CN110759911B

CN110759911B - 咔啉衍生物及其制备方法和在防治植物病毒、杀菌、杀虫方面的应用

Info

Publication number: CN110759911B
Application number: CN201810841334.XA
Authority: CN
Inventors: 汪清民; 谢佳林; 宋红健; 刘玉秀; 王兹稳; 李永强
Original assignee: Nankai University
Current assignee: Nankai University
Priority date: 2018-07-26
Filing date: 2018-07-26
Publication date: 2022-05-24
Anticipated expiration: 2038-07-26
Also published as: CN110759911A

Abstract

本发明涉及含有哌嗪二酮酰腙结构四氢‑β‑咔啉衍生物及其制备方法和在防治植物病毒、杀虫、杀菌方面的应用，通式中各基团的意义见说明书。本发明的含有哌嗪二酮酰腙结构四氢‑β‑咔啉衍生物具有优异的抗植物病毒活性，还具有广谱的杀菌活性和杀虫活性。

Description

咔啉衍生物及其制备方法和在防治植物病毒、杀菌、杀虫方面的应用

技术领域

本发明涉及含有哌嗪二酮酰腙结构四氢-β-咔啉衍生物及其制备方法和在防治植物病毒、杀菌、杀虫方面的应用，属农药技术领域。

背景技术

2，5-二酮哌嗪环通常由生物合成，由两个α-氨基酸的缩合脱水而得，也可以由简单的化学合成方法得到。这个结构单元广泛存在于许多天然产物之中，通常是单独地或嵌入在更复杂的真菌、细菌、植物和哺乳动物类天然产物体系结构中(Chem.Rev.2012，112(7)，3641-3716.)。另外，它们也是多肽化合物的降解产物，特别是加工食品和饮料(J.Agric.Food Chem.2009，57(20)，9563-9568；J.Agric.Food Chem.2000，48(8)，3528-3532.)。其最显著的结构特点是体积小、结构刚性强，并具有很好的可控立体化学性质；不仅同时是氢键给体和氢键受体，可与多个生物靶点相互作用，还在蛋白质水解条件下保持稳定(Bioorg.Med.Chem.Lett.2015，25(16)，3125-3128.)。此外，它们还具有广泛的生物活性，具有抗肿瘤、抗病毒、抗真菌、抗菌和抗高血糖的作用，因此这个骨架具有很好的药物开发潜力(Tetrahedron，2007，63(40)，9923-9932)。

吲哚哌嗪二酮类生物碱是微生物的代谢产物，通常从真菌中分离出来，如曲霉菌、青霉菌等。它们具有结构多样性和广泛的生物活性，比如抗肿瘤、抗菌、抗病毒、杀虫活性、抗氧化和钙调蛋白的抑制作用等，因此，它们可作为药物或药物先导(Angew.Chem.，Int.Ed.2008，47(19)，3573-3577.)。色氨酸是构筑这个骨架的一个重要合成前体，一般由两种氨基酸缩合而成，一般是L-色氨酸与另外一种氨基酸，比如L-脯氨酸、L-丙氨酸、L-色氨酸或L亮氨酸等(J.Agric.Food Chem.2016，64(35)，6659-6671.)。由于它们有趣的结构特征和生物活性，自从1944年成功提取出第一种闭环吲哚二酮哌嗪类生物碱——毛壳菌素之后，基于这种骨架的天然产物及其衍生物被越来越多的提取、表征和开发出来(J.Bacteriol.1944，48，527-530.)。

发明内容

本发明的目的是提供含有哌嗪二酮酰腙结构四氢-β-咔啉衍生物及其制备方法和在防治植物病毒、杀菌、杀虫方面的应用。本专利的含有哌嗪二酮酰腙结构四氢-β-咔啉衍生物表现出很好的抗植物病毒活性、杀菌活性和杀虫活性。

本发明的含有哌嗪二酮酰腙结构四氢-β-咔啉衍生物是具有如下通式所示结构的化合物：

其中，通式中化合物为(6S，12aS)、(6R，12aS)、(6S，12aR)和(6R，12aR)四种异构体中的一种，R¹、R²分别代表氢、C1-C10的烷基、C2-C10的烯基、C2-C10的炔基、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的萘基、取代的或未取代的蒽基、取代的或未取代的菲基、含有2-10个碳原子的含氮杂环、含有2-10个碳原子的含氧杂环、含有2-10个碳原子的含硫杂环；所述取代的苯基、取代的萘基、取代的蒽基、取代的菲基的取代基各自独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6的烃基、C1-C6的烷氧基、C1-C6的烷胺基、二氧亚甲基和二氧亚乙基中的一种或多种。

本发明提供了上述含有哌嗪二酮酰腙结构四氢-β-咔啉衍生物的制备方法一，该方法包括：以L-色氨酸为原料，通过Pictet-Spengler环化反应得到顺式为主的一对非对映异构体1-甲基四氢-β-咔啉骨架1，酯化得到甲酯2，随后与氯乙酰氯反应得到一对非对映异构体的二酮中间体3。3的肼解采用微波促进的方法，反应后自然冷却，由于顺式构型溶解性比反式的差，而且顺式所占比例较大，所以利用自发结晶拆分的方法进行拆分，结果以满意的收率得到光学纯的顺式的闭环吲哚二酮哌嗪酰肼4a。顺式酰肼分别与芳香醛、脂肪醛和酮在合适条件下反应，可以较高收率得到相应构型(6S，12aS)的含有哌嗪二酮酰腙结构四氢-β-咔啉衍生物

本发明提供了上述含有哌嗪二酮酰腙结构四氢-β-咔啉衍生物的制备方法二，该方法包括：以色氨酸甲酯盐酸盐为原料，MeOH∶H₂O＝3∶1作溶剂、加热回流作为反应条件，即可以相对较高的比例获得反式甲酯中间体，随后氯乙酰化、肼解和与醛缩合得到合成出了(6S，12aS)、(6R，12aS)、(6S，12aR)和(6R，12aR)四种构型的含有哌嗪二酮酰腙结构四氢-β-咔啉衍生物

本发明通式的含有哌嗪二酮酰腙结构四氢-β-咔啉衍生物具有优异的抗植物病毒活性，能很好地抑制烟草花叶病毒、辣椒病毒、水稻病毒、番茄病毒、甘薯病毒、马铃薯病毒和瓜类病毒及玉米矮花叶病毒等，可有效防治烟草、辣椒、水稻、番茄、瓜菜、粮食、蔬菜、豆类等多种作物的病毒病，尤其适合于防治烟草花叶病。通式所示的哌嗪二酮酰腙衍生物表现出良好的抗烟草花叶病毒(TMV)活性。

本发明通式的含有哌嗪二酮酰腙结构四氢-β-咔啉衍生物作为植物病毒抑制剂可以直接使用，也可以加上农业上接受的载体使用，也可以和其他抗植物病毒剂如苯并噻二唑(BTH)、噻酰菌胺(TDL)、4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸(TDLA)、DL-β-氨基丁酸(BABA)、病毒唑、宁南霉素、菲并吲哚里西啶生物碱安托芬、联三唑类化合物XY-13和XY-30、病毒A、水杨酸、多羟基双萘醛、氨基寡糖素形成互作组合物使用，这些组合物有的表现增效作用，有的表现相加作用。

本发明通式的含有哌嗪二酮酰腙结构四氢-β-咔啉衍生物对以下14种病原菌表现出杀菌活性，这14种病原菌：黄瓜枯萎、花生褐斑、苹果轮纹、番茄早疫、小麦赤霉、马铃薯晚疫、油菜菌核、黄瓜灰霉、水稻纹枯、辣椒疫霉、水稻恶苗、小麦纹枯、玉米小斑和西瓜炭疽。

本发明通式的含有哌嗪二酮酰腙结构四氢-β-咔啉衍生物具有杀成螨、小菜蛾、粘虫、蚊幼虫、棉铃虫和玉米螟的活性。

本发明通式的含有哌嗪二酮酰腙结构四氢-β-咔啉衍生物作为杀虫杀菌剂可以直接使用，也可以加上农业上接受的载体使用，也可以和其他杀虫杀螨杀菌剂如吡螨胺、溴虫腈、乙螨唑、唑螨酯等组合使用，这些组合物有的表现增效作用，有的表现相加作用。

具体实施方式

本发明提供了一种含有哌嗪二酮酰腙结构四氢-β-咔啉衍生物，该衍生物为通式所示的化合物：

在本发明中，C1-C10的烷基的具体实例例如可以为：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、等。

C1-C6的烃基可以从上述的烷基的具体实例进行选择并进行满足相应限定即可。

C1-C6的烷胺基可以是上述的满足1-6个碳原子限定的烷基的具体实例形成的烷胺基。

C1-C6的烷氧基可以是上述的满足1-6个碳原子限定的烷基的具体实例形成的烷氧基。

含有2-10个碳原子的含氮杂环可以是不饱和氮杂环，也可以是饱和氮杂环，只要其杂环的环结构中以氮为结构原子且该杂环具有的碳原子个数为2-10个，例如可以是未取代的或者C1-C6的烷基取代的吡咯、未取代的或者C1-C6的烷基取代的氢化吡咯、未取代的或者C1-C7的烷基取代的咪唑、未取代的或者C1-C7的烷基取代的氢化咪唑、未取代的或者C1-C5的烷基取代的吡啶、未取代的或者C1-C5的烷基取代的氢化吡啶、未取代的或者C1-C7的烷基取代的吡唑、未取代的或者C1-C7的烷基取代的氢化吡唑、未取代的或者C1-C7的烷基取代的噻唑、未取代的或者C1-C7的烷基取代的氢化噻唑、未取代的或者C1-C7的烷基取代的噁唑、未取代的或者C1-C7的烷基取代的氢化噁唑等。其中，作为取代基的烷基可以从上文中所描述的烷基具体实例中进行相应的选择，这些烷基的取代可以是单点的，也可以是多点的取代，本发明对此并无特别的限定。

含有2-10个碳原子的含氧杂环可以是不饱和氧杂环，也可以是饱和氧杂环，只要其杂环的环结构中以氧为结构原子且该杂环具有的碳原子个数为2-10个，例如可以是未取代的或者C1-C6的烷基取代的呋喃、未取代的或者C1-C6的烷基取代的氢化呋喃、未取代的或者C1-C7的烷基取代的噁唑、未取代的或者C1-C7的烷基取代的氢化噁唑、未取代的或者C1-C3的烷基取代的1，3-苯并二噁茂、未取代的或者C1-C2的烷基取代的1，4-苯并二噁等。

含有2-10个碳原子的含硫杂环可以是不饱和硫杂环，也可以是饱和硫杂环，只要其杂环的环结构中以硫为结构原子且该杂环具有的碳原子个数为2-10个，例如可以是未取代的或者C1-C6的烷基取代的噻吩、未取代的或者C1-C6的烷基取代的氢化噻吩、未取代的或者C1-C7的烷基取代的噻唑、未取代的或者C1-C7的烷基取代的氢化噻唑等。

其中，通式中的R¹、R²可以相同，也可以不同，各自独立地进行选择。

优选地，R¹、R²各自独立地选自C1-C8的烷基、C2-C8的烯基、C2-C8的炔基、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的萘基、取代的或未取代的蒽基、取代的或未取代的菲基、含有2-8个碳原子的含氮杂环、含有2-8个碳原子的含氧杂环、含有2-8个碳原子的含硫杂环；所述取代的苯基、取代的萘基、取代的蒽基、取代的菲基的取代基各自独立地选自羟基、F、Cl、Br、I、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、C1-C5的烷基、C1-C5的烷氧基、C1-C5的烷胺基中的一种或多种。

在本发明的一种优选的实施方式中，通式所示的化合物选自下式中所示的化合物中的一种：

(6S，12aS)-2-((E)-苯亚甲氨基)-6-甲基-2，3，12，12a-四氢哌嗪并[1′，2′：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4(6H，7H)-二酮(5a)；

(6R，12aS)-2-((E)-苯亚甲氨基)-6-甲基-2，3，12，12a-四氢哌嗪并[1′，2′：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4(6H，7H)-二酮(5b)；

(6R，12aR)-2-((E)-苯亚甲氨基)-6-甲基-2，3，12，12a-四氢哌嗪并[1′，2′：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4(6H，7H)-二酮(5c)；

