CN102633697B - 环烷基磺酰胺系列化合物作为除草剂的用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一类化学结构新颖的通式分别为A、B、C的环烷基磺酰胺类化合物及其合成方法和作为农用杀菌剂与除草剂。以环烷酮为起始原料，经过磺化、氯化、胺化合成得到2-氧代环烷基磺酰胺A，将A用硼氢化钠还原制得2-羟基环烷基磺酰胺B，其再与酰氯进行酯化反应后合成了2-酰氧基环烷基磺酰胺类化合物C。通式为A、B、C的化合物对棉花炭疽、小麦赤霉、番茄早疫、黄瓜褐斑、番茄灰霉、玉米小斑、核盘菌、玉米弯孢和苹果轮纹等病原菌的菌丝生长有抑制作用，用于其病害的防治；对反枝苋、稗草等单双子叶杂草具有抑制生长的作用。A、B式中n＝1，2，3，4，8，C式中n＝2，R为取代苯基和2-烷氧基甲基。

Description

环烷基磺酰胺系列化合物作为除草剂的用途

技术领域

本发明属于一种农用化学品，特别是含有N-(2,4,5-三氯苯基)-2-取代环烷基磺酰胺类系列化合物、合成方法和作为杀菌剂、除草剂的用途。

背景技术

2-氧代环烷基磺酰胺类化合物对灰霉病菌Botrytis cinerea和菌核病菌Sclerotiniasclerotiorum(Lib.)de Bary具有良好的杀菌活性（CN1900059A），其结构通式如下：

式中n=4,5;R为带有0-2个取代基的苯基

后经研究发现化合物N-(2-三氟甲基-4-氯苯基)-2-氧代环己烷基磺酰胺对黄瓜褐斑病菌Corynespora cassiicola和梨黑星病菌Venturia nashicola具有很好的防治效果（CN101720764A）。构效关系表明三氟甲基等吸电子基团对提高杀菌活性起到重要作用。新的含氟2-氧代环己烷基磺酰胺类化合物被合成出来（杨红业，等.农药学学报,2010,12(4):449-452），其在50μg/mL下对棉花立枯病菌Rhizoctonia solani、黄瓜灰霉病菌和油菜菌核病菌的抑制率大于95%。经先导结构展开，将环己酮变化成苯并环己酮后，1-氧代四氢萘基-2-磺酰胺类化合物被合成得到（CN101503381），在50μg/mL下对立枯丝核菌、灰霉病菌、芦笋茎枯病菌Phomopsis asparagi(Sacc.)Bubak等的抑制率大于85%。将2-氧代环烷基磺酰胺类化合物的2-位的羰基还原成羟基，同时改变环烷烃环的大小，2-羟基环戊、己、庚、辛、十二烷基磺酰胺类化合物被合成得到（Li Xing-hai,et al.J Agr Food Chem,2010,58(21):11384–11389），其对灰霉病菌的杀菌活性好于对照药剂嘧霉胺pyrimethanil和腐霉利procymidone，其中N-(2-三氟甲基-4-氯苯基)-2-氧代和2-羟基环戊、己、庚、辛、十二烷基磺酰胺共10个化合物具有广谱的杀菌活性（李兴海，等.农药学学报,2011,13(4):433-436），对小麦赤霉病菌Gibberella zeae(Schw.)Petch、棉花黄萎病菌Verticillium dahliae、油菜菌核病菌、水稻恶苗病菌Fusarium moniliforme Sheld.、小麦根腐病菌Bipolaris sorokiniana(Sacc.)Shoem.、玉米弯孢霉菌叶斑病菌Curvularia lunata(Walker)Boed.、棉花炭疽病菌Colletotrichumgossypii Southw与黄瓜褐斑病菌8种病原菌的EC₅₀值在20μg/mL以内。

发明内容

本发明的目的是在上述研究的基础上，合成结构新颖，合成工艺简单，成本低廉的N-(2,4,5-三氯苯基)-2-取代环烷基磺酰胺类化合物，除了具有良好的杀菌活性外，还具有除草活性。

