7.35(t，J＝8.1Hz，1H)，7.30(t，J＝2.1Hz，1H)，7.22(dd，J＝8.0，2.1Hz，1H)，7.11(dd，J＝7.9，2.0Hz，1H)，3.66(s，3H)，3.62(d，J＝15.0Hz，1H)，3.12(d，J＝14.9Hz，1H)，2.44-2.31(m，2H)，1.92(d，J＝17.8Hz，1H)，1.90-1.80(m，2H)，1.71-1.58(m，1H)，1.34-1.20(m，1H)，0.96(s，3H)，0.72(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：168.2，139.4，134.9，130.3，125.6，122.7，120.6，61.6，53.2，51.5，51.1，43.0，33.8，30.6，27.3，19.6，18.8；HRMS(ESI)calcd for C17H23ClN2O3S[M+H]+：371.1196，found371.1199。
实施例8
1-(2-(丁氧基亚氨基)-7，7-二甲基双环[2.2.1]庚-1-基)-N-(3-氯苯基)甲磺酰胺(4h)的制备：
Figure BDA0002575814060000081
制备方法同实施例1，以3-氯苯胺代替苯胺，丁氧基胺盐酸盐代替甲氧基胺盐酸盐，得到白色固体化合物4h，得率为87％。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ：9.06(s，1H)，7.36-7.33(m，1H)，7.30(d，J＝0.9Hz，1H)，7.22-7.17(m，2H)，4.19-4.09(m，2H)，3.45(d，J＝15.3Hz，1H)，2.99(d，J＝15.3Hz，1H)，2.67-2.58(m，1H)，2.27-2.21(m，1H)，2.12(d，J＝18.3Hz，1H)，2.07-2.02(m，1H)，1.99-1.93(m，2H)，1.70-1.64(m，2H)，1.46-1.36(m，3H)，0.98-0.92(m，6H)，0.86(s，3H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ：167.9，139.5，134.9，130.3，125.6，122.8，120.8，73.8，53.2，51.6，51.1，43.1，34.0，31.2，30.7，27.4，19.6，19.2，18.8，13.9；HRMS(ESI)calcd for C20H29ClN2O3S[M+H]+：413.1666，found 413.1665。
实施例9
1-(2-((苄氧基)亚氨基)-7，7-二甲基双环[2.2.1]庚-1-基)-N-(3-氯苯基)甲磺酰胺(4i)的制备：
Figure BDA0002575814060000091
制备方法同实施例1，以3-氯苯胺代替苯胺，苄氧基胺盐酸盐代替甲氧基胺盐酸盐，得到白色固体化合物4i，得率为88％。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ：8.52(s，1H)，7.38-7.33(m，2H)，7.31(t，J＝7.6Hz，2H)，7.27-7.22(m，1H)，7.14-7.11(m，2H)，7.02(t，J＝1.8Hz，1H)，6.86-6.80(m，1H)，5.18(d，J＝12.6Hz，1H)，5.11(d，J＝12.7Hz，1H)，3.36(d，J＝15.3Hz，1H)，2.92(d，J＝15.3Hz，1H)，2.74-2.65(m，1H)，2.27-2.22(m，1H)，2.20(d，J＝18.4Hz，1H)，1.99(t，J＝4.6Hz，1H)，1.95-1.91(m，1H)，1.53(s，1H)，1.41-1.35(m，1H)，0.92(s，3H)，0.83(s，3H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ：169.0，139.0，137.5，134.5，130.0，128.6，128.1，127.6，125.6，123.2，121.2，75.4，58.4，53.4，51.2，43.0，34.2，30.8，27.4，19.5，18.8；HRMS(ESI)calcd for C23H27ClN2O3S[M+H]+：447.1509，found 447.1514。
实施例10
1-(2-(甲氧基亚氨基)-7，7-二甲基双环[2.2.1]庚-1-基)-N-(4-甲氧基苯基)甲磺酰胺(4j)的制备：
Figure BDA0002575814060000092