(6S，12aR)-2-((E)-苯亚甲氨基)-6-甲基-2，3，12，12a-四氢哌嗪并[1′，2′：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4(6H，7H)-二酮(5d)；

(6S，12aS)-2-((E)-(1，1′-联苯)-4-亚甲氨基)-6-甲基-2，3，12，12a-四氢哌嗪并[1′，2′：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4(6H，7H)-二酮(6)；

(6S，12a5)-6-甲基2-((E)-(4-三氟甲基苯基)亚甲氨基)-2，3，12，12a-四氢哌嗪并[1′，2′：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4(6H，7H)-二酮(7)；

(6S，12aS)-2-((E)-(4-叔丁基苯基)亚甲氨基)-6-甲基-2，3，12，12a-四氢哌嗪并[1′，2′：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4(6H，7H)-二酮(8)；

(6S，12aS)-2-((E)-(4-二甲氨基苯基)亚甲氨基)-6-甲基-2，3，12，12a-四氢哌嗪并[1′，2′：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4(6H，7H)-二酮(9)；

(6S，12aS)-2-((E)-(4-硝基苯基)亚甲氨基)-6-甲基-2，3，12，12a-四氢哌嗪并[1′，2′：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4(6H，7H)-二酮(10)；

(6S，12aS)-2-((E)-(3-硝基苯基)亚甲氨基)-6-甲基-2，3，12，12a-四氢哌嗪并[1′，2′：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4(6H，7H)-二酮(11)；

(6S，12aS)-2-((E)-(4-氯苯基)亚甲氨基)-6-甲基-2，3，12，12a-四氢哌嗪并[1′，2′：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4(6H，7H)-二酮(12)；

(6S，12aS)-2-((E)-(3-氯苯基)亚甲氨基)-6-甲基-2，3，12，12a-四氢哌嗪并[1′，2′：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4(6H，7H)-二酮(13)；

(6S，12aS)-2-((E)-(2-氯苯基)亚甲氨基)-6-甲基-2，3，12，12a-四氢哌嗪并[1′，2′：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4(6H，7H)-二酮(14)；

(6S，12aS)-2-((E)-(3，4-二氯苯基)亚甲氨基)-6-甲基-2，3，12，12a-四氢哌嗪并[1′，2′：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4(6H，7H)-二酮(15)；

(6S，12aS)-2-((E)-(2，4-二氯苯基)亚甲氨基)-6-甲基-2，3，12，12a-四氢哌嗪并[1′，2′：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4(6H，7H)-二酮(16)；

(6S，12aS)-2-((E)-(4-甲氧基苯基)亚甲氨基)-6-甲基-2，3，12，12a-四氢哌嗪并[1′，2′：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4(6H，7H)-二酮(17)；

(6S，12aS)-2-((E)-(3-甲氧基苯基)亚甲氨基)-6-甲基-2，3，12，12a-四氢哌嗪并[1′，2′：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4(6H，7H)-二酮(18)；

(6S，12aS)-2-((E)-(2-甲氧基苯基)亚甲氨基)-6-甲基-2，3，12，12a-四氢哌嗪并[1′，2′：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4(6H，7H)二酮(19)；

(6S，12aS)-2-((E)-(3，4-二甲氧基苯基)亚甲氨基)-6-甲基-2，3，12，12a-四氢哌嗪并[1′，2′：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4(6H，7H)-二酮(20)；

(6S，12aS)-2-((E)-苯并[d][1，3]二氧亚甲基-5-亚甲氨基)-6-甲基-2，3，12，12a-四氢哌嗪并[1′，2′：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4(6H，7H)-二酮(21)；

(6S，12aS)-2-((E)-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂芑)-6-亚甲氨基)-6-甲基-2，3，12，12a-四氢哌嗪并[1′，2′：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4(6H，7H)-二酮(22)；

(6S，12aS)-2-((E)-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯亚甲基)氨基)-6-甲基-2，3，12，12a-四氢哌嗪并[1′，2′：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4(6H，7H)-二酮(23)；

(6S，12aS)-2-((E)-(4-溴-2，6-氟苯亚甲基)氨基)-6-甲基-2，3，12，12a-四氢哌嗪并[1′，2′：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4(6H，7H)-二酮(24)；

(6S，12aS)-6-甲基-2-((E)-(萘-2-亚甲基)氨基)-2，3，12，12a-四氢哌嗪并[1′，2′：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4(6H，7H)-二酮(25)；

(6S，12aS)-6-甲基-2-((E)-(吡啶-3-亚甲基)氨基)-2，3，12，12a-四氢哌嗪并[1′，2′：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4(6H，7H)-二酮(26)；

(6S，12aS)-2-((E)-(1H-吡咯-2)-亚甲基)氨基)-6-甲基-2，3，12，12a-四氢哌嗪并[1′，2′：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4(6H，7H)-二酮(27)；

(6S，12aS)-2-((E)-(呋喃-2)-亚甲基)氨基)-6-甲基-2，3，12，12a-四氢哌嗪并[1′，2′：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4(6H，7H)-二酮(28)；

(6S，12aS)-2-((E)-(噻吩-2)-亚甲基)氨基)-6-甲基-2，3，12，12a-四氢哌嗪并[1′，2′：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4(6H，7H)-二酮(29)；

(6S，12aS)-2-((E)-(1H-咪唑-2)-亚甲基)氨基)-6-甲基-2，3，12，12a-四氢哌嗪并[1′，2′：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4(6H，7H)-二酮(30)；

(6S，12aS)-6-甲基-2-((E)-(1-苯基乙烯基)氨基)-2，3，12，12a-四氢哌嗪并[1′，2′：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4(6H，7H)-二酮(31)；

(6S，12aS)-2-((E)-(3，3-二甲基丁-2-烯基)氨基)-6-甲基-2，3，12，12a-四氢哌嗪并[1′，2′：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4(6H，7H)-二酮(32)；

(6S，12aS)-2-(环己烯基氨基)-6-甲基-2，3，12，12a-四氢哌嗪并[1′，2′：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4(6H，7H)-二酮(33)；

(6S，12aS)-2-((E)-(2，2-二甲基丙烯基)氨基)-6-甲基-2，3，12，12a-四氢哌嗪并[1′，2′：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4(6H，7H)-二酮(34)；

(6S，12aS)-6-甲基-2-((E)-辛烯基氨基)-2，3，12，12a-四氢哌嗪并[1′，2′：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4(6H，7H)-二酮(35)；

(6S，12aS)-6-甲基-2-((E)-环己基亚甲基氨基)-2，3，12，12a-四氢哌嗪并[1′，2′：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4(6H，7H)-二酮(36)。

本发明提供了上述含有哌嗪二酮酰腙结构四氢-β-咔啉衍生物的制备方法一，该方法包括：以L-色氨酸为原料，通过Pictet-Spengler环化反应得到顺式为主的非对映异构体1-甲基四氢-β-咔啉骨架1，酯化得到甲酯2，随后与氯乙酰氯反应得到非对映异构体的二酮中间体3。在最后的肼解这一步，我们采用微波促进的方法，随后自然冷却，由于顺式构型溶解性比反式的差，而且顺式所占比例较大，所以利用自发结晶拆分的方法进行拆分，结果以满意的收率得到光学纯的顺式的闭环吲哚二酮哌嗪酰肼4a。顺式酰肼分别与芳香醛、脂肪醛和酮在合适条件下反应，可以较高收率得到相应构型(6S，12aS)的含有哌嗪二酮酰腙结构四氢-β-咔啉衍生物。

该制备过程可以以下述路线一所表示：

路线一：

其中，含有哌嗪二酮酰腙结构四氢-β-咔啉衍生物中R¹、R²具体的选择如上文中所描述的，本发明在此不再赘述。

本发明提供了上述含有哌嗪二酮酰腙结构四氢-β-咔啉衍生物的制备方法二，该方法包括：以色氨酸甲酯盐酸盐为原料，MeOH∶H₂O＝3∶1作溶剂、加热回流作为反应条件，即可以相对较高的比例获得反式甲酯中间体，随后氯乙酰化、肼解和与醛缩合得到合成出了(6S，12aS)、(6R，12aS)、(6S，12aR)和(6R，12aR)四种构型的含有哌嗪二酮酰腙结构四氢-β-咔啉衍生物。

该制备过程可以以下述路线二所表示：

路线二：

本发明提供了上述含有哌嗪二酮酰腙结构四氢-β-咔啉衍生物在抗植物病毒活性方面的应用。

本发明提供的含有哌嗪二酮酰腙结构四氢-β-咔啉衍生物具有优异的抗植物病毒活性，能很好地抑制烟草花叶病毒、辣椒病毒、水稻病毒、番茄病毒、甘薯病毒、马铃薯病毒和瓜类病毒及玉米矮花叶病毒等，可有效防治烟草、辣椒、水稻、番茄、瓜菜、粮食、蔬菜、豆类等多种作物的病毒病，尤其适合于防治烟草花叶病。通式所示的含有哌嗪二酮酰腙结构四氢-β-咔啉衍生物表现出良好的抗烟草花叶病毒(TMV)活性。

本发明提供的含有哌嗪二酮酰腙结构四氢-β-咔啉衍生物作为植物病毒抑制剂可以直接使用，也可以加上农业上接受的载体使用，也可以和其他抗植物病毒剂如苯并噻二唑(BTH)、噻酰菌胺(TDL)、4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸(TDLA)、DL-β-氨基丁酸(BABA)、病毒唑、宁南霉素、菲并吲哚里西啶生物碱安托芬、联三唑类化合物XY-13和XY-30、病毒A、水杨酸、多羟基双萘醛、氨基寡糖素形成互作组合物使用，这些组合物有的表现增效作用，有的表现相加作用。

从获得较高的抗植物病毒活性上考虑，本发明所述的含有哌嗪二酮酰腙结构四氢-β-咔啉衍生物优选选自如下化合物中的一种或多种：

(6S，12aS)-2-((E)-(2-甲氧基苯基)亚甲氨基)-6-甲基-2，3，12，12a-四氢哌嗪并[1′，2′：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4(6H，7H)-二酮(19)；

(6S，12aS)-6-甲基-2-((E)-(萘-2-亚甲基)氨基)-2，3，12，12a-四氢哌嗪并[11，2′：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4(6H，7H)-二酮(25)；

(6S，12aS)-6-甲基-2-((E)-(1-苯基乙烯基)氨基)-2，3，12，12a-四氢哌嗪并[1′，2′：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4(6H，7H)-二酮(31)。

本发明还提供了一种采用上述含有哌嗪二酮酰腙结构四氢-β-咔啉衍生物作为植物病毒抑制剂进行抗植物病毒的方法。

本发明提供了上述含有哌嗪二酮酰腙结构四氢-β-咔啉衍生物在杀菌方面的应用。

本发明提供的含有哌嗪二酮酰腙结构四氢-β-咔啉衍生物具有较高的杀菌活性，特别是针对引起黄瓜枯萎、花生褐斑、苹果轮纹、番茄早疫、小麦赤霉、马铃薯晚疫、油菜菌核、黄瓜灰霉、水稻纹枯、辣椒疫霉、水稻恶苗、小麦纹枯、玉米小斑和西瓜炭疽的病原菌中的一种或多种。

特别地，本发明含有哌嗪二酮酰腙结构四氢-β-咔啉衍生物表现出很好的杀菌活性，其中，芳香醛腙化合物(5a-25)表现出杀菌选择性，只对苹果轮纹、玉米小斑和油菜菌核这几类植物病原真菌具有优异的杀菌活性。在50mg/kg浓度下，叔丁基乙酮腙化合物32对辣椒疫霉表现出大于91.2％的杀菌活性。值得注意的是，氯取代化合物13和16在50mg/kg浓度下，却对油菜菌核分别表现出大于85.2％和大于93.4％的优异杀菌活性。

本发明提供的含有哌嗪二酮酰腙结构四氢-β-咔啉衍生物具有较高的杀虫活性，特别是对小菜蛾、粘虫、蚊幼虫、棉铃虫和玉米螟中的一种或多种具有更高的杀灭活性。

特别地，本发明含有哌嗪二酮酰腙结构四氢-β-咔啉衍生物5d，7，11，21，22，24，31在600mg/L浓度下对小菜蛾的致死率在80％以上；7，10，12，13，15，16，18，21，22，27，31在10mg/L浓度下对蚊幼虫的致死率高达100％。

