CN113278020A - 含酰基硫脲结构的pityriacitrin生物碱衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

含酰基硫脲结构的pityriacitrin生物碱衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明含酰基硫脲结构的pityriacitrin生物碱衍生物及其制备方法和用途，涉及含有β‑咔啉且1位含有酰基硫脲结构的pityriacitrin生物碱衍生物的杀生剂，含酰基硫脲结构的pityriacitrin生物碱衍生物，具有如下化学结构式通式Ⅰ，
Figure DDA0003096445000000011
其制备方法，具体步骤如下化学反应方程式所示，

Description

含酰基硫脲结构的pityriacitrin生物碱衍生物及其制备方 法和用途
技术领域
本发明含酰基硫脲结构的pityriacitrin生物碱衍生物及其制备方法和用途，涉及1位含有酰基硫脲结构β-咔啉杂环化合物的杀生剂，具体地说是含酰基硫脲结构的pityriacitrin生物碱衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
Pityriacitrins生物碱是一类具有新颖结构的β-咔啉生物碱，通过羰基官能团在β-咔啉C-1位连接一个吲哚结构。从自然界提取的含有该类核心骨架的化合物有pityriacitrin、pityriacitrin B、hytiosulawesine、7-MeO-pityriacitrin、7,2’-(MeO)2-pityriacitrin及2’-MeO-6’-OH-pityriacitrin等pityriacitrins生物碱(Mini.Rev.Med.Chem.,2021,21,233-244.)，如结构式一所示。
Figure BDA0003096444990000011
自1999年日本研究小组第一次报道从海洋细菌Paracoccus(strain F-1547)分离得到pityriacitrins生物碱以来(JP 11269175 A2,1999)，后续证实pityriacitrin及其衍生物在其它细菌和真菌中也有存在(Arch.Dermatol.Res.,2002,294(3),131-134；J.Nat.Prod.,2002,65(8),1173-1176；Helv.Chim.Acta,2005,8,1472-1485；Mycoses,2006,49(5),388-392；J.Invest.Dermatol.,2008,128(7),1620-1625；Eur.J.Org.Chem.,2010,2084-2090；Bioorg.Med.Chem.Lett.,2012,22(6),2296-2299；J.Invest.Dermatol.,2013,133(8),2023-2030；Arch.Biochem.Biophys.,2015,571,16-20；Helv.Chim.Acta,2015,98,72-77；Mar.Drugs,2017,15(11),339.)。Pityriacitrins生物碱除了具有很好的紫外吸收性能外，还有激活AhR信号通路(Clin.Microbiol.Rev.,2012,25(1),106-141；Planta Med.,2012,78,1071.)作用；另外Gaitanis等人(Mycoses,2019,62(7),597-603.)报道了pityriacitrin生物碱对27种酵母菌和13种霉菌的抑制作用，其最小抑制浓度为4～32μg/mL，其中酵母菌包括9种马拉色菌(Malassezia spp.)、10种隐球菌(Cryptococcusspp.)、7种念珠菌(Candida spp.)、1种解脂亚罗酵母菌(Yarrowia lipolytica、及2种黑酵母外嗜性皮炎(the black yeast Exophialla dermatitidis)，13种霉菌包括7种曲霉菌(Aspergillus spp.)、2种镰刀菌(Fusarium spp.)及2种根霉菌(Rhizopus oryzae)。Lan等人(Mar.Drugs,2017,15(11),339.)报道pityriacitrin对人体结肠癌细胞具有中等的细胞毒性，但是对金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus ATCC29213)、大肠杆菌(Escherichia coli ATCC25922)、绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa ATCC27853)和鲍曼不动杆菌(Bauman's acinetobacter ATCC19606)等四种细菌没有任何抑制作用。2012年Li等人发现pityriacitrin衍生物7-MeO-pityriacitrin、7,2’-(MeO)2-pityriacitrin、7-MeO-6’-OH-pityriacitrin和2’-MeO-6’-OH-pityriacitrin对抑制人类癌细胞(HL-60,SMMC-7721,A-549,MCF-和SW480)进行了研究，发现7,2’-(MeO)2-pityriacitrin对4种人癌细胞SMMC-7721、A-549,MCF-7和SW480表现出较强的细胞毒性。但是，Tan等人(Helv.Chim.Acta,2015,98,72-77.)研究pityriacitrin衍生物3-OH-7,6’-(MeO)2-pityriacitrin对人类癌细胞HL-60和A-549确没有显示出显著的细胞毒性。