制备方法同实施例1，以4-甲氧基苯胺代替苯胺，得到淡黄色固体化合物4j，得率为83％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.67(s，1H)，7.30-7.26(m，2H)，6.88(d，J＝8.8Hz，2H)，3.92(s，3H)，3.80(s，3H)，3.43(d，J＝15.3Hz，1H)，2.87(d，J＝15.2Hz，1H)，2.66-2.53(m，1H)，2.31-2.22(m，1H)，2.09(d，J＝18.2Hz，1H)，2.04-1.87(m，3H)，1.39-1.31(m，1H)，0.91(s，3H)，0.85(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：168.0，157.9，131.0，125.5，114.5，61.5，55.4，53.2，51.1，50.2，43.0，33.8，30.8，27.4，19.6，18.8；HRMS(ESI)calcd forC18H26N2O4S[M+H]+：367.1692，found 367.1693。
实施例11
1-(2-(丁氧基亚氨基)-7，7-二甲基双环[2.2.1]庚-1-基)-N-(4-甲氧基苯基)甲磺酰胺(4k)的制备：
Figure BDA0002575814060000101
制备方法同实施例1，以4-甲氧基苯胺代替苯胺，丁氧基胺盐酸盐代替甲氧基胺盐酸盐，得到白色固体化合物4k，得率为86％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.79(s，1H)，7.33-7.27(m，2H)，6.96-6.83(m，2H)，4.21-4.03(m，2H)，3.82(s，3H)，3.46(d，J＝15.3Hz，1H)，2.89(d，J＝15.3Hz，1H)，2.68-2.57(m，1H)，2.36-2.22(m，1H)，2.12(d，J＝18.3Hz，1H)，2.02-1.94(m，3H)，1.72-1.60(m，2H)，1.48-1.35(m，3H)，1.00-0.87(m，6H)，0.87(s，3H)；13CNMR(100Hz，CDCl3)δ：167.7，157.9，131.0，125.6，114.5，73.7，55.4，53.3，51.0，50.3，43.0，33.9，31.1，30.8，27.4，19.6，19.1，18.8，13.9；HRMS(ESI)calcd for C21H32N2O4S[M+H]+：409.2161，found 409.2156。
实施例12
1-(2-(苄氧基)亚氨基)-7，7-二甲基双环[2.2.1]庚-1-基)-N-(4-甲氧基苯基)甲磺酰胺(4l)的制备：
Figure BDA0002575814060000111
制备方法同实施例1，以4-甲氧基苯胺代替苯胺，苄氧基胺盐酸盐代替甲氧基胺盐酸盐，得到白色固体化合物4l，得率为85％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.27(s，1H)，7.38-7.27(m，4H)，7.30-7.21(m，1H)，6.99-6.90(m，2H)，6.78-6.71(m，2H)，5.14(dd，J＝29.4，12.7Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.38(d，J＝15.3Hz，1H)，2.83(d，J＝15.3Hz，1H)，2.76-2.66(m，1H)，2.33-2.25(m，1H)，2.20(d，J＝18.3Hz，1H)，2.06-1.90(m，3H)，1.43-1.32(m，1H)，0.91(s，3H)，0.85(s，3H)；13C NMR(100Hz，CDCl3)δ：168.9，157.7，137.6，130.6，128.6，128.0，127.5，125.7，114.3，75.3，55.4，53.5，51.0，50.1，43.0，34.2，30.9，27.4，19.6，18.8；HRMS(ESI)calcd for C24H30N2O4S[M+H]+：443.2005，found 443.2001。
实施例13
N-(4-氯苯基)-1-(2-(甲氧基亚氨基)-7，7-二甲基双环[2.2.1]庚基-1-基)甲磺酰胺(4m)的制备：
Figure BDA0002575814060000112
