CN113004217A - 含双酰肼的4,5-二氢噻唑类化合物及其制备和应用 - Google Patents

含双酰肼的4,5-二氢噻唑类化合物及其制备和应用 Download PDF

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张立
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    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Abstract

本发明公开了一类含双酰肼的4，5‑二氢噻唑类化合物及其制备和应用。本发明化合物具有如通式I所示的结构式，式中R1、R2和R3具有权利要求1所定义。本发明的通式I化合物对苹果轮纹病菌，小麦赤霉病菌，花生褐斑病菌，番茄早疫病菌，辣椒疫霉病菌，油菜菌核病菌等抑制活性显著，特别是对苹果轮纹病菌和花生褐斑病菌具有高效的抑制活性。本发明合成了一类结构新颖、广谱、高效、低毒的杀菌剂，其可以与现有的杀菌剂交替使用，避免或延缓抗性产生，制备条件常规、后续处理简便，易于实现工业化，是一种具有广阔应用前景的杀菌剂。

Description

含双酰肼的4，5-二氢噻唑类化合物及其制备和应用
技术领域
本发明属于农用杀菌剂技术领域，涉及含N、S两种杂原子的五元环杂环化合物的杀菌剂，具体的说是一类含双酰肼的4，5-二氢噻唑类化合物及其制备和应用。
背景技术
在农、林、牧、副、渔以及公共卫生等各方面，植物病原真菌的防治都非常重要，农用杀菌剂的使用对此起到举足轻重的作用。然而，随着人类对生活质量和生态环境要求的不断提高，以及植物菌害抗性的不断加剧，亟待创制新型高效、低毒、安全和作用方式独特的杀菌剂品种。
含氮硫杂环化合物具有独特的生物活性，且易降解，毒性低，内吸性高，常被用作医药和农药活性结构组成单元。而4，5-二氢噻唑是一类非常重要的含氮硫的五元杂环，能与生物体内的多种受体或酶等相互作用，往往作为生物活性结构单元被引入到医药和农药分子中用于改善其生物活性。同时双酰肼类化合物具有活性高，对非靶标生物毒性低等优点，其结构中的氮原子能够与生物体内的多种受体相互作用，不仅可以作为杀菌剂，杀虫剂，昆虫生长调节剂，还能用于肿瘤和疟疾的治疗。基于此，本发明报道了一类含双酰肼的4，5-二氢噻唑类化合物的制备方法，及其杀菌活性，这在现有技术中尚未见公开。
发明内容
本发明的目的在于提供一种含双酰肼的4，5-二氢噻唑类化合物及其制备方法和应用。该类化合物具有高效的杀菌活性，可应用于对各种作物上菌害的防治。
本发明提供的含双酰肼的4，5-二氢噻唑类化合物具有如通式I所示的结构式：
Figure BSA0000235191880000011
其中，R1和R2为H、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C2-C6烯基、卤代C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代C2-C6炔基、C3-C6环烷基或卤代C3-C6环烷基；R3为H、C1-C6烷基。
本发明采取如下合成线路制备含双酰肼的4，5-二氢噻唑类化合物：
Figure BSA0000235191880000021
将式III化合物和酸胺缩合剂用有机溶剂混匀，室温搅拌0.5-1小时后，加入式II化合物和碱，继续室温搅拌3-8小时，反应完成后，将生成的固体抽滤或减压浓缩后抽滤，直接用该有机溶剂洗涤或固体用有机溶剂重结晶得式I化合物。反应温度为室温；反应时间通常为3.5-9小时；所述有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃；所述酸胺缩合剂为HOBT和EDCI、EDCI和DMAP、DCC和DMAP、DCC和HOBt、CDI、HATU、HBTU、PyBOP；所述碱为DIEPA、吡啶、Et3N。
本发明的通式I化合物对苹果轮纹病菌，小麦赤霉病菌，花生褐斑病菌，番茄早疫病菌，辣椒疫霉病菌，油菜菌核病菌抑制活性显著，特别是对苹果轮纹病菌和花生褐斑病菌具有高效的抑制活性。
本发明还包括以式I化合物为活性成分与农业上可接受的助剂组成农药组合物用于对各种菌害防治的用途。
与现有技术相比，本发明合成了一类结构新颖、广谱、高效、低毒的杀菌剂，其可以与现有的杀菌剂交替使用，避免或延缓抗性产生，制备条件常规、后续处理简便，易于实现工业化，是一种具有广阔应用前景的杀菌剂。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，其目的是能更好地理解本发明的内容乃体现本发明的实质性特点，因此所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。这里也特别指出实施例中所涉及的具体实验方法和设备如无特殊说明，均为常规方法或按照制造厂商说明书建议的条件实施，所涉及的试剂无特殊说明均为市售。
实施例1
制备(R)-N′-乙酰基-2-甲基-4，5-二氢噻唑-4-甲酰肼(目标产物I-1)
室温下将20mL二氯甲烷、0.145g(1mmol)(R)-2-甲基-4，5-二氢噻唑-4-羧酸、0.230g(1.2mmol)EDCI、0.143g(1.06mmol)HOBT依次加入50mL双口圆底烧瓶，0.5小时后，依次将0.074g(1mmol)乙酰肼和0.121g(1.2mmol)三乙胺加到上述反应体系，TLC监测反应，待反应结束后，减压浓缩，出现大量固体，减压抽滤，固体用DCM洗涤，烘干固体得到目标产物I-1，产量0.158g，产率78％。
Figure BSA0000235191880000031
实施例2
制备(R)-N′-苯甲酰基-2-甲基-4，5-二氢噻唑-4-甲酰肼(目标产物I-8)
室温下将20mL二氯甲烷、0.145g(1mmol)(R)-2-甲基-4，5-二氢噻唑-4-羧酸、0.2304g(1.2mmol)EDCI、0.143g(1.06mmol)HOBT依次加入50mL双口圆底烧瓶，1小时后，依次将0.136g(1mmol)苯甲酰肼和0.156g(1.2mmol)DIPEA加到上述反应体系，TLC监测反应，待反应结束后，有大量固体出现，减压抽滤，所得固体烘干后得目标产物I-8，产量0.200g，产率76％。
Figure BSA0000235191880000032
采取与实施例1-2相同的制备方法，但采用不同的原料(物质的量同实施例1-2对应的反应原料相同)制备16种中剩余的14种目标产物，各目标产物的物理常数如表1所示、核磁共振氢谱(1H NMR)如表2所示。
表1各个目标产物(通式I)的物理常数
Figure BSA0000235191880000033
Figure BSA0000235191880000041
表2各个目标产物(通式VII)的1H NMR
Figure BSA0000235191880000042
Figure BSA0000235191880000051
抑菌活性测试：
利用本发明合成的含双酰肼的4，5-二氢噻唑类化合物(目标产物I-1～I-16)进行离体抑菌活性测试。测试靶标：A.s：番茄早疫病菌；P.p：苹果轮纹病菌；C.a：花生褐斑病菌；S.s：油菜菌核病菌；P.c：辣椒疫霉病菌；F.g：小麦赤霉病菌。上述菌种代表了农业生产中大部分植物病原真菌的种属。测试方法：采用菌体生长速率测定法，具体的步骤如下：首先称量3mg待测样品，并用适量的N，N-二甲基甲酰胺对待测样品进行溶解，加入含有少量吐温20乳化剂的水溶液，将上述N，N-二甲基甲酰胺溶液稀释至50mg/L，然后在无菌条件下取1mL待测样品溶液转入培养基中，再加入9mL的培养基，轻轻地摇动培养皿，得到50mg/L的待测样品的平板，空白对照为加入1mL无菌水的平板，然后用4mm的打孔器沿着菌丝的边缘进行菌种的切取，将切取所得到的菌种呈等边三角形摆放在平板上，每个进行3次重复，然后将培养皿放在温度为24±1℃的恒温培养箱内，等到空白对照平板上的的菌丝长至2.0-3.0cm时用游标尺量取菌丝的直径，进行计算，求出平均值，按照如下公式计算其相对离体抑菌抑制率，测试结果如表3所示。
Figure BSA0000235191880000061
表3各个目标产物(通式I)在50mg/L下的离体抑菌活性(％)
Figure BSA0000235191880000062
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。本发明未具体叙述的部件或连接方式均采用现有技术。本发明所叙述的前侧面、后侧面、左侧面、右侧面均为了方便描述其结构，并不用于限制本发明的保护范围。