本发明提供的N-(2,4,5-三氯苯基)-2-取代环烷基磺酰胺类系列化合物，其化合物A、B、C具体结构通式如下：

A、B式中n=1,2,3,4,8；C式中n=2，R为取代苯基和2-烷氧基甲基。

合成路线如下：

A、B式中n=1,2,3,4,8；C式中n=2，R为取代苯基和2-烷氧基甲基。

以环戊酮、环己酮、环庚酮、环辛酮、环十二酮为原料，经过磺化、氯化、胺化多步反应合成得到N-(2,4,5-三氯苯基)-2-氧代环烷基磺酰胺化合物A，其经过硼氢化钠还原得到N-(2,4,5-三氯苯基)-2-羟基环烷基磺酰胺化合物B，化合物B再与酰氯进行酯化反应后合成得到N-(2,4,5-三氯苯基)-2-酰氧基环烷基磺酰胺化合物C。

化合物A、B、C对棉花炭疽、小麦赤霉、番茄早疫、黄瓜褐斑、番茄灰霉、玉米小斑、核盘菌、玉米弯孢和苹果轮纹等病原菌的菌丝生长有抑制作用，用于其病害的防治；对反枝苋、稗草等单、双子叶杂草具有抑制生长的作用。

本发明的积极效果：N-(2,4,5-三氯苯基)-2-取代环烷基磺酰胺类系列化合物合成结构新颖，合成工艺简单，成本低廉，除了具有良好的杀菌活性外，还具有除草活性。

具体实施方式

实例1.2-氧代环烷基磺酸盐的制备

（1）2-氧代环戊烷基磺酸钾盐的制备

将18.8g（0.2mol）环戊酮，80mL1,2-二氯乙烷加入250mL三口瓶中，冷却到-30℃，氮气保护和搅拌下分批加入三氧化硫·二氧六环（1:1）复合物34.0g（0.2mol），慢慢上升，控制反应温度在-30～-25℃之间，大约15分钟加完后，在-30～-25℃之间，-15～-10℃之间和0-5℃之间各搅拌反应1h。将反应液重新降温到-20℃，向反应液中加入100mL冰水，分出水层，二氯乙烷层用30mL×2的水萃取，合并水层，用二氯乙烷30mL×2洗涤后，用碳酸钾中和到pH=6-7，抽滤后减压浓缩，得黄色固体，用甲醇350mL加热提取，减压浓缩后得黄色固体，用甲醇100mL重结晶得淡黄色固体29.4g，收率73.5%，熔点214-216℃。

参考文献：Li Xing-hai,Wu De-cai,Qi Zhi-qiu,et al.Synthesis,Fungicidal Activity,andStructure-Activity Relationship of2-Oxo and2-Hydroxycycloalkylsulfonamides.Journal ofAgricultural and Food Chemistry,2010,58(21):11384–11389.

（2）2-氧代环己烷基磺酸钾盐的制备

将104mL（0.99mol）环己酮，240mL1,2-二氯乙烷加入1000mL三口瓶中，冷却到-5℃，氮气保护和搅拌下分批加入三氧化硫·二氧六环（1:1）复合物168g（1.0mol）。在-5～5℃之间反应2h后，向反应液中加入150mL水，分出水层，二氯乙烷层用100mL×3的水萃取，合并水层，用80g Ba（OH）₂·8H₂O中和H₂SO₄，有BaSO₄沉淀生成，抽滤，得深红色水溶液，冰水冷却下用氢氧化钾中和到pH=7-8，水溶液变为黄色，再次抽滤，60℃脱溶掉大部分水，得黄色粘稠液，冷却后有黄色晶体析出，抽滤得黄色固体产物115g，收率53%，m.p.235-238℃。

参考文献：Li Xing-Hai,Yang Xin-Ling,Ling Yun,et al.The Synthesis and fungicidal Activityof Novelα-Oxocycloalkylsulfonylureas.Journal of Agricultural and Food Chemistry,2005,53(6):2202-2206.

（3）2-氧代环庚烷基磺酸钾盐的制备

将11.5g（0.10mol）环庚酮，40mL1,2-二氯乙烷加入250mL三口瓶中，冰水浴冷却到5℃，氮气保护和搅拌下分批加入三氧化硫·二氧六环（1:1）复合物17.5g（0.10mol）。0～5℃反应3小时后，向反应液中加入40mL冰水，分出水层，二氯乙烷层用10mL×3的水萃取，合并水层，用Ba（OH）₂·8H₂O中和H₂SO₄，有BaSO₄沉淀生成，抽滤掉BaSO₄，滤液用氢氧化钾中和到pH=7-8，65℃减压浓缩除掉大部分水，得黄色粘稠液，冷却后有白色晶体析出，抽滤得白色固体产物16.3g，收率71%，熔点268-270℃。

参考文献：Li Xing-Hai,Yang Xin-Ling,Ling Yun,et al.The Synthesis and fungicidal Activityof Novelα-Oxocycloalkylsulfonylureas.Journal of Agricultural and Food Chemistry,2005,53(6):2202-2206.