制备方法同实施例1，以4-氯苯胺代替苯胺，得到白色固体化合物4m，得率为84％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.15(s，1H)，7.35(t，J＝8.1Hz，1H)，7.30(t，J＝2.1Hz，1H)，7.25-7.19(m，1H)，7.14-7.07(m，1H)，3.66(s，3H)，3.62(d，J＝15.0Hz，1H)，3.12(d，J＝14.9Hz，1H)，2.46-2.24(m，2H)，1.92(d，J＝17.8Hz，1H)，1.90-1.79(m，2H)，1.72-1.58(m，1H)，1.36-1.20(m，1H)，0.96(s，3H)，0.72(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：168.2，136.8，131.2，129.4，124.3，61.5，53.2，51.2，43.0，33.8，30.6，27.3，19.6，18.8；HRMS(ESI)calcdfor C17H23ClN2O3S[M+H]+：371.1196，found 371.1195。
实施例14
1-(2-(丁氧基亚氨基)-7，7-二甲基双环[2.2.1]庚-1-基)-N-(4-氯苯基)甲磺酰胺(4n)的制备：
Figure BDA0002575814060000121
制备方法同实施例1，以4-氯苯胺代替苯胺，丁氧基胺盐酸盐代替甲氧基胺盐酸盐，得到白色固体化合物4n，得率为79％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.04(s，1H)，7.38-7.29(m，2H)，7.28-7.25(m，2H)，4.21-4.06(m，2H)，3.41(d，J＝15.3Hz，1H)，2.95(d，J＝15.3Hz，1H)，2.69-2.56(m，1H)，2.32-2.20(m，1H)，2.12(d，J＝18.3Hz，1H)，2.07-2.00(m，1H)，2.02-1.89(m，2H)，1.73-1.58(m，2H)，1.48-1.32(m，3H)，0.98-0.91(m，6H)，0.86(s，3H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ：167.9，136.8，131.3，129.4，124.4，73.7，53.2，51.2，51.1，43.0，33.9，31.1，30.7，27.4，19.6，19.1，18.8，13.9；HRMS(ESI)calcd for C20H29ClN2O3S[M+H]+：413.1666，found 413.1668。
实施例15
1-(2-((苄氧基)亚氨基)-7，7-二甲基双环[2.2.1]庚-1-基)-N-(4-氯苯基)甲磺酰胺(4o)的制备：
Figure BDA0002575814060000131
制备方法同实施例1，以4-氯苯胺代替苯胺，苄氧基胺盐酸盐代替甲氧基胺盐酸盐，得到白色固体化合物4o，得率为85％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.47(s，1H)，7.36-7.27(m，5H)，7.19-7.11(m，2H)，6.90-6.83(m，2H)，5.14(dd，，J＝30.9，12.9Hz，2H)，3.31(d，J＝15.4Hz，1H)，2.89(d，J＝15.4Hz，1H)，2.76-2.65(m，1H)，2.33-2.25(m，1H)，2.21(d，J＝18.5Hz，1H)，2.03-1.93(m，3H)，1.44-1.34(m，1H)，0.92(s，3H)，0.83(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：169.1，137.7，136.4，131.1，129.1，128.7，128.1，127.5，124.6，75.3，53.5，51.0，50.9，43.0，34.2，30.8，27.4，19.6，18.8；HRMS(ESI)calcd for C23H27ClN2O3S[M+H]+：447.1509，found 447.1507。
实施例16
1-(2-(甲氧基亚氨基)-7，7-二甲基双环[2.2.1]庚-1-基)-N-)3-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺(4p)的制备：
Figure BDA0002575814060000132