本发提供的含有哌嗪二酮酰腙结构四氢-β-咔啉衍生物作为杀虫杀菌剂可以直接使用，也可以加上农业上接受的载体使用，也可以和其他杀虫杀螨杀菌剂如吡螨胺、溴虫腈、乙螨唑、唑螨酯等组合使用，这些组合物有的表现增效作用，有的表现相加作用。

本发明还提供了一种采用上述含有哌嗪二酮酰腙结构四氢-β-咔啉衍生物作为杀虫剂进行杀虫的方法。

本发明还提供了一种采用上述含有哌嗪二酮酰腙结构四氢-β-咔啉衍生物作为杀菌剂进行杀菌的方法。

下述的实施例和生测试验结果可用来进一步说明本发明，但不意味着限制本发明。

实施例1：含有哌嗪二酮酰腙结构四氢-β-咔啉衍生物5a的合成

(3S)-2-(2-氯乙酰基)-1-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酸甲酯(3)

1000mL单口瓶中加入22g(90.0mmol)甲酯(2)，NaHCO₃ 9.07g(108.0mmol)，500mL氯仿，氩气、冰浴条件下滴加16.3mL(216.0mmol)氯乙酰氯，先冰浴下反应0.5h，随后室温下反应5h。反应完全后，DCM稀释，用饱和NaHCO₃溶液水洗萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水Na₂SO₄干燥，脱溶得浅黄白色固体25.92g，收率85％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.02(s，0.75H)，7.96(s，0.25H)，7.52(d，J＝7.6Hz，1H)，7.33(d，J＝8.0Hz，1H)，7.19(t，J＝6.8Hz，1H)，7.14(q，J＝7.2Hz，1H)，5.97(d，J＝6.4Hz，0.25H)，5.56(q，J＝6.4Hz，0.75H)，5.23(q，J＝6.4Hz，0.25H)，5.01(d，J＝5.6Hz，0.75H)，4.39-4.17(m，2H)，3.69-3.51(m，4H)，3.11(ddd，J＝15.6，6.4，2.0Hz，0.75H)，3.00(dd，J＝15.6，6.8Hz，0.25H)，1.69(d，J＝6.8Hz，0.75H)，1.53(d，J＝6.8Hz，2.25H).¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ171.0，167.2 and 166.9，136.5 and 136.4，133.0 and 131.8，128.9 and 126.4，122.5 and 122.1，119.9 and119.7，118.6 and 118.3，111.1，106.3 and 104.5，54.5 and 52.5，52.8 and 50.4，48.8and 47.2，42.3 and 41.5，22.5 and 22.4，21.8 and 19.4.HRMS(ESI)calcd forC₁₆H₁₈ClN₂O₃[M+H]⁺321.1000，found 321.1003。

(6S，12aS)-2-氨基-6-甲基-2，3，12，12a-四氢哌嗪并[1′，2′：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4(6H，7H)-二酮(4a)

在单口瓶中加入0.9603g(3.0mmol)底物3，20mL无水乙醇，加入水合肼(2.2equiv，80％)，于100W、100℃微波反应15min，反应结束后，冷却至室温，重结晶得到光学纯的白色固体0.597g，收率70％，熔点246-248℃.¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ11.05(s，1H)，7.54(d，J＝8.0Hz，1H)，7.35(d，J＝8.0Hz，1H)，7.08(t，J＝7.2Hz，1H)，7.01(t，J＝7.6Hz，1H)，5.22(q，J＝6.4Hz，1H)，5.09(s，2H)，4.31-4.19(m，2H)，4.01(d，J＝17.2Hz，1H)，3.56-3.43(m，1H)，2.77(dd，J＝16.0，12.0Hz，1H)，1.43(d，J＝6.4Hz，3H).¹³C NMR(100MHz，DMSO-d₆)δ166.8，165.1，136.4，136.0，126.4，121.5，119.3，118.4，111.7，105.3，55.7，53.9，48.5，23.7，23.6.HRMS(ESI)calcd for C₁₅H₁₇N₄O₂[M+H]⁺285.1346，found 285.1349.

(6S，12aS)-2-((E)-苯亚甲氨基)-6-甲基-2，3，12，12a-四氢哌嗪并[1′，2′：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4(6H，7H)-二酮(5a)

在圆底烧瓶中加入酰肼(0.426g，1.5mmol)和苯甲醛(0.32g，3mmol)，Amberlyst-15(40mg)，40mL甲苯，加热回流10h，反应结束后，脱溶，硅胶(用1％三乙胺处理)柱层析分离(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝50∶1-20∶1)得到白色固体0.535g，收率95％，熔点210-212℃。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ8.72(s，1H)，8.61(s，1H)，7.77(dd，J＝7.6，2.0Hz，2H)，7.59(d，J＝7.6Hz，1H)，7.48-7.36(m，4H)，7.22(td，J＝7.2，1.6Hz，1H)，7.17(td，J＝7.6，1.2Hz，1H)，5.49(q，J＝6.4Hz，1H)，4.60(d，J＝16.8Hz，1H)，4.42(dd，J＝16.8，1.2Hz，1H)，4.25(dd，J＝11.6，4.4Hz，1H)，3.73(dd，J＝15.6，4.4Hz，1H)，3.10(dd，J＝15.2，11.6Hz，1H)，1.57(d，J＝6.4Hz，3H).¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ165.7，164.1，153.1，136.1，134.6，133.7，131.2，128.9，128.01，126.2，122.3，120.1，118.4，111.4，106.1，56.6，52.3，48.8，23.5，23.1.HRMS(ESI)calcd for C₂₂H₂₁N₄O₂[M+H]⁺373.1659，found 373.1658.

实施例2：含有哌嗪二酮酰腙结构四氢-β-咔啉衍生物5a的合成

(1S，3S)-1-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶[3，4-b]吲哚-3-甲酸甲酯(2a，cis)和(1R，3S)-1-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶[3，4-b]吲哚-3-甲酸甲酯(2b，trans)

在单口瓶中加入3.825g(15mmol)L-色氨酸甲酯盐酸盐，40％的乙醛水溶液2mL(18.0mmol)，溶解于甲醇/水(3/1)60mL中，加热回流反应12h，反应结束后，冷却脱溶，固体溶解于(14％)氨水中，用氯仿萃取合并有机相，无水Na₂SO₄干燥，脱溶得浅黄色固体2.56g，总收率70％，cis∶trans＝(63∶37)。柱层析分离(PE∶EA＝100∶1)得浅黄色固体2a，收率44％，熔点74-76℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.00(s，1H)，7.49(d，J＝7.6Hz，1H)，7.30(d，J＝8.0Hz，1H)，7.16(t，J＝7.2Hz，1H)，7.12(t，J＝7.2Hz，1H)，4.26(q，J＝7.0Hz，1H)，3.86-3.84(m，1H)，3.83(s，3H)，3.15(ddd，J＝15.2，4.4，2.0Hz，1H)，2.85(ddd，J＝17.2，11.2，2.4Hz，1H)，2.05(s，1H)，1.50(d，J＝6.4Hz，3H).¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ173.8，136.5，135.9，127.2，121.8，119.7，118.1，110.9，107.5，56.6，52.3，48.4，26.0，20.5.)得浅黄色固体2b，收率26％，熔点169-171℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.81(s，1H)，7.49(d，J＝7.6Hz，1H)，7.31(d，J＝8.0Hz，1H)，7.21-7.11(m，1H)，7.15-7.06(m，1H)，4.44(q，J＝6.8Hz，1H)，4.01(dd，J＝7.2，5.2Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.14(dd，J＝15.6，5.2Hz，1H)，3.00(ddd，J＝15.6，7.6，1.6Hz，1H)，2.54(s，1H)，1.47(d，J＝6.4Hz，3H).¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ174.0，136.1，135.9，127.1，121.8，119.6，118.1，110.8，106.6，52.6，52.2，45.8，25.0，21.6.

2c和2d的合成采用D-色氨酸甲酯盐酸盐参考2a和2b步骤完成。

(1R，3R)-1-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶[3，4-b]吲哚-3-甲酸甲酯(2c，cis)和(1S，3R)-1-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶[3，4-b]吲哚-3-甲酸甲酯(2d，trans)

浅黄色固体2.45g，总收率67％，cis∶trans＝(63∶37)。柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶1)得浅黄色固体2c，收率44.9％，熔点49-51℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.86(s，1H)，7.49(d，J＝7.6Hz，1H)，7.32(d，J＝8.0Hz，1H)，7.17(td，J＝7.2，1.2Hz，1H)，7.12(td，J＝7.2，1.2Hz，1H)，4.28(q，J＝6.4Hz，1H)，3.86-3.84(m，1H)，3.83(s，3H)，3.14(ddd，J＝15.2，4.4，2.0Hz，1H)，2.84(ddd，J＝15.2，11.2，2.4Hz，1H)，1.97(s，1H)，1.51(d，J＝6.8Hz，3H).¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ173.7，136.5，135.9，127.1，121.6，119.4，117.9，110.9，107.2，56.6，52.2，48.4，25.9，20.3.得浅黄色固体2d，收率22％，熔点178-180℃。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ7.78(s，1H)，7.49(d，J＝7.6Hz，1H)，7.31(d，J＝8.0Hz，1H)，7.20-7.11(m，1H)，7.11(t，J＝7.2Hz，1H)，4.43(q，J＝6.8Hz，1H)，4.01(dd，J＝7.2，5.2Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.14(dd，J＝15.2，5.2Hz，1H)，3.00(dd，J＝15.2，7.2Hz，1H)，2.48(s，1H)，1.47(d，J＝6.8Hz，3H).¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ174.1，136.2，135.9，127.1，121.8，119.6，118.1，110.8，106.7，52.6，52.2，45.8，25.0，21.6.

化合物3b、3c、3d参考化合物3a步骤完成。

(1R，3S)-2-(2-氯乙酰基)-1-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酸甲酯(3b)

浅黄色固体3b，收率99％，熔点158-160℃。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.99(s，1H)，7.45(d，J＝8.0Hz，1H)，7.31(d，J＝8.0Hz，1H)，7.06(t，J＝7.6Hz，1H)，6.98(t，J＝7.6Hz，1H)，5.22-5.04(m，1H)，4.54(s，1H)，4.43-4.30(m，1H)，3.63(s，2.4H)，3.45(s，1.6H)，3.14-2.99(m，0.8H)，2.99-2.86(m，1.2H)，1.64(d，J＝6.8Hz，1.8H)，1.45(d，J＝6.0Hz，1.2H).¹³C NMR(100MHz，MeOD)δ171.9 and 170.8，169.6 and 167.9，136.7 and136.5，135.9 and 134.6，126.4 and 126.1，121.3 and 121.0，118.8，117.4 and 117.2，110.82 and 110.77，106.4 and 103.7，57.3 and 54.0，52.0 and 48.7，51.33 and51.26，42.5 and 41.0，22.9 and 22.0，21.6 and 19.7.HRMS(ESI)calcd for C₁₆H₁₈ClN₂O₃[M+H]⁺321.1000，found 321.0998.

(1R，3R)-2-(2-氯乙酰基)-1-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酸甲酯(3c)

浅褐色固体3c，收率99％，熔点73-75℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.88(s，0.75H)，7.83(s，0.25H)，7.55(d，J＝7.6Hz，0.25H)，7.53(d，J＝7.6Hz，0.75H)，7.37-7.30(m，1H)，7.24-7.14(m，1H)，7.18-7.09(m，1H)，5.97(d，J＝6.8Hz，0.25H)，5.56(q，J＝6.8Hz，0.75H)，5.29-5.19(m，0.25H)，5.02(d，J＝5.6Hz，0.75H)，4.38-4.26(m，1H)，4.26-4.11(m，1H)，3.67(s，2.25H)，3.65(s，0.75H)，3.65-3.51(m，1H)，3.11(ddd，J＝15.6，6.4，2.0Hz，0.75H)，3.01(dd，J＝15.6，6.8Hz，0.25H)，1.69(d，J＝6.8Hz，0.75H)，1.54(d，J＝6.8Hz，2.25H).¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ171.7 and 171.0，167.4 and 167.1，136.6 and 136.5，133.1 and 132.1，126.4，122.4 and 122.1，119.8 and 119.6，118.6 and 118.3，111.2，106.0 and 104.3，54.5 and 52.5，52.8 and 50.4，49.0 and 47.3，42.4 and 41.7，22.5and 22.3，21.8 and 19.4.HRMS(ESI)calcd for C₁₆H₁₈ClN₂O₃[M+H]⁺321.1000，found321.1000.