（4）2-氧代环辛烷基磺酸钾盐的制备

将25.2g（0.2mol）环辛酮，150mL1,2-二氯乙烷加入250mL三口瓶中，在10～15℃，氮气保护和搅拌下分批加入三氧化硫·二氧六环（1：1）复合物34.0g（0.2mol）。15℃左右搅拌反应1h。将反应液重新降温到0℃，向反应液中加入100mL冰水，分出水层，二氯乙烷层用30mL×3的水萃取，合并水层，用二氯乙烷20mL×2洗涤后，用Ba（OH）₂·8H₂O中和H₂SO₄，有BaSO₄沉淀生成，抽滤掉BaSO₄，滤液用碳酸钾中和到pH=7-8，有白色固体析出，抽滤后得白色固体19.0g，滤液脱溶后得到白色固体24.0g，共得粗产物43.0g，收率88%，熔点235-238℃。

参考文献：Li Xing-hai,Wu De-cai,Qi Zhi-qiu,et al.Synthesis,Fungicidal Activity,andStructure-Activity Relationship of2-Oxo and2-Hydroxycycloalkylsulfonamides.Journal ofAgricultural and Food Chemistry,2010,58(21):11384–11389.

（5）2-氧代环十二烷基磺酸钾盐的制备

将54.6g（0.3mol）环十二酮，91mL1,2-二氯乙烷加入250mL三口瓶中，水浴冷却，氮气保护和搅拌下分批加入三氧化硫·二氧六环（1：1）复合物65.0g（0.39mol）。控制反应温度在30℃以下，室温搅拌反应4h。有大量黄色固体析出，冰水冷却下，向反应液中加入200mL冰水和100mL二氯乙烷。分出水层，二氯乙烷层用水50mL×3萃取，合并水层，冰水冷却下用氢氧化钾中和到pH=7-8，有大量白色固体析出，抽滤后得到白色固体产物81g，收率91%，熔点294℃。

参考文献：汪晓平，王道全，N-取代-2-氧代环十二烷基磺酰胺的合成机杀菌活性，高等学校化学学报，1997,18（6）：889～893

实例2.N-(2,4,5-三氯苯基)-2-氧代环戊烷基磺酰胺A1的合成

室温下，将30mL干燥的二氯甲烷、2.0g（10mmol）2-氧代环戊烷基磺酸钾、0.05mL无水N,N-二甲基甲酰胺加入50mL反应瓶中，搅拌5min使原料混合均匀后，缓慢滴加1.3g（10.5mmol）草酰氯，室温下搅拌反应1h。将上述反应液抽滤，室温下将滤液缓慢滴加到1.4g（7mmol）2,4,5-三氯苯胺+1.3g（13mmol）三乙胺+10mL二氯甲烷组成的反应液中，滴加完毕，搅拌反应4h。将反应液先后用3mol/L稀盐酸，饱和碳酸氢钠和蒸馏水各15mL分别洗涤，反应液用无水硫酸钠干燥1h后，抽滤，滤液经减压浓缩得到粗产物，用丙酮+石油醚重结晶得到产物2.5g。收率：73%；熔点：149～151℃；状态：白色晶体；¹H NMR(CDCl₃,300MHz),δ(ppm)：1.85-2.62(m,6H,3CH₂),3.88(t,1H,CH,J=8.85Hz),7.27(br,1H,NH),7.43(s,1H,C₆H₂),7.76(s,1H,C₆H₂)；IR,(ν,cm^-1)：3268(NH),2919,2852(CH₂),1750(C=O),1466(C=C),1336,1156(S=O).