Claims (5)

1.一类含双酰肼的4，5-二氢噻唑类化合物，具有如通式I所示的结构式：
Figure FSA0000235191870000011
其中，R1和R2为H、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C2-C6烯基、卤代C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代C2-C6炔基、C3-C6环烷基、卤代C3-C6环烷基、苯基、卤代苯基；R3为H、C1-C6烷基。
2.如权利要求1所述的一类含双酰肼的4，5-二氢噻唑类化合物的制备方法，其特征在于将式III化合物和酸胺缩合剂用有机溶剂混匀，室温搅拌0.5-1小时后，加入式II化合物和碱，继续室温搅拌3-8小时，反应完成后，将生成的固体抽滤或减压浓缩后抽滤，直接用该有机溶剂洗涤或固体用有机溶剂重结晶得式I化合物，反应式如下：
Figure FSA0000235191870000012
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述酸胺缩合剂为HOBT和EDCI、EDCI和DMAP、DCC和DMAP、DCC和HOBt、CDI、HATU、HBTU、PyBOP；有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃；碱为DIEPA、吡啶、Et3N。
4.权利要求1所述的含双酰肼的4，5-二氢噻唑类化合物用于制备农用杀菌剂。
5.权利要求1所述的含双酰肼的4，5-二氢噻唑类化合物在制备农用杀菌剂中的用途，其特征在于：以式I化合物为活性成分与农业上可接受的助剂组成农药组合物用于对各种菌害防治的用途。
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