(1S，3R)-2-(2-氯乙酰基)-1-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酸甲酯(3d)

浅黄色固体3d，收率99％，熔点102-104℃。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.99(s，1H)，7.45(d，J＝7.6Hz，1H)，7.31(d，J＝8.0Hz，1H)，7.06(t，J＝7.6Hz，1H)，6.98(t，J＝7.2Hz，1H)，5.20-5.07(m，1H)，4.54(s，1H)，4.43-4.31(m，1H)，3.63(s，1.95H)，3.49(s，0.35H)，3.45(s，1.05H)，3.40(s，0.65H)，3.13-3.00(m，0.7H)，3.00-2.84(m，1.3H)，1.64(d，J＝6.4Hz，1.95H)，1.45(d，J＝6.4Hz，1.05H).¹³C NMR(100MHz，DMSO)δ172.2 and170.3，168.6 and 167.0，136.8 and 136.1，136.5 and 136.4，126.6 and 126.3，121.6and 121.4，119.2，118.3，111.6，106.7 and 103.9，56.8 and 53.4，53.1 and 52.1，51.2and 48.4，44.1 and 42.6，23.6 and 22.6，23.2 and 20.7.HRMS(ESI)calcd forC₁₆H₁₈ClN₂O₃[M+H]⁺321.1000，found 321.0998.

化合物4b、4c、4d参考化合物4a步骤完成。

(6R，12aS)-2-氨基-6-甲基-2，3，12，12a-四氢哌嗪并[1′，2′：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4(6H，7H)-二酮(4b)

白色固体4b，收率93％，熔点277-279℃。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ11.01(s，1H)，7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，7.33(d，J＝8.0Hz，1H)，7.08(t，J＝7.6Hz，1H)，6.99(t，J＝7.6Hz，1H)，5.68(q，J＝6.8Hz，1H)，5.10(s，2H)，4.43(dd，J＝11.6，4.0Hz，1H)，4.25(d，J＝17.2Hz，1H)，4.06(d，J＝17.2Hz，1H)，3.26-3.18(m，1H)，2.80(dd，J＝15.2，11.6Hz，1H)，1.50-1.42(m，3H).¹³C NMR(100MHz，DMSO)δ163.4，162.3，136.4，134.7，126.5，121.7，119.2，118.3，111.6，105.5，52.8，52.6，45.3，27.4，19.2.HRMS(ESI)calcd for C₁₅H₁₇N₄O₂[M+H]⁺285.1346，found 285.1347.

(6R，12aR)-2-氨基-6-甲基-2，3，12，12a-四氢哌嗪并[1′，2′：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4(6H，7H)-二酮(4c)

白色固体，收率78％，熔点263-265℃。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ11.05(s，1H)，7.54(d，J＝7.6Hz，1H)，7.34(d，J＝8.0Hz，1H)，7.12-7.03(m，1H)，7.05-6.96(m，1H)，5.21(q，J＝6.0Hz，1H)，5.09(s，2H)，4.30-4.20(m，2H)，4.00(d，J＝17.2Hz，1H)，3.49(dd，J＝15.6，4.4Hz，1H)，2.76(dd，J＝15.6，11.6Hz，1H)，1.43(d，J＝6.4Hz，3H).¹³C NMR(100MHz，DMSO)δ166.8，165.1，136.4，136.1，126.4，121.5，119.3，118.4，111.7，105.3，55.7，53.8，48.6，23.7，23.6.HRMS(ESI)calcd for C₁₅H₁₇N₄O₂[M+H]⁺285.1346，found 285.1348.

(6S，12aR)-2-氨基-6-甲基-2，3，12，12a-四氢哌嗪并[1′，2′：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4(6H，7H)-二酮(4d)

白色固体，收率98％，熔点275-277℃。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ11.04(s，1H)，7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，7.32(d，J＝8.0Hz，1H)，7.12-7.03(m，1H)，7.03-6.94(m，1H)，5.68(q，J＝6.8Hz，1H)，5.10(s，2H)，4.42(dd，J＝11.6，4.0Hz，1H)，4.25(dd，J＝17.6，1.6Hz，1H)，4.05(d，J＝17.6Hz，1H)，3.22(dd，J＝15.6，4.4Hz，1H)，2.79(ddd，J＝15.2，11.6，1.6Hz，1H)，1.47(d，J＝6.8Hz，3H).¹³C NMR(100MHz，DMSO)δ163.4，162.3，136.4，134.7，126.5，121.7，119.2，118.3，111.6，105.5，52.8，52.6，45.3，27.4，19.2.HRMS(ESI)calcdfor C₁₅H₁₇N₄O₂[M+H]⁺285.1346，found 285.1343.

化合物5b-5d，6-36参考化合物5a步骤完成。

(6R，12aS)-2-((E)-苯亚甲氨基)-6-甲基-2，3，12，12a-四氢哌嗪并[1′，2′：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4(6H，7H)-二酮(5b)

浅黄色固体，收率95％，熔点214-216℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.55(s，1H)，8.06(s，1H)，7.81(dd，J＝7.6，2.0Hz，2H)，7.52-7.41(m，4H)，7.36(d，J＝8.0Hz，1H)，7.21(ddd，J＝8.4，7.2，1.2Hz，1H)，7.14(td，J＝7.6，1.2Hz，1H)，5.96(q，J＝6.8Hz，1H)，4.57-4.61(m，1H)，4.56-4.45(m，2H)，3.57(dd，J＝15.2，4.0Hz，1H)，2.99(ddd，J＝15.2，11.6，1.6Hz，1H)，1.59(d，J＝6.8Hz，3H).¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ162.9，161.1，152.5，136.，133.45，133.0，131.3，128.9，128.2，126.3，122.5，120.1，118.4，111.1，106.5，53.7，50.6，45.7，28.0，19.4.HRMS(ESI)calcd for C₂₂H₂₁N₄O₂[M+H]⁺373.1659，found 373.1654.

(6R，12aR)-2-((E)-苯亚甲氨基)-6-甲基-2，3，12，12a-四氢哌嗪并[1′，2′：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4(6H，7H)-二酮(5c)

浅黄色固体，收率90％，熔点147-149℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.80(s，1H)，8.20(s，1H)，7.77(dd，J＝7.6，2.0Hz，2H)，7.61(d，J＝8.0Hz，1H)，7.47-7.42(m，3H)，7.40(d，J＝8.0Hz，1H)，7.23(td，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.18(td，J＝7.2，1.2Hz，1H)，5.49(q，J＝6.4Hz，1H)，4.63(d，J＝16.8Hz，1H)，4.48(d，J＝16.8Hz，1H)，4.30(dd，J＝11.2，4.4Hz，1H)，3.75(dd，J＝15.6，4.4Hz，1H)，3.12(dd，J＝15.6，11.6Hz，1H)，1.57(d，J＝6.4Hz，3H).¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ165.7，164.1，153.1，136.1，134.6，133.7，131.2，128.9，128.01，126.2，122.3，120.1，118.4，111.4，106.1，56.6，52.3，48.8，23.5，23.1.HRMS(ESI)calcdfor C₂₂H₂₁N₄O₂[M+H]⁺373.1659，found373.1655.

(6S，12aR)-2-((E)-苯亚甲氨基)-6-甲基-2，3，12，12a-四氢哌嗪并[1′，2′：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4(6H，7H)-二酮(5d)

浅黄色固体，收率93％，熔点218-220℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.55(s，1H)，8.08(s，1H)，7.81(dd，J＝7.6，2.0Hz，2H)，7.52-7.41(m，4H)，7.36(d，J＝8.4Hz，1H)，7.21(td，J＝8.8，7.6，1.6Hz，1H)，7.14(td，J＝7.6，1.2Hz，1H)，5.96(q，J＝6.8Hz，1H)，4.57-4.61(m，1H)，4.56-4.45(m，2H)，3.57(dd，J＝15.2，4.0Hz，1H)，2.99(ddd，J＝15.6，12.0，1.6Hz，1H)，1.59(d，J＝6.8Hz，3H).¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ162.9，161.1，152.5，136.，133.45，133.0，131.3，128.9，128.2，126.3，122.5，120.1，118.4，111.1，106.5，53.7，50.6，45.7，28.0，19.4.HRMS(ESI)calcd for C₂₂H₂₁N₄O₂[M+H]⁺373.1659，found 373.1655.

(6S，12aS)-2-((E)-(1，1′-联苯)-4-亚甲氨基)-6-甲基-2，3，12，12a-四氢哌嗪并[1′，2′：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4(6H，7H)-二酮(6)

浅黄色固体，收率60％，熔点283-285℃。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ11.11(s，1H)，8.48(s，1H)，7.89(d，J＝8.4Hz，2H)，7.80(d，J＝8.0Hz，2H)，7.74(d，J＝7.2Hz，2H)，7.58(d，J＝7.6Hz，1H)，7.50(t，J＝7.6Hz，2H)，7.41(t，J＝7.2Hz，1H)，7.37(d，J＝8.0Hz，1H)，7.09(t，J＝7.2Hz，1H)，7.03(t，J＝7.2Hz，1H)，5.33(q，J＝6.4Hz，1H)，4.69(d，J＝16.8Hz，1H)，4.56-4.43(m，2H)，3.56(dd，J＝15.6，4.4Hz，1H)，2.94(dd，J＝15.6，11.6Hz，1H)，1.48(d，J＝6.4Hz，3H).¹³C NMR(100MHz，DMSO)δ165.9，164.2，148.2，142.4，139.8，136.4，135.9，133.9，129.5，128.6，128.4，127.5，127.2，126.4，121.5，119.3，118.4，111.8，105.1，56.3，50.3，48.6，23.6，23.4.HRMS(ESI)calcd for C₂₈H₂₅N₄O₂[M+H]⁺449.1972，found 449.1969.

(6S，12aS)-6-甲基2-((E)-(4-三氟甲基苯基)亚甲氨基)-2，3，12，12a-四氢哌嗪并[1′，2′：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4(6H，7H)-二酮(7)

浅黄色固体，收率94.8％，熔点246-248℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.92(s，1H)，8.33(s，1H)，7.88(d，J＝8.0Hz，2H)，7.69(d，J＝8.0Hz，2H)，7.65-7.57(m，1H)，7.40(d，J＝7.6Hz，1H)，7.23(td，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.18(td，J＝7.2，1.2Hz，1H)，5.50(q，J＝6.4Hz，1H)，4.65(d，J＝16.8Hz，1H)，4.50(d，J＝16.8Hz，1H)，4.30(dd，J＝11.2，4.4Hz，1H)，3.74(dd，J＝15.6，4.8Hz，1H)，3.12(dd，J＝15.6，11.2Hz，1H)，1.57(d，J＝6.4Hz，3H).¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ165.6，164.5，150.8，137.3，136.2，134.6，132.6(q，J_C-F＝32.0Hz)，127.0，126.3，125.9(q，J_C-F＝4.0Hz)，123.9(J_C-F＝271.0Hz)，122.5，120.31，118.46，111.45，106.1，56.7，52.9，48.9，23.6，23.1；HRMS(ESI)calcd for C₂₃H₂₀F₃N₄O₂[M+H]⁺441.1533，found 441.1538.

(6S，12aS)-2-((E)-(4-叔丁基苯基)亚甲氨基)-6-甲基-2，3，12，12a-四氢哌嗪并[1′，2′：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4(6H，7H)-二酮(8)

浅黄色固体，收率95％，熔点150-152℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.70(d，J＝8.0Hz，1H)，8.53(d，J＝50.4Hz，1H)，7.69(d，J＝8.0Hz，2H)，7.59(d，J＝7.6Hz，1H)，7.44(d，J＝8.0Hz，2H)，7.39(d，J＝8.0Hz，1H)，7.21(t，J＝7.6Hz，1H)，7.16(t，J＝7.6Hz，1H)，5.49(q，J＝6.4Hz，1H)，4.59(d，J＝16.8Hz，1H)，4.43(dd，J＝16.8，6.4Hz，1H)，4.28-4.21(m，1H)，3.74(dd，J＝15.6，4.4Hz，1H)，3.10(dd，J＝16.0，11.6Hz，1H)，1.56(d，J＝6.0Hz，3H)，1.34(s，9H).¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ165.8，164.0，154.8，153.7，136.1，134.6，130.9，127.9，126.2，125.8，122.2，120.1，118.4，111.4，106.2，56.6，52.3，48.8，35.0，31.2，23.5，23.1.HRMS(ESI)calcd for C₂₆H₂₉N₄O₂[M+H]⁺429.2285，found 429.2291.