制备方法同实施例1，以3-氟甲基苯胺代替苯胺，得到白色固体化合物4p，得率为80％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.12(s，1H)，7.56(s，1H)，7.55-7.51(m，1H)，7.50-7.43(m，2H)，3.93(s，3H)，3.40(d，J＝15.3Hz，1H)，2.98(d，J＝15.3Hz，1H)，2.69-2.52(m，1H)，2.31-2.17(m，1H)，2.10(d，J＝18.4Hz，1H)，2.00-1.88(m，3H)，1.40-1.32(m，1H)，0.92(s，3H)，0.82(s，3H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ：168.4，138.9，131.7(q，J＝32.6Hz)，130.0，126.0，123.7(q，J＝272.4Hz)，122.1(q，J＝3.8Hz)，119.2(q，J＝3.9Hz)，61.5，53.2，51.6，51.2，43.0，33.9，30.6，27.4，19.5，18.8；HRMS(ESI)calcd for C18H23F3N2O3S[M+H]+：405.1460，found 405.1461。
实施例17
1-(2-(丁氧基亚氨基)-7，7-二甲基双环[2.2.1]庚-1-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺(4q)的制备：
Figure BDA0002575814060000141
制备方法同实施例1，以3-氟甲基苯胺代替苯胺，丁氧基胺盐酸盐代替甲氧基胺盐酸盐，得到白色固体化合物4q，得率为79％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.22(s，1H)，7.60-7.52(m，2H)，7.52-7.44(m，2H)，4.26-4.07(m，2H)，3.43(d，J＝15.3Hz，1H)，3.01(d，J＝15.3Hz，1H)，2.72-2.57(m，1H)，2.31-2.20(m，1H)，2.14(d，J＝18.4Hz，1H)，2.10-2.00(m，1H)，2.00-1.89(m，2H)，1.74-1.60(m，2H)，1.47-1.36(m，3H)，0.99-0.91(m，6H)，0.86(s，3H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ：168.2，138.9，131.7(q，J＝32.6Hz)，129.9，126.2，123.6(q，J＝272.5Hz)，122.1(q，J＝3.8Hz)，119.3(q，J＝3.9Hz)，73.8，53.2，51.7，51.1，43.0，34.0，31.1，30.7，27.4，19.5，19.2，18.8，13.8；HRMS(ESI)calcd for C21H29F3N2O3S[M+H]+：447.1929，found 447.1933。
实施例18
1-(7，7-二甲基-2-(苄氧基亚氨基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺(4r)的制备：
Figure BDA0002575814060000151
制备方法同实施例1，以3-氟甲基苯胺代替苯胺，苄氧基胺盐酸盐代替甲氧基胺盐酸盐，得到白色固体化合物4r，得率为82％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.63(s，1H)，7.45-7.40(m，1H)，7.39-7.34(m，2H)，7.34-7.30(m，2H)，7.29(s，1H)，7.27(s，1H)，7.25-7.19(m，1H)，7.15-7.10(m，1H)，5.19(d，J＝12.6Hz，1H)，5.12(d，J＝12.6Hz，1H)，3.33(d，J＝15.4Hz，1H)，2.93(d，J＝15.3Hz，1H)，2.78-2.66(m，1H)，2.32-2.16(m，2H)，2.09-1.96(m，2H)，1.97-1.89(m，1H)，1.43-1.35(m，1H)，0.92(s，3H)，0.83(s，3H)；13C NMR(150Hz，CDCl3)δ：169.3，138.5，137.5，131.5(q，J＝32.6Hz)，129.7，128.7，128.2，127.7，126.6，123.6(q，J＝272.6Hz)，122.2(q，J＝3.8Hz)，120.0(q，J＝3.8Hz)，75.5，53.5，51.3，51.1，43.1，34.3，30.8，27.4，19.5，18.8；HR-MS(ESI)calcd for C24H27F3N2O3S[M+H]+：481.1773，found481.1772。
实施例19
樟脑磺胺基肟醚类化合物对肿瘤抑制活性的测定：
采用MTT法测定樟脑磺胺基肟醚类化合物对人源肺癌细胞(A549)、人源宫颈癌细胞(Hela)、人源乳腺癌细胞(MCF-7)的半数抑制浓度(IC5o)。具体如下：
1)培养液的配制：
(1)传代培养液：在900mL高糖的DMEM培养基或RPMI-1640培养基中加入100mL新生胎牛血清和10mL青霉素-链霉素溶液(100×，双抗)，混匀后在2～8℃下无菌保存。