按照上述的方法合成得到其它N-(2,4,5-三氯苯基)-2-氧代环己、庚、辛、十二烷基磺酰胺A2～A5。化合物的理化数据见表1，波普数据见表2。

表1化合物A1～A5的理化性质和收率

表2化合物A2～A5的核磁共振氢谱（¹H NMR）和红外光谱（IR）数据

实例3.N-(2,4,5-三氯苯基)-2-羟基环烷基磺酰胺化合物B1～B4的合成通法

在5℃下将3.42g（0.01mol）N-(2,4,5-三氯苯基)-2-氧代环戊烷基磺酰胺A1，40mL甲醇加入到100mL的三口瓶中，用滴液漏斗缓慢滴加0.60g（0.016mol）NaBH₄+8mL1%NaOH+8mLCH₃OH配成的硼氢化钠溶液，30min滴加完毕，搅拌反应1小时。将反应液减压浓缩，向反应液中加入80mL乙酸乙酯和30mL5%稀盐酸，搅拌5min，转入分液漏斗中，振荡后分出水层，乙酸乙酯层用5%稀盐酸和水各15mL分别洗涤一次，用无水硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩得到还原后产物N-(2,4,5-三氯苯基)-2-羟基环戊烷基磺酰胺3.00g。收率：86%；熔点：122-123℃；状态：黄色晶体；¹H NMR,δ(ppm)：1.60-2.39(m,6H,3CH₂),2.35(br,1H,OH),3.59(m,1H,CH-O),4.53(dd,1H,J=9.30,4.80Hz,CH-SO₂,),7.14(br,1H,NH),7.46(s,1H,C₆H),7.88(s,1H,C₆H)；IR(KBr),ν(cm^-1)：3548(O-H),3258(N-H),2959,2869(CH₂),1466(C=C),1321,1146(S=O)。

按照上述的方法合成得到其它N-(2,4,5-三氯苯基)-2-羟基环己、庚、辛、十二烷基磺酰胺B2～B4。化合物的理化数据见表3，波普数据见表4。

表3化合物B2～B4的理化性质和收率

表4化合物B2～B4的核磁共振氢谱（¹H NMR）和红外光谱（IR）数据

实例4.N-(2,4,5-三氯苯基)-2-苯酰氧基环己烷基磺酰胺C1的制备

室温下将干燥的20mL二氯甲烷、0.90g（2.5mmol）N-(2,4,5-三氯苯基)-2-羟基环己烷基磺酰胺B2、干燥的0.23mL N,N,N’,N’-四甲基乙二胺（TMEDA）、2g4A型分子筛先后加入到50mL的三口瓶中，搅拌下缓慢加入0.39g（2.8mmol）苯甲酰氯，在25-30℃，搅拌反应4h。向反应液中加入20mL二氯甲烷，抽滤，滤液迅速用冰水20mL洗涤一次，用无水硫酸钠干燥30min。抽滤，减压浓缩，得白色固体，用石油醚和乙酸乙醋(8:1)为展开剂，柱层析得到1.02g白色固体。收率：88%；熔点：179-181℃；¹H NMR(CDCl₃,300MHz),δ(ppm)：1.41-2.27(m,8H,4CH₂),3.22-3.28(m,1H,CH-O),5.83(s,1H,CH-SO₂),7.39-8.07(m,8H,C₆H₂+C₆H₅+NH)；IR(KBr),ν(cm^-1)：3236(N-H),2946,2859(CH₂),1761(C=O)。

按照上述方法制备得到其它的2-酰氧基环己烷基磺酰胺C2-C13。目标物的理化数据见表5，波谱数据见表6。

表5化合物C1-C13的物化性质和收率

表6化合物C1～C13的核磁共振氢谱（¹H NMR）和红外光谱（IR）数据

实例5.化合物A、B、C的杀菌活性

参照文献（农业部农药检定所，2008）的方法，将样品化合物分别配置成浓度为5000、2500、1250、625与312.5mg/L的药液。无菌状态下，取0.36mL的浓度为5000mg/L的药剂与36mL融化（60±5℃）的PDA培养基混合均匀，制成浓度为50mg/L的含毒培养基36mL，然后均匀的将36mL的含毒培养基均匀的倒入3个直径为9cm的培养皿中，每皿12mL。依次类推，配制浓度为50、25、12.5、6.25与3.125mg/L共五个梯度的含毒培养基。

