CN110759896B - 哌嗪二酮酰腙衍生物及其制备方法和在防治植物病毒、杀菌、杀虫方面的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及哌嗪二酮酰腙衍生物及其制备方法及其在防治植物病毒、杀虫、杀菌方面的应用，通式中各基团的意义见说明书。本发明的哌嗪二酮酰腙衍生物具有优异的抗植物病毒活性，还具有广谱的杀菌活性和杀虫活性。

Description

哌嗪二酮酰腙衍生物及其制备方法和在防治植物病毒、杀菌、 杀虫方面的应用
技术领域
本发明涉及哌嗪二酮酰腙衍生物及其制备方法和在防治植物病毒、杀菌、杀虫方面的应用，属农药技术领域。
背景技术
哌嗪二酮(DKPs)是一类小分子环状化合物。DKPs独有的刚性六元环骨架使其可以模仿前肽构造、包容优先的氨基酸骨架(不包含不想要的多肽的物理和代谢性质)；结构可修饰位点较多，利于结构多样性的改造。哌嗪二酮骨架广泛存在于天然产物及药物分子中，哌嗪二酮类生物碱具有广泛的生物活性。例如：
Figure BSA0000167897820000011
含有DKPs骨架的化合物在自然界分布广泛，多由真菌代谢产物分离而得，如曲霉菌，青霉菌，拟盘多毛孢属，放线菌。其药学活性引起了科学家的广泛关注。1997年Osada等人报道了从烟曲霉菌分离出的哌嗪二酮类物质具有抑制tsFT 210细胞G2/m期的细胞周期的作用(Tetrahedron，1997，53(1)，59-72.)。2008年朱伟明从海参的衍生真菌烟曲霉菌分离出的7个苯代的吲哚哌嗪二酮，并发现部分化合物具有一定的抗肿瘤细胞活性(Tetrahedron，2008，64(34)：7986-7991.)。2012年高锦明等人从烟曲霉菌发酵液中发现了具有抗真菌活性的哌嗪二酮生物碱(J.Agric.Food.Chem.，2012，60(13)：3424-3431.)。2013年Lankalapalli首次从芽孢杆菌分离提取的六种DKPs，表现出优异的抗医学细菌和农业真菌的生物活性(World J.Microbiol Biotechnol.，2013，29(2)：355-364.)。2013年Lavilla等人通过对brevianamide F的修饰，发现部分衍生物抗肺癌A-549细胞、乳腺癌SK-br-3细胞、结肠腺癌HT-29细胞和宫颈腺癌HeLa细胞活性高于母体brevianamide F(Med.Chem.Commun.，2013，4(8)：1171-1174.)。2013年高锦明等人从曲霉菌分离出来的三类物质spirotryprostatins，tryprostatins和cyclotryprostatins，用生菜幼苗生长测定法对所有上述DKPs进行了植物生长调节评价，发现cyclotryprostatins中的某个化合物被鉴定为一种新型的天然植物生长抑制剂，可用于开发一种天然的生态友好型除草剂(J.Agric.Food.Chem.，2013，61(47)：11447-11452.)。2016年马杨民等人从无花果根部分离了一种新的环五肽malformin E，发现其抗乳腺癌细胞株MCF-7和肺癌细胞A549的活性高于抗肿瘤药物阿霉素，此外，malformin E对枯草芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、金青霉、白色念珠菌、白念珠菌、白假单胞菌的抑菌活性显著(J.Agric.Food Chem.，2016，64(19)：3789-3793.)。2018年李文保等人研究了plinabulin和6种二酮哌嗪衍生物对人肺癌细胞株NCI-H460和人胰腺癌细胞BXCP-3的抗增殖活性影响，通过微管蛋白聚合和免疫荧光试验和分子动力学模拟，发现二酮哌嗪衍生物可以通过构象变化防止微管蛋白组装(RSC.Adv.，2018，8(2)：1055-1064.)。
发明内容
本发明的目的是提供哌嗪二酮酰腙衍生物制备方法和在防治植物病毒、杀菌、杀虫方面的应用。本专利的哌嗪二酮酰腙衍生物表现出很好的抗植物病毒活性、杀菌活性和杀虫活性。
本发明的哌嗪二酮酰腙衍生物是具有如下通式所示结构的化合物：
Figure BSA0000167897820000021