Pityriacitrins生物碱因其独特的化学结构，引起了广泛的关注，多个研究小组以pityriacitrin为先导化合物进行结构修饰并进行生物活性研究。Jiang等人(孙小飞，海洋生物碱pityriacitrin及类似物、大黄素糖衍生物的合成与抗肿瘤活性评价，中国海洋大学[D],2008；Eur.J.Med.Chem.,2011,46(12),6089-6097.)以生物碱pityriacitrin为先导，在其核心骨架的3位引入不同取代的酰胺基团，6位引入羟基，5’位引入溴原子、硝基、甲氧基，合成了系列衍生物并系统考察了目标化合物对人乳腺癌细胞(MCF7)、人高转移性乳腺癌细胞MDA231和人前列腺癌细胞(PC3)的细胞毒性，发现生物碱pityriacitrin对3种癌细胞的细胞毒性都很弱，个别pityriacitrin衍生物展示出较好的细胞毒性，IC50分别为12.94,6.35和16.37μM)。Liew(Tetrahedron,2014,70,4910-4920)及Xu(Eur.J.Med.Chem.,2019,168,293-300)等人也报道了pityriacitrin衍生物在对抑制癌细胞的研究。
通过文献调研，由于pityriacitrins生物碱自然界含量低，且合成收率低、成本高，研究人员对其应用研究主要集中在医药特别是抗肿瘤方面，在控制病虫害方面还鲜有报道。随着pityriacitrins生物碱合成新方法的不断探索，Wu及Bharate等人(Mini.Rev.Med.Chem.,2021,21,233-244.)报道了一锅法合成pityriacitrin及其衍生物制备的新方法，极大的降低了合成的难度及成本。因此，通过对其结构修饰和改造，将其应用于控制农业生产中的病虫害，不仅可以拓宽pityriacitrin及其衍生物的生物活性谱，而且对农作物的保护具有非常重要的应用价值。
发明内容
本发明的目的是提供含酰基硫脲结构的pityriacitrin生物碱衍生物及其制备方法和在防治植物病毒、杀菌方面的应用。本专利的含酰基硫脲结构的pityriacitrin生物碱衍生物表现出很好的抗植物病毒活性，还具有杀菌活性和杀虫活性。
本发明的含酰基硫脲结构的pityriacitrin生物碱衍生物是具有如下通式(I)所示结构的化合物：
Figure BDA0003096444990000031
上述化学结构式通式Ⅰ中，R代表氢、甲基、苯基、丙基、异丙基、正丁基、正丁基、叔丁基、苄基、环戊基、环己基、苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、3,4-二氟苯基、2,6-二氟苯基、2,4-二氟苯基、2,3-二氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、3,4-二氯苯基、2,6-二氯苯基、2,4-二氯苯基、2,3-二氯苯基、2,5-二氯苯基、4-氯苯基、5-氯-2-氟苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-碘苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3,5-双(三氟甲基)苯基、3-甲氧基苯基、3,4,5-三(甲氧基)苯基、4-甲氧基苯基、2-噻吩基、2-呋喃基、2-吡啶基或4-吡啶基。
上述含酰基硫脲结构的pityriacitrin生物碱衍生物，优选具有如下化学结构式I-1～I-9所示的化合物：
Figure BDA0003096444990000032
上述含酰基硫脲结构的pityriacitrin生物碱衍生物的制备方法，具体步骤如下化学反应方程式所示：
Figure BDA0003096444990000041
以化学结构式1所示的色胺为原料，与乙醛酸水溶液反应，生成如化学结构式2所示的2,3,4,9-四氢-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-甲酸中间产物；将该中间产物溶于甲醇中，加入二氯亚砜反应后进行酯化得到如化学结构式3所示的2,3,4,9-四氢-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-甲酸甲酯；随后在硫粉作用下氧化制备如化学结构式4所示的吡啶并[3,4-b]吲哚-1-甲酸甲酯；再经过肼解反应生成如化学结构式5所示的吡啶并[3,4-b]吲哚-1-甲酰肼；最后吡啶并[3,4-b]吲哚-1-甲酰肼与不同取代的异硫氰酸酯进行反应制得如化学结构式通式Ⅰ所示的含酰基硫脲结构的pityriacitrin生物碱衍生物。
上述含酰基硫脲结构的pityriacitrin生物碱衍生物，用作抗植物病毒剂，所述含酰基硫脲结构的pityriacitrin生物碱衍生物为如下化学结构式I-1～I-9所示的化合物：
Figure BDA0003096444990000042
所述植物病毒为烟草花叶病毒、辣椒病毒、水稻病毒、番茄病毒、甘薯病毒、马铃薯病毒、瓜类病毒及玉米矮花叶病毒。
上述含酰基硫脲结构的pityriacitrin生物碱衍生物的用途，用作杀植物病原真菌剂，所述含酰基硫脲结构的pityriacitrin生物碱衍生物为如下化学结构式I-1～I-9所示的化合物：
Figure BDA0003096444990000051
所述植物病原真菌为黄瓜枯萎菌、花生褐斑菌、苹果轮纹菌、番茄早疫菌、小麦赤霉菌、水稻恶苗真菌、水稻稻瘟菌、油菜菌核菌、辣椒疫霉菌、小麦纹枯菌、玉米小斑菌、西瓜炭疽菌、马铃薯晚疫菌、水稻纹枯菌和黄瓜灰霉菌共14种植物病原真菌。