(2)实验培养液：取高糖的DMEM培养基1000mL或RPMI-1640培养基1000mL，在2～8℃下无菌保存。
2)待测细胞的培养：取对数生长期的细胞制成稀释成5×104细胞/mL的细胞悬浮液接种到96孔板中，接种体积为100μL/孔，96孔板的四周加PBS缓冲溶液100μL，置37℃，5％的CO2的恒温培养箱中培养24h。
3)药品溶液的配制：将待测化合物用DMSO溶解，配成10mmol/L母液。再根据所需要的浓度，用基础培养基DMEM或RPMI-1640将母液稀释成不同浓度的稀释液。另设空白对照组和阳性对照组依托泊苷。
4)细胞增殖实验：吸去96孔板中的旧培养液，用含不同浓度的化合物培养液刺激细胞，持续48h。培养结束，每孔加入10μLMTT，在培养箱中培养4h。结束后，移去培养液，加入100μL DMSO/孔，振荡5min，使结晶物充分溶解。用酶联免疫吸附实验仪测试540nm下各孔的的吸光度(OD值)，平行试验三次取平均值。
5)抑制率的计算：细胞生长的抑制率按照下列公式计算：
生长抑制率＝(1-存活率)×100％＝(1-OD实验/OD空白)×100％
OD实验：表示测试药物组的平均光密度；
OD空白：表示对照组的平均光密度。
本发明的樟脑磺胺基肟醚类化合物对细胞的抑制IC50值见表1。
表1樟脑磺胺基肟醚类化合物对三种癌细胞的抗增殖活性
Figure BDA0002575814060000161
Figure BDA0002575814060000171
从表1中可以看出，化合物4b、4c、4e、4h、4i、4q和4r对肺癌细胞A549、宫颈癌细胞Hela和乳腺癌细胞MCF-7表现出显著的抗肿瘤活性。其中化合物4r的活性最强，对肺癌细胞A549、宫颈癌细胞Hela和乳腺癌细胞MCF-7的IC50值分别为6.75μM、7.93μM和4.51μM。此外，化合物4f和化合物4g对肺癌细胞A549和宫颈癌细胞Hela也有良好抗肿瘤活性；化合物4n和4o对肺癌细胞A549和乳腺癌细胞MCF-7也表现出良好的抗肿瘤活性；而化合物4j、4k、4l、4m和4p仅对一种肿瘤细胞(A549细胞)有活性。

Claims (7)

1.樟脑磺胺基肟醚类化合物，其特征在于，结构式为：
Figure 330502DEST_PATH_IMAGE001
式中，R1为：3-OMe、3-Cl、3-CF3、4-H、4-OMe、4-Cl；R2为：-CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2C6H5。
2.权利要求1所述的樟脑磺胺基肟醚类化合物的制备方法，其特征在于，步骤如下：
1)以樟脑磺酸为原料，与氯化亚砜发生酰氯化反应，制得樟脑磺酰氯；
2)樟脑磺酰氯与取代苯胺发生磺酰胺化反应，得到樟脑磺酰胺；
3)樟脑磺酰胺与烷氧基胺盐酸盐进行缩合反应，得到樟脑磺胺基肟醚类化合物。
3.根据权利要求2所述的樟脑磺胺基肟醚类化合物的制备方法，其特征在于，步骤1)中，以樟脑磺酸为原料，与氯化亚砜发生酰氯化反应，制得樟脑磺酰氯；具体的制备步骤包括：
(1)将氯化亚砜2.1～8.5mL加入干燥的三口烧瓶中，冰浴冷却，分批加入6.8g樟脑磺酸，反应1h后改为室温反应，用TLC跟踪反应进程；
(2)将反应液过滤，所得粗产物再经石油醚重结晶后得到固体樟脑磺酰氯。
4.根据权利要求2所述的樟脑磺胺基肟醚类化合物的制备方法，其特征在于，步骤2)中，樟脑磺酰氯与取代苯胺发生磺酰胺化反应，得到樟脑磺酰胺；具体的制备步骤包括：
(1)在100mL三口烧瓶中依次加入15mL乙腈、6mmol樟脑磺酰氯和3mmol 4-二甲氨基吡啶，在冰浴下分批加入6mmol取代苯胺后继续反应4h；
(2)反应液经减压蒸馏除去乙腈后，加入10～20mL乙酸乙酯，有机相经水洗至中性，蒸去乙酸乙酯后，所得粗产物在石油醚-乙酸乙酯混合溶剂中重结晶，得到樟脑磺酰胺。
5.根据权利要求2所述的樟脑磺胺基肟醚类化合物的制备方法，其特征在于，步骤3)中，樟脑磺酰胺与烷氧胺盐酸盐进行缩合反应，得到樟脑磺胺基肟醚类衍生物；具体的制备步骤包括：
(1)将3mmol樟脑磺酰胺、3～6mmol烷氧胺盐酸盐溶于40～50mL乙醇中，加入3～5滴浓盐酸作催化剂，回流反应8～20h；
(2)反应液经蒸馏除去溶剂后，再经硅胶柱色谱纯化，石油醚/乙酸乙酯＝15/1，V/V，得到樟脑磺胺基肟醚类化合物。
6.权利要求1所述的樟脑磺胺基肟醚类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，所述的肿瘤包括人源肺癌细胞A549、人源宫颈癌细胞Hela、人源乳腺癌细胞MCF-7。
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