其中，R1、R2分别代表氢、C1-C10的烷基、C2-C10的烯基、C2-C10的炔基、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的萘基、取代的或未取代的蒽基、取代的或未取代的菲基、含有2-10个碳原子的含氮杂环、含有2-10个碳原子的含氧杂环、含有2-10个碳原子的含硫杂环；所述取代的苯基、取代的萘基、取代的蒽基、取代的菲基的取代基各自独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6的烃基、C1-C6的烷氧基、C1-C6的烷胺基、二氧亚甲基和二氧亚乙基中的一种或多种。
本发明提供了一种上述哌嗪二酮酰腙衍生物的制备方法，该方法包括：首先L-色氨酸在SOCl2催化下与甲醇发生酯化反应生成L-色氨酸甲酯(1)，1随后在无水碳酸氢钠作用下与氯乙酰氯发生加成消除反应生成2，2与水合肼发生取代胺解环化生成重要的中间体3，3与各种醛或酮缩合得到通式所示哌嗪二酮酰腙化合物；
Figure BSA0000167897820000031
本发明通式的化合物具有优异的抗植物病毒活性，能很好地抑制烟草花叶病毒、辣椒病毒、水稻病毒、番茄病毒、甘薯病毒、马铃薯病毒和瓜类病毒及玉米矮花叶病毒等，可有效防治烟草、辣椒、水稻、番茄、瓜菜、粮食、蔬菜、豆类等多种作物的病毒病，尤其适合于防治烟草花叶病。通式所示的哌嗪二酮酰腙衍生物表现出良好的抗烟草花叶病毒(TMV)活性。
本发明通式的化合物作为植物病毒抑制剂可以直接使用，也可以加上农业上接受的载体使用，也可以和其他抗植物病毒剂如苯并噻二唑(BTH)、噻酰菌胺(TDL)、4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸(TDLA)、DL-β-氨基丁酸(BABA)、病毒唑、宁南霉素、菲并吲哚里西啶生物碱安托芬、联三唑类化合物XY-13和XY-30、病毒A、水杨酸、多羟基双萘醛、氨基寡糖素形成互作组合物使用，这些组合物有的表现增效作用，有的表现相加作用。
本发明通式的化合物对以下14种病原菌表现出杀菌活性，这14种病原菌：黄瓜枯萎、花生褐斑、苹果轮纹、番茄早疫、小麦赤霉、马铃薯晚疫、油菜菌核、黄瓜灰霉、水稻纹枯、辣椒疫霉、水稻恶苗、小麦纹枯、玉米小斑和西瓜炭疽。
本发明通式的化合物具有杀成螨、小菜蛾、粘虫、蚊幼虫、棉铃虫和玉米螟的活性。
本发明通式的化合物作为杀虫杀菌剂可以直接使用，也可以加上农业上接受的载体使用，也可以和其他杀虫杀螨杀菌剂如吡螨胺、溴虫腈、乙螨唑、唑螨酯等组合使用，这些组合物有的表现增效作用，有的表现相加作用。
具体实施方式
本发明提供了一种哌嗪二酮酰腙衍生物，该哌嗪二酮酰腙衍生物为通式所示的化合物：
Figure BSA0000167897820000032
其中，R1、R2分别代表氢、C1-C10的烷基、C2-C10的烯基、C2-C10的炔基、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的萘基、取代的或未取代的蒽基、取代的或未取代的菲基、含有2-10个碳原子的含氮杂环、含有2-10个碳原子的含氧杂环、含有2-10个碳原子的含硫杂环；所述取代的苯基、取代的萘基、取代的蒽基、取代的菲基的取代基各自独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6的烃基、C1-C6的烷氧基、C1-C6的烷胺基、二氧亚甲基和二氧亚乙基中的一种或多种。
在本发明中，C1-C10的烷基的具体实例例如可以为：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、等。
C1-C6的烃基可以从上述的烷基的具体实例进行选择并进行满足相应限定即可。
C1-C6的烷胺基可以是上述的满足1-6个碳原子限定的烷基的具体实例形成的烷胺基。
C1-C6的烷氧基可以是上述的满足1-6个碳原子限定的烷基的具体实例形成的烷氧基。