上述含酰基硫脲结构的pityriacitrin生物碱衍生物的制备，其中所涉及的原料色胺，乙酸醛水溶液、SO2Cl2、硫粉、水合肼、不同种类的异硫氰酸酯化合物等均由商购获得，化学反应工艺是本技术领域的技术人员所能掌握的。
本发明的有益效果是：与现有技术相比，本发明具有的突出的实质性特点和显著进步如下：
(1)本发明首次合成了具有化学结构式通式Ⅰ所示的含酰基硫脲结构的pityriacitrin生物碱衍生物，尤其是具有化学结构式I-1～I-9所示的含酰基硫脲结构的pityriacitrin生物碱衍生物，首次提供了这些化合物的制备方法，首次发现该类pityriacitrin生物碱衍生物具备很好的抗植物病毒和病菌活性。
具体实施方式
实施例1
实施例1
具有化学结构式通式Ⅰ的含酰基硫脲结构的pityriacitrin生物碱衍生物的制备方法如下：
所制备的含酰基硫脲结构的pityriacitrin生物碱衍生物具有如下化学结构式通式Ⅰ：
Figure BDA0003096444990000052
上述化学结构式通式Ⅰ中，R代表甲基、丙基、异丙基、正丁基、正丁基、叔丁基、苄基、环戊基、环己基、苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、3,4-二氟苯基、2,6-二氟苯基、2,4-二氟苯基、2,3-二氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、3,4-二氯苯基、2,6-二氯苯基、2,4-二氯苯基、2,3-二氯苯基、2,5-二氯苯基、4-氯苯基、5-氯-2-氟苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-碘苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3,5-双(三氟甲基)苯基、3-甲氧基苯基、3,4,5-三(甲氧基)苯基、4-甲氧基苯基、2-噻吩基、2-呋喃基、2-吡啶基或4-吡啶基。
化学结构式通式Ⅰ的含酰腙结构的pityriacitrin生物碱衍生物的制备方法的具体步骤如下化学反应方程式所示：
Figure BDA0003096444990000061
以化学结构式1所示的色胺为原料，与乙醛酸水溶液反应，生成如化学结构式2所示的2,3,4,9-四氢-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-甲酸中间产物；将该中间产物溶于甲醇中，加入二氯亚砜反应后进行酯化得到如化学结构式3所示的2,3,4,9-四氢-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-甲酸甲酯；随后在硫粉作用下氧化制备如化学结构式4所示的吡啶并[3,4-b]吲哚-1-甲酸甲酯；再经过肼解反应生成如化学结构式5所示的吡啶并[3,4-b]吲哚-1-甲酰肼；最后吡啶并[3,4-b]吲哚-1-甲酰肼与不同取代的异硫氰酸酯进行反应制得如化学结构式通式Ⅰ所示的含酰基硫脲结构的pityriacitrin生物碱衍生物。
实施例2
化学结构式I-1所示N-苯基-2-(吡啶并[3,4-b]吲哚-1-羰基)酰肼-1-硫代酰胺的制备方法如下：
N-苯基-2-(吡啶并[3,4-b]吲哚-1-羰基)酰肼-1-硫代酰胺的化学结构式I-1为
Figure BDA0003096444990000062
其制备方法的具体步骤如下：
第一步，将一水乙醛酸水溶液(10.37g，质量分数50％)与乙酸乙酯(145mL)混合后，滴加K2CO3水溶液(20mL，质量分数为10％)调节pH至5，搅拌下缓慢加入色胺(9.60g，60mmol)，使之充分溶解后，室温下搅拌反应24小时。反应结束后，过滤，并用乙酸乙酯和少量乙醇洗涤固体产物，干燥得10.702g黄色固体化合物1，收率83％，经测定，该黄色固体物质的相关参数为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.81–2.85(m,1H,CH2),2.88–2.95(m,1H,CH2),3.27–3.46(m,2H,CH2),4.66(s,1H,CH),6.97–7.03(m,2H,ArH),7.38-7.47(m,2H,ArH),8.91(brs,1H,NH),10.64(s,1H,COOH)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ18.7,41.2,55.9,104.3,112.6,117.7,118.7,121.1,126.5,129.3,136.6,165.8；确定该中间产物为2,3,4,9-四氢-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-甲酸。
第二步，将2,3,4,9-四氢-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-甲酸(10.70g，49.5mmol)溶解于CH3OH(110mL)中，控温至0℃条件下缓慢滴加SOCl2(10.78mL)。滴加完毕后，升温至室温，控温70℃回流，检测反应完全后真空脱去溶剂。向残留液中加入40mL水，并滴加饱和Na2CO3溶液调节体系pH至中性，用二氯甲烷萃取三次(40mL×3)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥后，抽滤后真空脱去溶剂，得到红棕色固体，未经提纯直接投入下一步。