(6S，12aS)-2-((E)-(4-二甲氨基苯基)亚甲氨基)-6-甲基-2，3，12，12a-四氢哌嗪并[1′，2′：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4(6H，7H)-二酮(9)

橙色固体，收率22％，熔点127-129℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.75(d，J＝53.2Hz，1H)，8.47(d，J＝8.0Hz，1H)，7.63(d，J＝8.4Hz，2H)，7.58(d，J＝8.0Hz，1H)，7.39(d，J＝7.6Hz，1H)，7.20(t，J＝7.2Hz，1H)，7.15(t，J＝7.6Hz，1H)，6.67(d，J＝8.8Hz，2H)，5.47(q，J＝6.4Hz，1H)，4.53(d，J＝16.8Hz，1H)，4.38(d，J＝16.8Hz，1H)，4.20(dd，J＝12.0，4.8Hz，1H)，3.73(dd，J＝15.6，4.4Hz，1H)，3.10(d，J＝11.6Hz，1H)，3.02(s，6H)，1.56(d，J＝6.4Hz，3H).¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ165.9，163.6，155.3，152.4，136.2，134.9，129.7，126.3，122.0，120.9，119.9，118.3，111.6，111.4，106.1，56.5，52.0，48.8，40.2，23.4，23.2.HRMS(ESI)calcd for C₂₄H₂₆N₅O₂[M+H]⁺416.2081，found 416.2081.

(6S，12aS)-2-((E)-(4-硝基苯基)亚甲氨基)-6-甲基-2，3，12，12a-四氢哌嗪并[1′，2′：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4(6H，7H)-二酮(10)

黄色固体，收率98％，熔点263-265℃。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ11.11(s，1H)，8.50(s，1H)，8.34(d，J＝8.4Hz，2H)，8.03(d，J＝8.4Hz，2H)，7.57(d，J＝7.6Hz，1H)，7.36(d，J＝8.0Hz，1H)，7.09(t，J＝7.6Hz，1H)，7.02(t，J＝7.6Hz，1H)，5.32(q，J＝6.0Hz，1H)，4.75(d，J＝16.4Hz，1H)，4.56-4.44(m，2H)，3.56(dd，J＝15.6，4.4Hz，1H)，2.94(dd，J＝15.6，11.6Hz，1H)，1.48(d，J＝6.4Hz，3H).¹³C NMR(100MHz，DMSO)δ165.6，164.4，148.5，145.0，141.1，136.4，135.9，128.9，126.3，124.6，121.5，119.3，118.4，111.8，105.0，56.3，50.0，48.6，23.6，23.4.HRMS(ESI)calcd for C₂₂H₂₀N₅O₄[M+H]⁺418.1510，found 418.1513.

(6S，12aS)-2-((E)-(3-硝基苯基)亚甲氨基)-6-甲基-2，3，12，12a-四氢哌嗪并[1′，2′：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4(6H，7H)-二酮(11)

黄色固体，收率87％，熔点240-242℃。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ11.11(s，1H)，8.60(s，1H)，8.53(s，1H)，8.30(d，J＝8.0Hz，1H)，8.21(d，J＝7.6Hz，1H)，7.78(t，J＝8.0Hz，1H)，7.57(d，J＝7.6Hz，1H)，7.36(d，J＝8.0Hz，1H)，7.09(t，J＝7.6Hz，1H)，7.02(t，J＝7.6Hz，1H)，5.32(q，J＝6.4Hz，1H)，4.72(d，J＝16.4Hz，1H)，4.55-4.44(m，2H)，3.56(dd，J＝15.6，4.4Hz，1H)，2.94(dd，J＝15.6，11.6Hz，1H)，1.48(d，J＝6.4Hz，3H).¹³C NMR(100MHz，DMSO)δ165.6，164.3，148.7，145.4，136.6，136.4，135.9，134.0，131.0，126.3，125.1，122.1，121.5，119.3，118.4，111.8，105.0，56.3，50.0，48.6，23.6，23.4.HRMS(ESI)calcd for C₂₂H₂₀N₅O₄[M+H]⁺418.1510，found 418.1518.

(6S，12aS)-2-((E)-(4-氯苯基)亚甲氨基)-6-甲基-2，3，12，12a-四氢哌嗪并[1′，2′：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4(6H，7H)-二酮(12)

橙黄色固体，收率60％，熔点135-137℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.79(s，1H)，8.37(s，1H)，7.70(d，J＝8.8Hz，2H)，7.60(d，J＝7.6Hz，1H)，7.40(d，J＝8.4Hz，3H)，7.22(t，J＝7.6Hz，1H)，7.17(t，J＝7.2Hz，1H)，5.48(q，J＝6.4Hz，1H)，4.61(d，J＝16.8Hz，1H)，4.45(d，J＝16.8Hz，1H)，4.28(dd，J＝11.6，4.4Hz，1H)，3.73(dd，J＝16.0，4.4Hz，1H)，3.11(dd，J＝16.0，11.6Hz，1H)，1.56(d，J＝6.4Hz，3H).¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ165.6，164.2，151.6，137.1，136.1，134.5，132.3，129.2，129.1，126.2，122.3，120.2，118.4，111.3，106.1，56.6，52.5，48.8，23.4，23.0.HRMS(ESI)calcd for C₂₂H₂₀ClN₄O₂[M+H]⁺407.1269，found 407.1270.

(6S，12aS)-2-((E)-(3-氯苯基)亚甲氨基)-6-甲基-2，3，12，12a-四氢哌嗪并[1′，2′：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4(6H，7H)-二酮(13)

浅黄色固体，收率80％，熔点217-219℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.81(s，1H)，8.69(s，1H)，7.76(s，1H)，7.58(t，J＝7.6Hz，2H)，7.40(d，J＝7.6Hz，2H)，7.33(t，J＝7.6Hz，1H)，7.21(t，J＝7.2Hz，1H)，7.16(t，J＝7.2Hz，1H)，5.48(q，J＝5.6Hz，1H)，4.58(d，J＝16.8Hz，1H)，4.38(d，J＝16.8Hz，1H)，4.22(dd，J＝11.2，4.0Hz，1H)，3.70(dd，J＝16.0，4.4Hz，1H)，3.08(dd，J＝15.2，11.6Hz，1H)，1.55(d，J＝6.4Hz，3H).¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ165.6，164.2，150.0，136.2，135.6，134.9，134.7，131.0，130.1，127.5，126.3，126.2，122.1，120.0，118.4，111.5，105.7，56.4，51.9，48.9，23.4，23.1.HRMS(ESI)calcd forC₂₂H₂₀ClN₄O₂[M+H]⁺407.1269，found407.1263.

(6S，12aS)-2-((E)-(2-氯苯基)亚甲氨基)-6-甲基-2，3，12，12a-四氢哌嗪并[1′，2′：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4(6H，7H)-二酮(14)

浅黄白色固体，收率60％，熔点234-236℃.¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.09(s，1H)，8.23(s，1H)，8.11(d，J＝7.6Hz，1H)，7.60(d，J＝7.6Hz，1H)，7.46-7.27(m，4H)，7.22(t，J＝8.0Hz，1H)，7.18(t，J＝7.6Hz，1H)，5.49(q，J＝5.6Hz，1H)，4.67(d，J＝16.8Hz，1H)，4.47(d，J＝16.8Hz，1H)，4.31(dd，J＝12.8，4.0Hz，1H)，3.77(dd，J＝15.6，4.4Hz，1H)，3.13(dd，J＝15.6，11.6Hz，1H)，1.57(d，J＝6.4Hz，3H).¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ165.3，164.1，148.0，136.1，135.2，134.5，131.9，131.3，129.9，127.6，127.2，126.2，122.4，120.2，118.4，111.3，106.2，56.6，52.0，48.8，23.4，23.1.HRMS(ESI)calcd for C₂₂H₂₀ClN₄O₂[M+H]⁺407.1269，found 407.1266.

(6S，12aS)-2-((E)-(3，4-二氯苯基)亚甲氨基)-6-甲基-2，3，12，12a-四氢哌嗪并[1′，2′：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4(6H，7H)-二酮(15)

浅黄白色固体，收率96％，熔点248-250℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.83(s，1H)，8.37(s，1H)，7.87(d，J＝2.0Hz，1H)，7.63-7.54(m，2H)，7.50(d，J＝8.4Hz，1H)，7.39(d，J＝7.6Hz，1H)，7.22(td，J＝7.2，1.2Hz，1H)，7.18(td，J＝7.2，1.2Hz，1H)，5.49(q，J＝6.4Hz，1H)，4.61(d，J＝16.8Hz，1H)，4.46(d，J＝16.8Hz，1H)，4.28(dd，J＝11.6，4.4Hz，1H)，3.72(dd，J＝16.0，4.4Hz，1H)，3.11(dd，J＝15.6，11.6Hz，1H)，1.56(d，J＝6.4Hz，3H).¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ165.5，164.4，149.9，136.1，135.0，134.5，133.9，133.3，130.9，129.3，126.9，126.2，122.4，120.2，118.4，111.3，106.0，56.6，52.8，48.8，23.4，23.0.HRMS(ESI)calcd for C₂₂H₁₉C_l2N₄O₂[M+H]⁺441.0880，found 441.0877.

(6S，12aS)-2-((E)-(2，4-二氯苯基)亚甲氨基)-6-甲基-2，3，12，12a-四氢哌嗪并[1′，2′：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4(6H，7H)-二酮(16)

浅黄色固体，收率90％，熔点163-165℃。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ11.10(s，1H)，8.69(s，1H)，8.00(d，J＝8.4Hz，1H)，7.77(d，J＝2.0Hz，1H)，7.56(dd，J＝8.4，2.0Hz，2H)，7.36(d，J＝8.0Hz，1H)，7.12-7.06(m，1H)，7.05-7.00(m，1H)，5.32(q，J＝6.4Hz，1H)，4.69(d，J＝16.8Hz，1H)，4.57(d，J＝16.4Hz，1H)，4.50(dd，J＝11.6，4.4Hz，1H)，3.54(dd，J＝15.6，4.4Hz，1H)，2.94(dd，J＝15.6，11.6Hz，1H)，1.47(d，J＝6.4Hz，3H).¹³C NMR(100MHz，DMSO)δ165.8，164.7，143.5，136.4，136.1，135.9，135.0，131.1，130.0，129.0，128.6，126.3，121.5，119.3，118.4，111.8，104.9，56.3，50.9，48.6，23.6，23.2.HRMS(ESI)calcdfor C₂₂H₁₉Cl₂N₄O₂[M+H]⁺441.0880，found441.0872.

(6S，12aS)-2-((E)-(4-甲氧基苯基)亚甲氨基)-6-甲基-2，3，12，12a-四氢哌嗪并[1′，2′：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4(6H，7H)-二酮(17)

浅黄色固体，收率68％，熔点193-195℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.91(s，1H)，8.55(s，1H)，7.69(d，J＝8.4Hz，2H)，7.57(d，J＝7.6Hz，1H)，7.39(d，J＝7.6Hz，1H)，7.20(t，J＝7.6Hz，1H)，7.15(t，J＝7.2Hz，1H)，6.91(d，J＝8.4Hz，2H)，5.46(q，J＝6.4Hz，1H)，4.54(d，J＝16.8Hz，1H)，4.36(d，J＝16.8Hz，1H)，4.18(dd，J＝11.6，4.4Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.71(dd，J＝15.6，4.4Hz，1H)，3.07(dd，J＝15.6，11.6Hz，1H)，1.55(d，J＝6.4Hz，3H).¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ165.8，163.9，162.1，153.1，136.2，134.8，130.2，129.7，126.2，122.1，120.0，118.3，114.3，111.5，105.9，56.5，55.5，51.9，48.9，23.4，23.1.HRMS(ESI)calcdfor C₂₃H₂₃N₄O₃[M+H]⁺403.1765，found 403.1766.