采用腐霉利与百菌清为对照药剂，设置丙酮溶剂为空白对照，重复三次。待皿中含毒培养基冷凝后，分别接入培养好的直径为0.6cm的病原菌菌块。置于28℃培养箱中培养。待其空白对照中的菌落充分生长后，以十字交叉法测量各处理的菌落直径，取其平均值。以校正后的空白对照和处理的菌落平均直径计算抑制率，公式如下：

抑制率/%=(空白对照菌落直径_含毒介质菌落直径)/（空白对照菌落直径-菌饼直径）×100

将抑制生长率换算成机率值，取药剂浓度的对数值，利用EXCEL软件按照文献（刘霞，等，2009）的统计方法计算EC₅₀，EC₈₀，EC₉₀值，比较药剂毒力大小。

化合物A1～A5和B1～B4对10种病原菌的杀菌活性结果见表7，对灰霉病菌的毒力测定结果见表8。9个化合物对所有的病原真菌都表现出了很高的杀菌活性，尤其对番茄灰霉和油菜菌核的活性突出，化合物A3和A4对灰霉病菌的活性好于对照药剂腐霉利。

表7化合物A1～A5和B1～B4对10种病原菌的抑制率（50mg/L，/%）

表8化合物A1～A5和B1～B4对灰霉病菌的毒力

化合物编号	毒力回归方程	r	EC50(mg/L)	EC90(mg/L)
					A1	y=2.4992x+2.6015	0.9220	9.11	29.64
A2	y=1.7765x+4.6539	0.9737	1.57	8.23
					A3	y=1.5708x+5.2210	0.9930	0.72	4.72
A4	y=1.3066x+5.2512	0.9654	0.64	6.13
					A5	y=0.6613x+4.3328	0.9960	10.21	880.04
B1	y=1.2521x+4.4793	0.9607	2.61	27.42
					B2	y=1.7715x+4.1702	0.9940	2.94	15.52
B3	y=1.7901x+4.4710	0.9923	1.97	10.25
					B4	y=1.0012x+4.8206	0.9970	1.51	28.68
腐霉利	y=1.7650x+5.0103	0.9980	0.99	5.24

化合物C1～C13对10种病原菌的杀菌活性结果见表9，对灰霉病菌的毒力测定结果见表10。其中化合物C9、C12、C13对所有的病原真菌都表现出了很高的杀菌活性，并且对灰霉病菌的活性高于对照药剂腐霉利。

表9化合物C1～C13对10种病原真菌的抑制率（50mg/L，/%）

表10化合物C1～C13对对灰霉病菌的毒力

实例6.化合物A、B、C的除草活性测定

参照农药室内生物测定试验准则（农业部农药检定所，2008），将新化合物配制成浓度为1000μg/mL的丙酮溶液，吸取1mL药液加入铺有滤纸的10cm培养皿中，待丙酮挥发干后，加入10mL0.1%吐温80水溶液，稀释得到100μg/mL的水溶液，然后将刚刚萌发的种子整齐地排列在培养皿中，放在23～26℃的环境中培养，以0.1%吐温80水溶液为空白对照，每处理3个重复。3～6天后，分别测量反枝苋的胚轴长度，稗草的芽长，计算除草活性，公式如下：

抑制率/%=（空白对照长度-处理长度）/空白对照长度×100

实验结果见表11。化合物A、B、C能够抑制反枝苋和稗草胚轴的生长，有7个化合物对反枝苋的抑制活性达到了70%以上，有1个化合物对稗草的抑制率超过了70%。

表11化合物A、B、C的除草活性（100μg/mL）

化合物编号	反枝苋/%	稗草/%
			A1	42	54
A2	78	65
			A3	77	59
A4	77	74
			A5	17	15
B1	78	49
			B2	65	39
B3	51	39
			B4	61	40
C1	33	21
			C2	20	14
C3	19	18
			C4	25	19
C5	43	21
			C6	29	30
C7	71	19
			C8	24	28
C9	76	41
			C10	10	10
C11	56	58
			C12	68	51
C13	73	46

Claims (1)

1.一种环烷基磺酰胺系列化合物作为农用除草剂的用途，其特征是化合物A、B、C的结构通式如下：

  A

B

C

其中，A 、B式中n=1, 2, 3, 4, 8；C式化合物选自如下具体结构的化合物：

化合物A、B、C用于单子叶和双子叶杂草的防治。