第三步，向第二步反应得到的粗产物中加入二甲苯(200mL)及硫粉(2.88g)，回流5小时后冷却至室温，真空脱去溶剂，残留液经柱层析提纯(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝4:1)，得到7.55g棕色固体产物4，收率为89％；经测定，该棕色固体物质的相关参数为：1H NMR(CDCl3,400MHz)δ9.91(s,1H,NH),8.59(d,J＝5.0Hz,1H,ArH),8.17–8.5(m,2H,ArH),7.62–7.59(m,2H,ArH),7.36–7.32(m,1H,ArH),4.13(s,3H,OCH3)；13C NMR(DMSO-d6,100MHz)δ166.17,139.71,137.79,136.06,130.43,128.41,128.32,120.86,119.72,119.66,117.63,110.80,51.76；确定该产物为吡啶并[3,4-b]吲哚-1-甲酸甲酯。
第四步，将吡啶并[3,4-b]吲哚-1-甲酸甲酯(5.79g，25.59mmol)加入至乙醇(100mL)及水合肼(19.84mL，质量分数80％)的混合体系，加热回流4h，原料反应完全后直接抽滤，即可得5.21g白色固体产物5,收率为90％；经测定，该白色固体物质的相关参数为：1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.70(s,1H,NH),10.00(s,1H,NH),8.37-8.25(m,3H,ArH),7.81(d,J＝8.2Hz,1H,ArH),7.57(t,J＝7.4Hz,1H,ArH),(t,J＝7.2Hz,1H,ArH),4.65(s,2H,NH2)；13C NMR(DMSO-d6,100MHz)δ164.04,141.49,136.71,134.10,132.32,130.44,128.69,121.70,119.87,119.68,117.57,112.98；确定该产物为吡啶并[3,4-b]吲哚-1-甲酰肼。
第五步，将吡啶并[3,4-b]吲哚-1-甲酰肼(0.68g，3mmol)和苯基异硫氰酸酯(0.41g，3mmol)溶解于四氢呋喃(30mL)中，回流反应4小时，原料反应完全后冷却至室温，真空脱去溶剂后用乙醚洗涤，即可得红色固体产物I-1，收率89％；经测定，该红色固体物质的相关参数为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.82(s,1H,NH),10.83(s,1H,NH),9.83(brs,2H,ArH),8.44(dd,J＝4.9 and 17.9Hz,2H,ArH),8.30(d,J＝7.9Hz,1H,ArH),7.80(d,J＝8.2Hz,1H,ArH),7.58(t,J＝7.5Hz,1H,ArH),7.47–7.44(m,2H,ArH),7.30–7.26(m,3H,ArH),7.13(d,J＝7.1Hz,1H,ArH)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ181.0,160.1,141.6,139.3,136.6,134.6,130.6,129.2,128.8,127.9,125.5,124.8,121.8,119.8,118.3,117.2,113.0；HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C19H16N5OS:362.1070；found:362.1072；确定该产物为N-苯基-2-(吡啶并[3,4-b]吲哚-1-羰基)酰肼-1-硫代酰胺。
实施例3
化学结构式I-2所示N-(4-甲基苯基)-2-(吡啶并[3,4-b]吲哚-1-羰基)酰肼-1-硫代酰胺的制备方法如下：
N-(4-甲基苯基)-2-(吡啶并[3,4-b]吲哚-1-羰基)酰肼-1-硫代酰胺的化学结构式I-2为
Figure BDA0003096444990000081
其制备方法的具体步骤如下：
第一步至第四步，同实施例1；
第五步，除用4-甲基苯基异硫氰酸酯之外，其他同实施例1，乙醚重结晶提纯得白色固体，收率78％；经测定，该白色固体物质的相关参数为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.08(s,1H,NH),8.18(s,1H,ArH),7.84(d,J＝7.22Hz,1H,ArH),7.75(s,1H,ArH),7.43–7.42(m,1H,ArH),7.35–7.29(m,3H,ArH),7.17(t,J＝7.1Hz,1H,ArH),6.99(d,J＝7.1Hz,2H,ArH),2.17(s,3H,CH3)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ180.8,165.0,141.1,137.1,136.3,135.1,134.7,131.4,129.3,125.1,121.4,120.3,120.0,118.0,112.1,20.9；HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C20H18N5OS:376.1227；found:376.1226；确定该产物为N-(4-甲基苯基)-2-(吡啶并[3,4-b]吲哚-1-羰基)酰肼-1-硫代酰胺。
实施例4
化学结构式I-3所示N-(4-甲氧基苯基)-2-(吡啶并[3,4-b]吲哚-1-羰基)酰肼-1-硫代酰胺的制备方法如下：