(6S，12aS)-2-((E)-(3-甲氧基苯基)亚甲氨基)-6-甲基-2，3，12，12a-四氢哌嗪并[1′，2′：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4(6H，7H)-二酮(18)

浅黄色固体，收率93％，熔点210-212℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.74(s，1H)，8.48(s，1H)，7.60(d，J＝7.6Hz，1H)，7.40(d，J＝8.0Hz，1H)，7.37-7.28(m，3H)，7.22(td，J＝7.2，1.6Hz，1H)，7.17(td，J＝7.5，1.2Hz，1H)，7.00(ddd，J＝8.0，2.4，1.2Hz，1H)，5.49(q，J＝6.4Hz，1H)，4.61(d，J＝16.8Hz，1H)，4.45(d，J＝16.4Hz，1H)，4.26(dd，J＝11.2，4.4Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.74(dd，J＝15.6，4.4Hz，1H)，3.11(dd，J＝15.6，11.6Hz，1H)，1.57(d，J＝6.4Hz，3H).¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ165.6，164.1，159.9，153.1，136.1，135.1，134.6，129.8，126.2，122.3，121.4，120.1，118.4，117.8，111.4，111.3，106.1，56.6，55.4，52.4，48.8，23.4，23.1.HRMS(ESI)calcd for C₂₃H₂₃N₄O₃[M+H]⁺403.1765，found 403.1767.

(6S，12aS)-2-((E)-(2-甲氧基苯基)亚甲氨基)-6-甲基-2，3，12，12a-四氢哌嗪并[1′，2′：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4(6H，7H)-二酮(19)

浅黄白色固体，收率98％，熔点237-239℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.93(s，1H)，8.49(s，1H)，8.02(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.60(d，J＝7.6Hz，1H)，7.46-7.36(m，2H)，7.21(td，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.16(td，J＝7.2，1.2Hz，1H)，6.98(t，J＝7.6Hz，1H)，6.93(d，J＝8.0Hz，1H)，5.48(q，J＝6.4Hz，1H)，4.63(d，J＝16.8Hz，1H)，4.40(dd，J＝16.8，0.4Hz，1H)，4.26(dd，J＝11.2，4.0Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.77(dd，J＝15.6，4.4Hz，1H)，3.11(dd，J＝15.6，11.6Hz，1H)，1.57(d，J＝6.4Hz，3H).¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ165.5，163.7，158.7，148.0，136.2，134.6，132.5，126.8，126.2，122.2，122.0，120.9，120.1，118.4，111.3，111.0，106.2，56.5，55.6，51.4，48.9，23.4，23.2.HRMS(ESI)calcd for C₂₃H₂₃N₄O₃[M+H]⁺403.1765，found 403.1768.

(6S，12aS)-2-((E)-(3，4-二甲氧基苯基)亚甲氨基)-6-甲基-2，3，12，12a-四氢哌嗪并[1′，2′：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4(6H，7H)-二酮(20)

浅黄色固体，收率95％，熔点126-128℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.69(s，1H)，8.63(s，1H)，7.58(d，J＝7.6Hz，1H)，7.44(d，J＝2.0Hz，1H)，7.39(d，J＝7.6Hz，1H)，7.23-7.12(m，3H)，6.89(d，J＝8.0Hz，1H)，5.48(q，J＝6.4Hz，1H)，4.58(d，J＝16.8Hz，1H)，4.43(dd，J＝16.8，0.8Hz，1H)，4.23(dd，J＝11.6，1.0Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.88(s，3H)，3.73(dd，J＝15.6，4.4Hz，1H)，3.09(dd，J＝15.6，11.6Hz，1H)，1.56(d，J＝6.4Hz，3H).¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ165.7，163.9，154.0，151.9，149.5，136.2，134.7，126.5，126.2，123.7，122.2，120.0，118.3，111.4，110.6，108.2，106.0，56.5，56.0，55.9，52.3，48.8，23.4，23.1.HRMS(ESI)calcd for C₂₄H₂₅N₄O₄[M+H]⁺433.1870，found 433.1869.

(6S，12aS)-2-((E)-苯并[d][1，3]二氧亚甲基-5-亚甲氨基)-6-甲基-2，3，12，12a-四氢哌嗪并[1′，2′：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4(6H，7H)-二酮(21)

浅黄色固体，收率59％，熔点240-242℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.70(d，J＝4.0Hz，1H)，8.30(d，J＝40.0Hz，1H)，7.60(d，J＝7.2Hz，1H)，7.42-7.35(m，2H)，7.22(td，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.17(td，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.13(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，6.84(d，J＝8.0Hz，1H)，6.03(s，2H)，5.48(q，J＝6.4Hz，1H)，4.57(d，J＝16.8Hz，1H)，4.50-4.40(m，1H)，4.26(dd，J＝11.6，4.4Hz，1H)，3.73(dd，J＝15.6，4.4Hz，1H)，3.15-3.05(m，1H)，1.56(d，J＝6.4Hz，3H).¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ165.8，163.9，153.6，150.4，148.5，136.1，134.6，128.2，126.2，124.9，122.3，120.1，118.4，111.3，108.3，106.2，106.0，101.7，56.6，52.6，48.8，23.4，23.1.HRMS(ESI)calcd for C₂₃H₂₁N₄O₄[M+H]⁺417.1557，found 417.1550.

(6S，12aS)-2-((E)-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂芑)-6-亚甲氨基)-6-甲基-2，3，12，12a-四氢哌嗪并[1′，2′：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4(6H，7H)-二酮(22)

浅黄色固体，收率78％，熔点155-157℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.63(s，1H)，8.47(s，1H)，7.59(d，J＝7.2Hz，1H)，7.42-7.35(m，1H)，7.31(d，J＝2.0Hz，1H)，7.29-7.21(m，1H)，7.21(td，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.16(td，J＝7.2，1.2Hz，1H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，5.48(q，J＝6.4Hz，1H)，4.56(d，J＝16.8Hz，1H)，4.42(d，J＝16.8Hz，1H)，4.33-4.24(m，4H)，4.28-4.20(m，1H)，3.73(dd，J＝15.6，4.4Hz，1H)，3.09(dd，J＝15.6，11.6Hz，1H)，1.56(d，J＝6.4Hz，3H).¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ165.8，163.9，153.4，146.4，143.8，136.1，134.7，127.2，126.2，122.2，122.0，120.0，118.3，117.7，116.6，111.4，106.1，64.6，64.2，56.5，52.4，48.8，23.4，23.1.HRMS(ESI)calcd for C₂₄H₂₃N₄O₄[M+H]⁺431.1714，found431.1713.

(6S，12aS)-2-((E)-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯亚甲基)氨基)-6-甲基-2，3，12，12a-四氢哌嗪并[1′，2′：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4(6H，7H)-二酮(23)

浅黄色固体，收率92％，熔点176-178℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.72(s，1H)，8.35(d，J＝7.6Hz，1H)，7.60(s，3H)，7.42-7.35(m，1H)，7.25-7.16(m，1H)，7.16(td，J＝7.2，1.2Hz，1H)，5.59(s，1H)，5.49(q，J＝6.4Hz，1H)，4.57(d，J＝17.2Hz，1H)，4.49(dd，J＝16.8，1.2Hz，1H)，4.27(dd，J＝11.6，4.4Hz，1H)，3.74(dd，J＝15.6，4.4Hz，1H)，3.10(ddd，J＝16.0.，11.6，0.8Hz，1H)，1.57(d，J＝6.4Hz，3H)，1.46(s，18H).¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ166.0，163.7，157.6，157.1，136.4，136.1，134.7，126.2，125.5，124.7，122.2，120.1，118.3，111.3，106.3，56.6，52.9，48.8，34.4，30.2，23.5，23.1.HRMS(ESI)calcd forC₃₀H₃₇N₄O₃[M+H]⁺501.2860，found 501.2867.

(6S，12aS)-2-((E)-(4-溴-2，6-氟苯亚甲基)氨基)-6-甲基-2，3，12，12a-四氢哌嗪并[1′，2′：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4(6H，7H)-二酮(24)

浅黄白色固体，收率82％，熔点250-252℃。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ11.10(s，1H)，8.38(s，1H)，7.62(d，J＝8.1Hz，2H)，7.56(d，J＝7.7Hz，1H)，7.36(d，J＝8.0Hz，1H)，7.08(t，J＝7.5Hz，1H)，7.02(t，J＝7.3Hz，1H)，5.32(q，J＝6.2Hz，1H)，4.66(d，J＝16.6Hz，1H)，4.55-4.45(m，2H)，3.53(dd，J＝15.5，4.3Hz，1H)，2.94(dd，J＝15.3，11.7Hz，1H)，1.46(d，J＝6.3Hz，3H).¹³C NMR(100MHz，DMSO)δ165.7，164.5，160.7(dd，J＝257.0Hz，J＝7.0Hz)，138.5，136.4，135.9，126.3，123.8(t，J＝13.0Hz)，121.5，119.3，118.4，116.7(dd，J＝27.0Hz，J＝3.0Hz)，111.7(t，J＝14.0Hz)，104.9，56.2，55.4，50.4，48.5，23.6，23.2；HRMS(ESI)calcd for C₂₂H₁₈BrF₂N₄O₂[M+H]⁺487.0576，found 487.0573.

(6S，12aS)-6-甲基-2-((E)-(萘-2-亚甲基)氨基)-2，3，12，12a-四氢哌嗪并[1′，2′：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4(6H，7H)-二酮(25)

浅黄色固体，收率84％，熔点225-227℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.02(s，1H)，8.70(s，1H)，8.01(d，J＝8.8Hz，2H)，7.87-7.79(m，3H)，7.60(d，J＝7.6Hz，1H)，7.57-7.49(m，2H)，7.43(d，J＝8.0Hz，1H)，7.23(t，J＝7.6Hz，1H)，7.18(t，J＝7.2Hz，1H)，5.49(q，J＝6.4Hz，1H)，4.60(d，J＝16.8Hz，1H)，4.33(d，J＝16.8Hz，1H)，4.17(dd，J＝11.6，4.4Hz，1H)，3.73(dd，J＝15.6，4.8Hz，1H)，3.10(dd，J＝15.6，11.2Hz，1H)，1.57(d，J＝6.4Hz，3H).¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ165.6，164.1，151.8，136.2，134.8，134.7，133.1，131.4，130.4，128.8，128.7，128.0，127.6，126.8，126.2，123.0，122.1，120.0，118.4，111.5，105.9，56.5，51.7，48.9，23.5，23.1.HRMS(ESI)calcd for C₂₆H₂₃N₄O₂[M+H]⁺423.1816，found 423.1810.

(6S，12aS)-6-甲基-2-((E)-(吡啶-3-亚甲基)氨基)-2，3，12，12a-四氢哌嗪并[1′，2′：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4(6H，7H)-二酮(26)

浅黄色固体，收率91％，熔点248-250℃。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ11.11(s，1H)，8.92(s，1H)，8.64(d，J＝4.0Hz，1H)，8.48(s，1H)，8.18(d，J＝8.0Hz，1H)，7.57(d，J＝7.6Hz，1H)，7.52(dd，J＝7.2，4.8Hz，1H)，7.36(d，J＝8.0Hz，1H)，7.09(t，J＝7.2Hz，1H)，7.02(t，J＝7.2Hz，1H)，5.32(q，J＝6.4Hz，1H)，4.70(d，J＝16.4Hz，1H)，4.55-4.44(m，2H)，3.56(dd，J＝15.2，4.4Hz，1H)，2.94(dd，J＝15.6，12.0Hz，1H)，1.48(d，J＝6.4Hz，3H).¹³CNMR(100MHz，DMSO)δ165.8，164.3，151.5，149.7，145.6，136.4，135.9，134.3，130.7，126.4，124.5，121.5，119.3，118.4，111.8，105.0，56.3，50.1，48.6，23.6，23.4.HRMS(ESI)calcdfor C₂₁H₂₀N₅O₂[M+H]⁺374.1612，found 374.1619.

(6S，12aS)-2-((E)-(1H-吡咯-2)-亚甲基)氨基)-6-甲基-2，3，12，12a-四氢哌嗪并[1′，2′：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4(6H，7H)-二酮(27)

浅褐色固体，收率93％，熔点144-146℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.49(s，1H)，8.67(s，1H)，8.32(s，1H)，7.57(d，J＝7.6Hz，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，1H)，7.19(t，J＝7.2Hz，1H)，7.14(t，J＝7.2Hz，1H)，6.90(s，1H)，6.59(s，1H)，6.27(q，J＝2.8Hz，1H)，5.45(q，J＝6.4Hz，1H)，4.48(d，J＝16.8Hz，1H)，4.32(d，J＝16.8Hz，1H)，4.22(dd，J＝11.2，4.4Hz，1H)，3.72(dd，J＝15.6，4.4Hz，1H)，3.05(dd，J＝15.6，11.4Hz，1H)，1.54(d，J＝6.4Hz，3H).¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ165.4，163.7，143.8，136.1，134.7，126.8，126.2，123.1，122.2，120.1，118.4，116.5，111.3，110.5，106.2，56.551.4，48.9，23.4，23.3.HRMS(ESI)calcdfor C₂₀H₂₀N₅O₂[M+H]⁺362.1612，found362.1613.