N-(4-甲氧基苯基)-2-(吡啶并[3,4-b]吲哚-1-羰基)酰肼-1-硫代酰胺的化学结构式I-3为
Figure BDA0003096444990000082
其制备方法的具体步骤如下：
第一步至第四步，同实施例1；
第五步，除用4-甲氧基苯基异硫氰酸酯之外，其他同实施例1，乙醚重结晶提纯得淡黄色固体，收率93％；经测定，该淡黄色固体物质的相关参数为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.81(s,1H,NH),10.79(s,1H,NH),9.73(s,2H,NH),8.43(dd,J＝4.8 and 18.0Hz,2H,ArH),8.29(d,J＝7.7Hz,1H,ArH),7.80(d,J＝8.2Hz,1H,ArH),7.59(t,J＝7.3Hz,1H,ArH),7.30–7.26(m,3H,ArH),6.87(d,J＝8.1Hz,2H,ArH),3.73(s,3H,CH3)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ181.7,157.1,142.1,138.6,137.1,135.0,132.7,131.0,129.3,127.5,122.3,120.3,119.2,118.7,114.9,113.6,113.5,55.6；HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd forC20H18N5O2S:392.1176；found:392.1175；确定该产物为N-(4-甲氧基苯基)-2-(吡啶并[3,4-b]吲哚-1-羰基)酰肼-1-硫代酰胺。
实施例5
化学结构式I-4所示N-(4-氟苯基)-2-(吡啶并[3,4-b]吲哚-1-羰基)酰肼-1-硫代酰胺的制备方法如下：
N-(4-氟苯基)-2-(吡啶并[3,4-b]吲哚-1-羰基)酰肼-1-硫代酰胺的化学结构式I-4为
Figure BDA0003096444990000091
其制备方法的具体步骤如下：
第一步至第四步，同实施例1；
第五步，除用4-氟基苯基异硫氰酸酯之外，其他同实施例1，乙醚重结晶提纯得淡黄色固体，收率89％；经测定，该淡黄色固体物质的相关参数为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.82(s,1H,NH),10.85(s,1H,NH),9.85(s,2H,NH),8.18(s,1H,ArH),8.43(d,J＝7.8Hz,1H,ArH),7.80(d,J＝8.2Hz,1H,ArH),7.58(t,J＝7.4Hz,1H,ArH),7.45(brs,2H,ArH),7.28(t,J＝8.3Hz,1H,ArH),7.15(t,J＝8.3Hz,2H,ArH)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ181.8,165.7 161.0,158.6,142.1,137.1,136.2,135.1,132.5,131.1,128.3,122.3,120.3,118.8,115.1,114.9,113.5；HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C19H15FN5OS:380.0976；found:380.0977；确定该产物为N-(4-氟苯基)-2-(吡啶并[3,4-b]吲哚-1-羰基)酰肼-1-硫代酰胺。
实施例6
化学结构式I-5所示N-(4-氯苯基)-2-(吡啶并[3,4-b]吲哚-1-羰基)酰肼-1-硫代酰胺的制备方法如下：
N-(4-氯苯基)-2-(吡啶并[3,4-b]吲哚-1-羰基)酰肼-1-硫代酰胺的化学结构式I-5为
Figure BDA0003096444990000092
其制备方法的具体步骤如下：
第一步至第四步，同实施例1；
第五步，除用4-氯基苯基异硫氰酸酯之外，其他同实施例1，乙醚重结晶提纯得黄色固体，收率89％；经测定，该黄色固体物质的相关参数为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.82(s,1H,NH),10.87(s,1H,NH),9.90(s,2H,NH),8.43(dd,J＝4.8 and 17.7Hz,2H,ArH),8.29(d,J＝7.9Hz,1H,ArH),7.80(d,J＝8.1Hz,1H,ArH),7.59(t,J＝7.3Hz,1H,ArH),7.51–7.47(m,2H,ArH),7.36(d,J＝8.0Hz,2H,ArH),7.29(t,J＝7.3Hz,1H,ArH)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ181.6,165.7,160.3,158.0,142.1,138.8,137.1,135.1,133.4,131.2,131.1,129.3,128.2,126.2,122.3,120.3,118.8,113.5；HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd forC19H15FClN5OS:396.0680；found:396.0679；确定该产物为N-(4-氯苯基)-2-(吡啶并[3,4-b]吲哚-1-羰基)酰肼-1-硫代酰胺。
实施例7
化学结构式I-6所示N-(4-溴苯基)-2-(吡啶并[3,4-b]吲哚-1-羰基)酰肼-1-硫代酰胺的制备方法如下：
N-(4-溴苯基)-2-(吡啶并[3,4-b]吲哚-1-羰基)酰肼-1-硫代酰胺的化学结构式I-6为
Figure BDA0003096444990000101
其制备方法的具体步骤如下：
第一步至第四步，同实施例1；
第五步，除用4-溴苯基异硫氰酸酯之外，其他同实施例1，乙醚重结晶提纯得淡黄色固体，收率95％；经测定，该淡黄色固体物质的相关参数为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.81(s,1H,NH),10.86(s,1H,NH),9.89(s,2H,NH),8.43(dd,J＝4.8 and 17.4Hz,2H,ArH),8.29(d,J＝7.8Hz,1H,ArH),7.79(d,J＝8.2Hz,1H,ArH),7.59(t,J＝7.3Hz,1H,ArH),7.48(brs,4H,ArH),7.29(t,J＝7.3Hz,1H,ArH)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ181.5,165.7,160.3,158.0,142.1,139.3,137.1,135.1,132.4,131.2,131.1,129.3,128.1,122.3,120.3,118.8,113.5；HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C19H15FBrN5OS:440.0175 and442.0155；found:440.0173 and 442.0154；确定该产物为N-(4-溴苯基)-2-(吡啶并[3,4-b]吲哚-1-羰基)酰肼-1-硫代酰胺。
实施例8
化学结构式I-7所示N-苄基-2-(吡啶并[3,4-b]吲哚-1-羰基)酰肼-1-硫代酰胺的制备方法如下：
N-苄基-2-(吡啶并[3,4-b]吲哚-1-羰基)酰肼-1-硫代酰胺的化学结构式I-7为
Figure BDA0003096444990000102
其制备方法的具体步骤如下：
第一步至第四步，同实施例1；
第五步，除用苄基异硫氰酸酯之外，其他同实施例1，乙醚重结晶提纯得白色固体，收率72％；经测定，该白色固体物质的相关参数为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.80(s,1H,NH),10.77(s,1H,NH),9.54(s,1H,NH),8.70(s,1H,NH),8.41(dd,J＝4.5 and 15.2Hz,2H,ArH),8.29(d,J＝7.5Hz,1H,ArH),7.81(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),7.59(t,J＝7.0Hz,1H,ArH),7.32–7.20(m,6H,ArH),4.73(d,J＝4.9Hz,2H,CH2)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ182.7,165.7,142.1,139.9,137.1,135.1,132.4,131.1,129.3,128.5,127.6,127.5,127.0,122.3,120.3,118.7,113.5,47.3；HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C20H18N5OS:376.1227；found:376.1225；确定该产物为N-苄基-2-(吡啶并[3,4-b]吲哚-1-羰基)酰肼-1-硫代酰胺。
实施例9
化学结构式I-8所示N-正丁基-2-(吡啶并[3,4-b]吲哚-1-羰基)酰肼-1-硫代酰胺的制备方法如下：
N-正丁基-2-(吡啶并[3,4-b]吲哚-1-羰基)酰肼-1-硫代酰胺的化学结构式I-8为
Figure BDA0003096444990000111
其制备方法的具体步骤如下：
第一步至第四步，同实施例1；
第五步，除用丁基异硫氰酸酯之外，其他同实施例1，乙醚重结晶提纯得白色固体，收率68％；经测定，该白色固体物质的相关参数为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.77(s,1H,NH),10.62(s,1H,NH),9.31(s,1H,NH),8.41(dd,J＝4.9 and 15.2Hz,2H,ArH),8.29(d,J＝7.7Hz,1H,ArH),8.11(s,1H,NH),7.80(d,J＝8.2Hz,1H,ArH),7.59(t,J＝7.3Hz,1H,ArH),7.28(t,J＝7.3Hz,1H,ArH),3.44–3.44(m,2H,NHCH2),1.51–1.44(m,2H,NHCH2CH2),1.30–1.21(m,2H,CH3CH2),0.87(t,J＝7.2Hz,CH3)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ182.1,165.3,142.1,137.1,135.0,132.4,131.0,129.3,122.3,120.3,118.7,113.5,43.9,31.4,19.9,14.3；HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C17H20N5OS:342.1383；found:342.1386；确定该产物为N-正丁基-2-(吡啶并[3,4-b]吲哚-1-羰基)酰肼-1-硫代酰胺。
实施例10
化学结构式I-9所示N-环己基-2-(吡啶并[3,4-b]吲哚-1-羰基)酰肼-1-硫代酰胺的制备方法如下：