(6S，12aS)-2-((E)-(呋喃-2)-亚甲基)氨基)-6-甲基-2，3，12，12a-四氢哌嗪并[1′，2′：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4(6H，7H)-二酮(28)

浅黄色固体，收率90％，熔点237-239℃。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ11.10(s，1H)，8.36(s，1H)，7.89(d，J＝1.6Hz，1H)，7.57(d，J＝7.6Hz，1H)，7.36(d，J＝8.0Hz，1H)，7.13-7.04(m，1H)，7.06-6.97(m，1H)，6.96(d，J＝3.6Hz，1H)，6.67(dd，J＝3.2，1.6Hz，1H)，5.29(q，J＝6.4Hz，1H)，4.56(d，J＝16.8Hz，1H)，4.49-4.40(m，2H)，3.53(dd，J＝15.2，4.4Hz，1H)，2.90(dd，J＝15.2，12.0Hz，1H)，1.46(d，J＝6.4Hz，3H).¹³C NMR(100MHz，DMSO)δ165.9，164.1，149.8，146.1，139.1，136.4，135.9，126.4，121.5，119.3，118.4，115.7，112.8，111.8，105.1，56.3，50.5，48.6，23.6，23.4.HRMS(ESI)calcd for C₂₀H₁₉N₄O₃[M+H]⁺363.1452，found 363.1459.

(6S，12aS)-2-((E)-(噻吩-2)-亚甲基)氨基)-6-甲基-2，3，12，12a-四氢哌嗪并[1′，2′：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4(6H，7H)-二酮(29)

浅黄色固体，收率90％，熔点242-244℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.16(s，1H)，8.60(s，1H)，7.58(d，J＝7.6Hz，1H)，7.47-7.44(m，1H)，7.42-7.36(m，2H)，7.21(td，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.16(td，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.10(dd，J＝4.8，3.6Hz，1H)，5.49(q，J＝6.4Hz，1H)，4.55(d，J＝17.2Hz，1H)，4.45(dd，J＝16.8，0.8Hz，1H)，4.23(dd，J＝11.6，4.0Hz，1H)，3.69(dd，J＝15.6，4.8Hz，1H)，3.08(dd，J＝15.2，11.6Hz，1H)，1.55(d，J＝6.4Hz，3H).¹³CNMR(100MHz，CDCl₃)δ165.9，164.2，149.3，138.8，136.1，134.7，132.0，129.8，127.7，126.2，122.2，120.0，118.3，111.4，105.9，56.6，53.4，48.7，23.5，22.9.HRMS(ESI)calcdfor C₂₀H₁₉N₄O₂S[M+H]⁺379.1223，found379.1231.

(6S，12aS)-2-((E)-(1H-咪唑-2)-亚甲基)氨基)-6-甲基-2，3，12，12a-四氢哌嗪并[1′，2′：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4(6H，7H)-二酮(30)

浅黄色固体，收率95％，熔点203-205℃。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.79(s，1H)，11.10(s，1H)，8.34(s，1H)，7.57(d，J＝7.6Hz，1H)，7.36(d，J＝8.0Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.14(s，1H)，7.13-7.04(m，1H)，7.02(t，J＝7.6Hz，1H)，5.30(q，J＝6.4Hz，1H)，4.61(d，J＝16.4Hz，1H)，4.52(d，J＝17.2Hz，1H)，4.50-4.45(m，1H)，3.55(dd，J＝15.6，4.4Hz，1H)，2.92(dd，J＝15.6，11.6Hz，1H)，1.47(d，J＝6.4Hz，3H).¹³C NMR(100MHz，DMSO)δ165.9，164.2，142.9，140.8，136.4，135.9，126.3，121.5，119.3，118.4，111.8，105.0，56.3，50.7，48.6，23.6，23.4.HRMS(ESI)calcd for C₁₉H₁₉N₆O₂[M+H]⁺363.1564，found 363.1572.

(6S，12aS)-6-甲基-2-((E)-(1-苯基乙烯基)氨基)-2，3，12，12a-四氢哌嗪并[1′，2′：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4(6H，7H)-二酮(31)

浅红白色固体，收率54％，熔点262-264℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.50(s，1H)，7.88(d，J＝7.2Hz，2H)，7.57(d，J＝7.6Hz，1H)，7.51-7.40(m，3H)，7.37(d，J＝7.6Hz，1H)，7.20(t，J＝7.2Hz，1H)，7.15(t，J＝7.2Hz，1H)，5.48(q，J＝6.4Hz，1H)，4.58(d，J＝16.8Hz，1H)，4.31(d，J＝17.2Hz，1H)，4.25(dd，J＝11.6，4.4Hz，1H)，3.75(dd，J＝15.6，4.4Hz，1H)，3.03(dd，J＝15.6，11.6Hz，1H)，2.32(s，3H)，1.60(d，J＝6.4Hz，3H).¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ172.0，166.3，161.8，136.5，136.1，134.8，131.2，128.6，127.3，126.2，122.2，120.0，118.3，111.3，106.3，56.5，53.4，48.9，23.7，23.5，17.8.HRMS(ESI)calcd forC₂₃H₂₃N₄O₂[M+H]⁺387.1816，found 387.1808.

(6S，12aS)-2-((E)-(3，3-二甲基丁-2-烯基)氨基)-6-甲基-2，3，12，12a-四氢哌嗪并[1′，2′：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4(6H，7H)-二酮(32)

浅黄色固体，收率65％，熔点141-143℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.46(s，1H)，7.55(d，J＝7.6Hz，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，1H)，7.20(t，J＝7.6Hz，1H)，7.15(t，J＝7.2Hz，1H)，5.46(q，J＝6.4Hz，1H)，4.43(d，J＝17.2Hz，1H)，4.24-4.10(m，2H)，3.70(dd，J＝15.6，4.4Hz，1H)，2.99(dd，J＝16.0，11.6Hz，1H)，1.91(s，3H)，1.58(d，J＝6.4Hz，3H)，1.24(s，9H).¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ184.4，166.3，161.2，136.1，134.8，126.2，122.2，120.0，118.3，111.3106.4，56.4，52.8，48.8，39.5，27.9，26.4，23.5，15.2.HRMS(ESI)calcd forC₂₁H₂₇N₄O₂[M+H]⁺367.2129，found367.2123.

(6S，12aS)-2-(环己烯基氨基)-6-甲基-2，3，12，12a-四氢哌嗪并[1′，2′：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4(6H，7H)-二酮(33)

浅黄色固体，收率68％，熔点122-124℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.37(s，1H)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，1H)，7.20(td，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.15(td，J＝7.2，0.8Hz，1H)，5.44(q，J＝6.4Hz，1H)，4.44(dd，J＝16.8，1.6Hz，1H)，4.24-4.14(m，2H)，3.71(dd，J＝15.6，4.4Hz，1H)，2.97(ddd，J＝15.6，11.6Hz，1H)，2.49(t，J＝6.4Hz，2H)，2.38-2.20(m，2H)，1.91-1.77(m，3H)，1.76-1.63(m，3H)，1.58(d，J＝6.4Hz，3H).¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ180.8，166.2，162.1，136.1，134.7，126.2，122.2，120.1，118.3，111.3，106.4，56.4，52.9，48.9，35.5，30.8，27.3，26.3，25.5，23.7，23.5.HRMS(ESI)calcd for C₂₁H₂₅N₄O₂[M+H]⁺365.1972，found 365.1969.

(6S，12aS)-2-((E)-(2，2-二甲基丙烯基)氨基)-6-甲基-2，3，12，12a-四氢哌嗪并[1′，2′：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4(6H，7H)-二酮(34)

浅黄色固体，收率93％，熔点222-224℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.45(s，1H)，7.97(s，1H)，7.57(d，J＝7.6Hz，1H)，7.42-7.35(m，1H)，7.25-7.16(m，1H)，7.16(td，J＝7.2，1.2Hz，1H)，5.47(q，J＝6.4Hz，1H)，4.41(d，J＝16.8Hz，1H)，4.32(d，J＝17.2Hz，1H)，4.19(dd，J＝11.2，4.4Hz，1H)，3.69(dd，J＝15.6，4.4Hz，1H)，3.06(dd，J＝15.6，11.6Hz，1H)，1.55(d，J＝6.4Hz，3H)，1.19(s，9H).¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ168.0，166.0，163.8，136.1，134.7，126.2，122.2，120.0，118.3，111.4，106.0，56.4，52.0，48.8，35.9，27.1，23.4，23.0.HRMS(ESI)calcd for C₂₀H₂₅N₄O₂[M+H]⁺353.1972，found 353.1976.

(6S，12aS)-6-甲基-2-((E)-辛烯基氨基)-2，3，12，12a-四氢哌嗪并[1′，2′：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4(6H，7H)-二酮(35)

浅黄色固体，收率47％，熔点64-66℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.66(d，J＝11.6Hz，1H)，7.87(d，J＝5.6Hz，1H)，7.57(d，J＝7.6Hz，1H)，7.37(d，J＝8.0Hz，1H)，7.20(t，J＝7.6Hz，1H)，7.15(t，J＝7.2Hz，1H)，5.44(q，J＝6.4Hz，1H)，4.39(d，J＝16.8Hz，1H)，4.26(d，J＝16.8Hz，1H)，4.17(d，J＝8.8Hz，1H)，3.71(dd，J＝15.6，2.8Hz，1H)，3.04(dd，J＝15.6，11.2Hz，1H)，2.43(q，J＝7.2Hz，2H)，1.63-1.49(m，5H)，1.41-1.26(m，8H)，0.89(t，J＝6.4Hz，3H).¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ165.6，163.7，159.0，136.2134.7，126.2，122.0，119.9，118.3，111.4，105.9，56.3，51.0，48.9，33.3，31.7，29.2，29.1，26.5，23.4，23.2，22.7，14.1.HRMS(ESI)calcd for C₂₃H₃₁N₄O₂[M+H]⁺395.2442，found 395.2447.

(6S，12aS)-6-甲基-2-((E)-环己基亚甲基氨基)-2，3，12，12a-四氢哌嗪并[1′，2′：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4(6H，7H)-二酮(36)

浅黄色固体，收率61％，熔点129-131℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.36(s，1H)，7.75(d，J＝6.0Hz，1H)，7.58(d，J＝7.6Hz，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，1H)，7.25-7.16(m，1H)，7.16(td，J＝7.2，1.2Hz，1H)，5.45(q，J＝6.4Hz，1H)，4.41(d，J＝16.8Hz，1H)，4.28(dd，J＝16.8，1.2Hz，1H)，4.20(ddd，J＝11.6，4.0Hz，1H)，3.72(dd，J＝15.6，4.4Hz，1H)，3.06(ddd，J＝15.6，11.6，0.8Hz，1H)，2.49-2.39(m，1H)，1.91-1.66(m，6H)，1.55(d，J＝6.4Hz，3H)，1.40-1.28(m，4H).¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ165.6，163.7，162.8，136.1，134.6，126.2，122.2，120.1，118.4，111.3，106.3，56.4，51.3，48.8，41.6，30.1，30.0，25.8，25.3，25.3，23.4，23.1.HRMS(ESI)calcd for C₂₂H₂₇N₄O₂[M+H]⁺379.2129，found 379.2126.

实施例3：抗烟草花叶病毒活性的测定，测定程序如下：

1.病毒提纯及浓度测定：

参照南开大学元素所生测室编制的烟草花叶病毒SOP规范执行。病毒粗提液经2次聚乙二醇离心处理后，测定浓度，随后4℃冷藏备用。

2.化合物溶液配制：

称量后，将原药用DMF溶解，配成1×105μg/mL的母液，随后用含1‰吐温80水溶液稀释至所需浓度；宁南霉素制剂则直接兑水稀释。

3.摩擦接种珊西烟适龄叶片，用流水冲洗，病毒浓度10μg/mL。收干后剪下，沿叶中脉对剖，左右半叶分别浸于1‰吐温水及药剂中，30分钟后取出，在适宜的光照温度下保湿培养，每3片叶为1次重复，重复3次。3天后记录病斑数，计算防效。

4、离体作用：

摩擦接种珊西烟适龄叶片，用流水冲洗，病毒浓度10μg/mL。收干后剪下，沿叶中脉对剖，左右半叶分别浸于1‰吐温水及药剂中，30min后取出，在适宜光照温度下保湿培养，每3片叶为1次重复，重复3次。3天后记录病斑数，计算防效。

5.活体保护作用：

选长势均匀一致的3-5叶期珊西烟，全株喷雾施药，每处理3次重复，并设1‰吐温80水溶液对照。24小时后，叶面撒布金刚砂(500目)，用毛笔蘸取病毒液，在全叶面沿支脉方向轻擦2次，叶片下方用手掌支撑，病毒浓度10μg/mL，接种后用流水冲洗。3天后记录病斑数，计算防效。

6.活体治疗作用：

选长势均匀一致的3-5叶期珊西烟，用毛笔全叶接种病毒，病毒浓度为10μg/mL，接种后用流水冲洗。叶面收干后，全株喷雾施药，每处理3次重复，并设1‰吐温80水溶液对照。3天后，记录病斑数，计算防效。

7.活体钝化作用

选长势均匀一致的3-5叶期珊西烟，将药剂与等体积的病毒汁液混合钝化30分钟后，摩擦接种，病毒浓度20μg/mL，接种后即用流水冲洗，重复3次，设1‰吐温80水溶液对照。3天后数病斑数，计算结果。

抑制率(％)＝[(对照枯斑数-处理枯斑数)/对照枯斑数]×100％

表1 抗烟草花叶病毒(TMV)活性测试结果

TMV生测数据显示，化合物5c、5d、8、14、18、19、23、25、27、28、31的抗病毒活性要高于商品化病毒唑(离体活性、活体钝化、活体治疗、活体保护的抑制率分别为：36.4，39.2±1.0，38.3±0.4和40.1±0.6％，500mg/L)。而从D-色氨酸衍生而来的反式化合物5d在4个非对映异构体化合物5a-5d当中，展现出最优秀的抗病毒活性，考虑到其特殊的反式构型结构，化合物5d具有值得进一步深入研究的潜在价值。

实施例4：杀真菌活性的测定，测定程序如下：

以番茄早疫病菌为例，可以换成其他菌。

离体测试方法：将番茄早疫病菌接到PDA培养基上培养7天，用打孔器在菌落边缘制取直径4cm的菌碟接种到含有50mg/L和不含药剂的PDA培养基上培养4天，量取菌落直径，与对照比较计算出药剂的抑制百分率。

表2 离体杀菌活性测试结果

由表2活性数据可知，本发明含有哌嗪二酮酰腙结构四氢-β-咔啉衍生物表现出很好的杀菌活性，其中，芳香醛腙化合物(5a-25)表现出杀菌选择性，只对苹果轮纹、玉米小斑和油菜菌核这几类植物病原真菌具有优异的杀菌活性。在50mg/L浓度下，叔丁基乙酮腙化合物32对辣椒疫霉表现出大于91.2％的杀菌活性。氯取代化合物13和16在50mg/L浓度下，却对油菜菌核分别表现出大于85.2％和大于93.4％的优异杀菌活性。

实施例5：杀虫活性的测定，测定程序如下：

棉铃虫的活性测试

棉铃虫的实验方法：饲料混药法，从配置好的溶液中移取3mL加入约27g的刚配置好的饲料中，从而得到稀释十倍的所需浓度。药剂混匀后均匀地倒入干净的24孔板中，晾凉后接入24头三龄棉铃虫，观察3-4天后检查结果。

小菜蛾幼虫活性测试方法

采用国际抗性行动委员会(IRAC)提出的浸叶法。在分析天平上称取2mg药样于10mL小烧杯中，加50uL二甲基甲酰胺(分析纯)溶解，加10mL水制成200ppm药液。用直头眼科镊子浸渍甘蓝叶片，时间2-3秒，甩掉余液。每次1片，每个样品共3片。按样品标记顺序依次放在处理纸上。待药液干后，放入具有标记的10cm长的直型管内，接入2龄小菜蛾幼虫，用纱布盖好管口。将实验处理置于标准处理室内，96h后检查结果。每个化合物重复3次。对照只向蒸馏水中加入乳化剂和溶剂，搅拌均匀。

粘虫的活性测试方法

粘虫的实验方法：浸叶法。配置所需浓度后，把直径约为5-6cm的叶片浸入药液中5-6秒，取出，放在吸水纸上晾干，放在指定的培养皿中，接入10头3龄幼虫，放入27±1℃的养虫室中观察3-4天后检查结果。

玉米螟的活性测试方法

玉米螟的实验方法：浸叶法，配置后所需浓度后，把直径约为5-6cm的叶片浸入药液中5-6秒，取出，放在吸水纸上晾干，放在指定的培养皿中，接入10头3龄幼虫，放入27±1℃的养虫室中观察3-4天后检查结果。

蚊幼虫的活性测试方法

蚊幼虫的实验方法：尖音库蚊淡色亚种，室内饲养的正常群体。称取供试化合物约5mg于盘尼西林药瓶中，加5mL丙酮(或适宜溶剂)，振荡溶解，即为1000ppm母液。移取0.5mL母液，加入盛有89.9mL水的100mL烧杯中，选取10头4龄初蚊子幼虫，连同10mL饲养液一并倒入烧杯中，其药液的浓度即为5ppm。放入标准处理室内，24h检查结果。以含有0.5mL实验溶剂的水溶液为空白对照。

朱砂叶螨成螨活性测试方法

供实验用的矮生菜豆长至两片真叶时，选择长势比较整齐、叶面积4-5平方厘米、株高10厘米左右的植株接虫，每株虫量控制在60-100头左右。接虫24小时后，进行药剂处理。药剂处理采用植株浸渍法，浸渍时间5秒钟。植株从药液中取出后，轻轻抖动，甩掉多余药液，然后移入水培缸中，放置在室温下。处理后24小时在双目镜下检查结果。(做三次平行实验取平均值)

表3 杀虫活性测试结果

由表3活性数据中可见，本发明提供的含有哌嗪二酮酰腙结构四氢-β-咔啉衍生物具有较高的杀虫活性，特别是对小菜蛾、粘虫、蚊幼虫、棉铃虫和玉米螟中的一种或多种具有更高的杀灭活性。特别地，本发明含有哌嗪二酮酰腙结构四氢-β-咔啉衍生物5d，7，11，21，22，24，31在600mg/L浓度下对小菜蛾的致死率在80％以上；7，10，12，13，15，16，18，21，22，27，31在10mg/L浓度下对蚊幼虫的致死率高达100％。

Claims

1.一种含有哌嗪二酮酰腙结构四氢-β-咔啉衍生物，其中，该含有哌嗪二酮酰腙结构四氢-β-咔啉衍生物为通式所示的化合物：

其中，通式中化合物为(6S，12aS)、(6R，12aS)、(6S，12aR)和(6R，12aR)四种异构体中的一种，R¹为氢、甲基，R²为吡咯基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、萘基、吡啶基、C1-C8的烷基、取代的或未取代的苯基；所述取代的苯基的取代基各自独立地选自羟基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、二氧亚甲基和二氧亚乙基中的一种或多种。

2.一种含有哌嗪二酮酰腙结构四氢-β-咔啉衍生物，所述化合物为：

(6S，12aS)-6-甲基2-((E)-(4-三氟甲基苯基)亚甲氨基)-2，3，12，12a-四氢哌嗪并[1′，2′：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4(6H，7H)-二酮(7)；

(6S，12aS)-2-((E)-(1H-吡咯-2-亚甲基)氨基)-6-甲基-2，3，12，12a-四氢哌嗪并[1′，2′：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4(6H，7H)-二酮(27)；

(6S，12aS)-2-((E)-(呋喃-2-亚甲基)氨基)-6-甲基-2，3，12，12a-四氢哌嗪并[1′，2′：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4(6H，7H)-二酮(28)；

(6S，12aS)-2-((E)-(噻吩-2-亚甲基)氨基)-6-甲基-2，3，12，12a-四氢哌嗪并[1′，2′：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4(6H，7H)-二酮(29)；

(6S，12aS)-2-((E)-(1H-咪唑-2-亚甲基)氨基)-6-甲基-2，3，12，12a-四氢哌嗪并[1′，2′：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4(6H，7H)-二酮(30)；

3.一种权利要求1-2中任意一项所述的含有哌嗪二酮酰腙结构四氢-β-咔啉衍生物的制备方法：以L-色氨酸为原料，通过Pictet-Spengler环化反应得到顺式为主的一对非对映异构体1-甲基四氢-β-咔啉骨架1，酯化得到甲酯2，随后与氯乙酰氯反应得到一对非对映异构体的二酮中间体3，3的肼解采用微波促进的方法，反应后自然冷却，由于顺式构型溶解性比反式的差，而且顺式所占比例较大，所以利用自发结晶拆分的方法进行拆分，结果以满意的收率得到光学纯的顺式的闭环吲哚二酮哌嗪酰肼4a，顺式酰肼分别与芳香醛、脂肪醛和酮在合适条件下反应，可以较高收率得到相应构型(6S，12aS)的含有哌嗪二酮酰腙结构四氢-β-咔啉衍生物；

该制备过程可以以下述路线一所表示：

路线一：

4.一种权利要求1-2中任意一项所述的含有哌嗪二酮酰腙结构四氢-β-咔啉衍生物的制备方法：以色氨酸甲酯盐酸盐为原料，MeOH∶H₂O＝3∶1作溶剂、加热回流作为反应条件，即可以相对较高的比例获得反式甲酯中间体，随后氯乙酰化、肼解和与醛缩合得到合成出了四种构型(6S，12aS)、(6R，12aS)、(6S，12aR)和(6R，12aR)的含有哌嗪二酮酰腙结构四氢-β-咔啉衍生物；

该制备过程可以以下述路线二所表示：

路线二：

5.按照权利要求1-2中任意一项所述的含有哌嗪二酮酰腙结构四氢-β-咔啉衍生物在防治植物病毒方面的应用。

6.根据权利要求5所述的应用，该应用针对的植物病毒是烟草花叶病毒、辣椒病毒、水稻病毒、番茄病毒、甘薯病毒、马铃薯病毒和瓜类病毒及玉米矮花叶病毒中的一种或多种。

7.权利要求5所述的含有哌嗪二酮酰腙结构四氢-β-咔啉衍生物在防治植物病毒方面的应用，含有哌嗪二酮酰腙结构四氢-β-咔啉衍生物作为抗植物病毒剂直接使用。

8.权利要求5所述的含有哌嗪二酮酰腙结构四氢-β-咔啉衍生物在防治植物病毒方面的应用，含有哌嗪二酮酰腙结构四氢-β-咔啉衍生物作为抗植物病毒剂和其他抗植物病毒剂：苯并噻二唑(BTH)、噻酰菌胺(TDL)、4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸(TDLA)、DL-β-氨基丁酸(BABA)、病毒唑、宁南霉素、菲并吲哚里西啶生物碱安托芬、联三唑类化合物XY-13和XY-30、病毒A、水杨酸、氨基寡糖素做成复配抗植物病毒剂使用。

9.按照权利要求1-2中任意一项所述的含有哌嗪二酮酰腙结构四氢-β-咔啉衍生物在制备杀菌剂方面的应用。

10.根据权利要求9所述的应用，该应用针对的是引起黄瓜枯萎、花生褐斑、苹果轮纹、番茄早疫、小麦赤霉、马铃薯晚疫、油菜菌核、黄瓜灰霉、水稻纹枯、辣椒疫霉、水稻恶苗、小麦纹枯、玉米小斑和西瓜炭疽的病原菌中的一种或多种。

11.按照权利要求1-2中任意一项所述的含有哌嗪二酮酰腙结构四氢-β-咔啉衍生物在制备杀虫剂方面的应用。

12.根据权利要求11所述的应用，该应用针对的害虫是朱砂叶螨、小菜蛾、蚊幼虫、粘虫、棉铃虫、玉米螟中的一种或多种。