N-环己基-2-(吡啶并[3,4-b]吲哚-1-羰基)酰肼-1-硫代酰胺的化学结构式I-9为
Figure BDA0003096444990000112
其制备方法的具体步骤如下：
第一步至第四步，同实施例1；
第五步，除用环己基异硫氰酸酯之外，其他同实施例1，乙醚重结晶提纯得红色固体，收率75％；经测定，该红色固体物质的相关参数为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.79(s,1H,NH),10.57(s,1H,NH),9.33(s,1H,NH),8.42(dd,J＝4.9 and 16.0Hz,2H,ArH),8.29(d,J＝7.3Hz,1H,ArH),7.81(s,1H,NH),7.80(d,J＝7.4Hz,1H,ArH),7.58(t,J＝6.9Hz,1H,ArH),7.28(t,J＝6.9Hz,1H,ArH),4.15(brs,1H,NHCH),1.81–1.67(m,4H,CHCH2),1.56–1.56(m,1H,CH2),1.25–1.03(m,5H,CH2)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ180.5,164.8,141.6,136.6,134.5,131.8,128.8,121.8,119.8,118.2,113.0,53.0,31.8,25.1,24.9；HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C19H22N5OS:368.1540；found:368.1541；确定该产物为N-环己基-2-(吡啶并[3,4-b]吲哚-1-羰基)酰肼-1-硫代酰胺。
实施例13
上述含酰基硫脲结构的pityriacitrin生物碱衍生物Ⅰ中的化学结构式I-1～I-9所示个体化合物的抗烟草花叶病毒活性的测定，测定程序如下：
第一步，烟草花叶病毒提纯及浓度测定：
烟草花叶病毒提纯及浓度测定参照南开大学元素所生测室编制烟草花叶病毒SOP规范执行，病毒粗提液经2次聚乙二醇离心处理后，测定浓度为20μg/mL，4℃冷藏备用；
第二步，上述含酰基硫脲结构的pityriacitrin生物碱衍生物Ⅰ中的化学结构式I-1～I-9所示的个体化合物药剂溶液的配制：
分别称量上述含酰基硫脲结构的pityriacitrin生物碱衍生物Ⅰ中的化学结构式I-1～I-9所示的个体化合物40mg作为原药，然后分别在该各个原药中加入DMF 0.4mL进行溶解，制得1×105μg/mL母液，再用质量百分比浓度为1‰的吐温80水溶液稀释至测试浓度为500μg/mL或100μg/mL，由此配制得上述含酰基硫脲结构的pityriacitrin生物碱衍生物Ⅰ中的化学结构式I-1～I-9所示的个体化合物药剂溶液，另外取宁南霉素制剂直接兑水稀释作为对比物；
第三步，离体作用：
配置十份摩擦接种3–5叶期珊西烟叶片，分别用流水冲洗，病毒浓度为10μg/mL，收干后剪下，沿叶中脉对剖，左右半叶分别浸于质量百分比浓度为1‰的吐温80水溶液及第二步配制得的上述含酰基硫脲结构的pityriacitrin生物碱衍生物Ⅰ中的化学结构式I-1～I-9所示的个体化合物药剂溶液中，30min后取出，于常温光照条件下保湿培养，每3片叶为1次重复，重复3次，3天后记录病斑数，计算防效；
第四步，活体保护作用：
分别选十份长势均匀一致的3–5叶期珊西烟，分别全株喷雾施第二步配制得的上述含酰基硫脲结构的pityriacitrin生物碱衍生物Ⅰ中的化学结构式I-1～I-9所示的个体化合物药剂溶液，每处理3次重复，并设置质量百分比浓度为1‰的吐温80水溶液对照，24h后，叶面撒布500目金刚砂，用毛笔蘸取病毒液，在全叶面沿支脉方向轻擦2次，叶片下方用手掌支撑，病毒浓度10μg/mL，接种后用流水冲洗，3天后记录病斑数，计算防效；
第五步，活体治疗作用：
分别选十份长势均匀一致的3–5叶期珊西烟，分别用毛笔全叶接种病毒，病毒浓度为10μg/mL，接种后用流水冲洗，叶面收干后，全株喷雾施第二步配制的上述含酰基硫脲结构的pityriacitrin生物碱衍生物Ⅰ中的化学结构式I-1～I-9所示的个体化合物药剂溶液，每处理3次重复，并设置质量百分比浓度为1‰的吐温80水溶液对照，3天后记录病斑数，计算防效；
第六步，活体钝化作用：
分别选十份长势均匀一致的3–5叶期珊西烟，分别将第二步配制的上述含酰基硫脲结构的pityriacitrin生物碱衍生物Ⅰ中的化学结构式I-1～I-9所示的个体化合物药剂溶液与等体积的病毒汁液混合钝化30min后，摩擦接种，病毒浓度为20μg/mL，接种后即用流水冲洗，重复3次，设置质量百分比浓度为1‰的吐温80水溶液对照，3天后数病斑数，计算结果；
上述含酰基硫脲结构的pityriacitrin生物碱衍生物Ⅰ中的化学结构式I-1～I-9所示的个体化合物的抗烟草花叶病毒活性的测定结果见表1。
表1.含酰基硫脲结构的pityriacitrin生物碱衍生物Ⅰ中的化学结构式I-1～I-9所示的个体化合物的抗TMV活性测试结果：
Figure BDA0003096444990000131
从表1中本发明的含酰基硫脲结构的pityriacitrin生物碱衍生物Ⅰ表现出很好的抗TMV活性，化合物I-2～I-7在活体钝化、活体治疗和活体保护中抗TMV均超过了商品化品种病毒唑；化合物I-6～I-7在活体测试，包括活体钝化、活体治疗和活体保护中，优于商品化品种宁南霉素，具备极大的开发价值。
实施例13
上述含酰基硫脲结构的pityriacitrin生物碱衍生物Ⅰ中的化学结构式I-1～I-9所示的个体化合物的抗菌活性测试，离体杀菌测试，测定程序如下：
菌体生长速率测定法即平皿法：分别将3mg上述含酰基硫脲结构的pityriacitrin生物碱衍生物Ⅰ中的化学结构式I-1～I-9所示的个体化合物溶解在0.03mL丙酮内，然后用含有200μg/mL吐温80的水溶液稀释至测试浓度为50mg/kg，然后各吸取1mL药液注入与之对应的培养皿内，再分别加入9mL培养基，摇匀后制成50μg/mL的含药平板，以添加1mL灭菌纯净水的平板做空白对照，用直径4mm的打孔器沿菌丝外缘切取菌盘，移至上述含药平板上，每处理重复三次，将培养皿放在24±1℃恒温培养箱内培养，48h后调查各处理菌盘扩展直径，求平均值，与空白对照比较计算相对抑菌率。
Figure BDA0003096444990000141
上述含酰基硫脲结构的pityriacitrin生物碱衍生物Ⅰ中的化学结构式I-1～I-9所示的个体化合物的离体杀真菌活性的结果见表2。
表2.含酰基硫脲结构的pityriacitrin生物碱衍生物Ⅰ中的化学结构式I-1～I-9所示的个体化合物的离体杀菌活性测试结果
Figure BDA0003096444990000142
由表2中数据可以看出，含酰基硫脲结构的pityriacitrin生物碱衍生物Ⅰ中的化学结构式I-1～I-9所示的化合物表现出很好的抗植物病菌活性，具有广谱的杀菌活性。大部分化合物对黄瓜枯萎菌、花生褐斑菌、苹果轮纹菌、小麦纹枯菌、番茄早疫菌、水稻稻瘟菌、辣椒疫霉菌和油菜菌核菌等都表现出50％以上的抑制率；特别是化合物I-1～I-9对苹果轮纹菌和小麦纹枯菌的抑制率大于90％，对花生褐斑和苹果轮纹菌的抑制率优于商品化品种百菌清，具有极大的应用前景。
上述实施例中的百分比均为质量百分比。
上述实施例中所涉及的原料和试剂均由商购获得，化学反应工艺是本技术领域的技术人员所能掌握的。

Claims (5)

1.含酰基硫脲结构的pityriacitrin生物碱衍生物，其特征在于：具有如下化学结构式通式Ⅰ，
Figure FDA0003096444980000011
上述化学结构式通式Ⅰ中，R代表氢、甲基、苯基、丙基、异丙基、正丁基、正丁基、叔丁基、苄基、环戊基、环己基、苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、3,4-二氟苯基、2,6-二氟苯基、2,4-二氟苯基、2,3-二氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、3,4-二氯苯基、2,6-二氯苯基、2,4-二氯苯基、2,3-二氯苯基、2,5-二氯苯基、4-氯苯基、5-氯-2-氟苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-碘苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3,5-双(三氟甲基)苯基、3-甲氧基苯基、3,4,5-三(甲氧基)苯基、4-甲氧基苯基、2-噻吩基、2-呋喃基、2-吡啶基或4-吡啶基。
2.根据权利要求1所述含酰基硫脲结构的pityriacitrin生物碱衍生物，其特征在于：是具有如下化学结构式I-1～I-9所示的化合物：
Figure FDA0003096444980000012
3.权利要求1所述含酰基硫脲结构的pityriacitrin生物碱衍生物的制备方法，其特征在于：具体步骤如下化学反应方程式所示，
Figure FDA0003096444980000021
以化学结构式1所示的色胺为原料，与乙醛酸水溶液反应，生成如化学结构式2所示的2,3,4,9-四氢-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-甲酸中间产物；将该中间产物溶于甲醇中，加入二氯亚砜反应后进行酯化得到如化学结构式3所示的2,3,4,9-四氢-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-甲酸甲酯；随后在硫粉作用下氧化制备如化学结构式4所示的吡啶并[3,4-b]吲哚-1-甲酸甲酯；再经过肼解反应生成如化学结构式5所示的吡啶并[3,4-b]吲哚-1-甲酰肼；最后吡啶并[3,4-b]吲哚-1-甲酰肼与不同取代的异硫氰酸酯进行反应制得如化学结构式通式Ⅰ所示的含酰基硫脲结构的pityriacitrin生物碱衍生物。
4.权利要求1所述含酰基硫脲结构的pityriacitrin生物碱衍生物的用途，其特征在于：用作抗植物病毒剂，所述含酰基硫脲结构的pityriacitrin生物碱衍生物为如下化学结构式I-1～I-9所示的化合物：
Figure FDA0003096444980000022
所述植物病毒为烟草花叶病毒、辣椒病毒、水稻病毒、番茄病毒、甘薯病毒、马铃薯病毒、瓜类病毒及玉米矮花叶病毒。
5.权利要求1所述含酰基硫脲结构的pityriacitrin生物碱衍生物的用途，其特征在于：用作杀植物病原真菌剂，所述含酰基硫脲结构的pityriacitrin生物碱衍生物为如下化学结构式I-1～I-9所示的化合物：
Figure FDA0003096444980000031
所述植物病原真菌为黄瓜枯萎菌、花生褐斑菌、苹果轮纹菌、番茄早疫菌、小麦赤霉菌、水稻恶苗真菌、水稻稻瘟菌、油菜菌核菌、辣椒疫霉菌、小麦纹枯菌、玉米小斑菌、西瓜炭疽菌、马铃薯晚疫菌、水稻稻瘟菌、水稻纹枯菌和黄瓜灰霉菌。
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