含有2-10个碳原子的含氮杂环可以是不饱和氮杂环，也可以是饱和氮杂环，只要其杂环的环结构中以氮为结构原子且该杂环具有的碳原子个数为2-10个，例如可以是未取代的或者C1-C6的烷基取代的吡咯、未取代的或者C1-C6的烷基取代的氢化吡咯、未取代的或者C1-C7的烷基取代的咪唑、未取代的或者C1-C7的烷基取代的氢化咪唑、未取代的或者C1-C5的烷基取代的吡啶、未取代的或者C1-C5的烷基取代的氢化吡啶、未取代的或者C1-C7的烷基取代的吡唑、未取代的或者C1-C7的烷基取代的氢化吡唑、未取代的或者C1-C7的烷基取代的噻唑、未取代的或者C1-C7的烷基取代的氢化噻唑、未取代的或者C1-C7的烷基取代的噁唑、未取代的或者C1-C7的烷基取代的氢化噁唑等。其中，作为取代基的烷基可以从上文中所描述的烷基具体实例中进行相应的选择，这些烷基的取代可以是单点的，也可以是多点的取代，本发明对此并无特别的限定。
含有2-10个碳原子的含氧杂环可以是不饱和氧杂环，也可以是饱和氧杂环，只要其杂环的环结构中以氧为结构原子且该杂环具有的碳原子个数为2-10个，例如可以是未取代的或者C1-C6的烷基取代的呋喃、未取代的或者C1-C6的烷基取代的氢化呋喃、未取代的或者C1-C7的烷基取代的噁唑、未取代的或者C1-C7的烷基取代的氢化噁唑、未取代的或者C1-C3的烷基取代的1，3-苯并二噁茂、未取代的或者C1-C2的烷基取代的1，4-苯并二噁等。
含有2-10个碳原子的含硫杂环可以是不饱和硫杂环，也可以是饱和硫杂环，只要其杂环的环结构中以硫为结构原子且该杂环具有的碳原子个数为2-10个，例如可以是未取代的或者C1-C6的烷基取代的噻吩、未取代的或者C1-C6的烷基取代的氢化噻吩、未取代的或者C1-C7的烷基取代的噻唑、未取代的或者C1-C7的烷基取代的氢化噻唑等。
其中，通式中的R1、R2可以相同，也可以不同，各自独立地进行选择。
优选地，R1、R2自独立地选自为C1-C8的烷基、C2-C8的烯基、C2-C8的炔基、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的萘基、取代的或未取代的蒽基、取代的或未取代的菲基、含有2-8个碳原子的含氮杂环、含有2-8个碳原子的含氧杂环、含有2-8个碳原子的含硫杂环；所述取代的苯基、取代的萘基、取代的蒽基、取代的菲基的取代基各自独立地选自羟基、F、Cl、Br、I、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、C1-C5的烷胺基中的一种或多种。
在本发明的一种优选的实施方式中，通式所示的化合物选自下式中所示的化合物中的一种：
Figure BSA0000167897820000051
Figure BSA0000167897820000061
Figure BSA0000167897820000071
本发明提供了一种上述哌嗪二酮酰腙衍生物的制备方法，该方法包括：首先L-色氨酸在SOCl2催化下与甲醇发生酯化反应生成L-色氨酸甲酯(1)，1随后在无水碳酸氢钠作用下与氯乙酰氯发生加成消除反应生成2，2与水合肼发生取代胺解环化生成重要的中间体3，3与各种醛或酮缩合得到通式所示哌嗪二酮酰腙化合物；
Figure BSA0000167897820000072
其中，R1、R2如上文中所描述的，本发明在此不再赘述。
本发明提供了上述哌嗪二酮酰腙衍生物在抗植物病毒活性方面的应用。
本发明提供的哌嗪二酮酰腙衍生物具有优异的抗植物病毒活性，能很好地抑制烟草花叶病毒、辣椒病毒、水稻病毒、番茄病毒、甘薯病毒、马铃薯病毒和瓜类病毒及玉米矮花叶病毒等，可有效防治烟草、辣椒、水稻、番茄、瓜菜、粮食、蔬菜、豆类等多种作物的病毒病，尤其适合于防治烟草花叶病。
本发明提供的哌嗪二酮酰腙衍生物作为植物病毒抑制剂可以直接使用，也可以加上农业上接受的载体使用，也可以和其他抗植物病毒剂如苯并噻二唑(BTH)、噻酰菌胺(TDL)、4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸(TDLA)、DL-β-氨基丁酸(BABA)、病毒唑、宁南霉素、菲并吲哚里西啶生物碱安托芬、联三唑类化合物XY-13和XY-30、病毒A、水杨酸、多羟基双萘醛、氨基寡糖素形成互作组合物使用，这些组合物有的表现增效作用，有的表现相加作用。
从获得较高的抗植物病毒活性上考虑，本发明所述的哌嗪二酮酰腙衍生物优选选自如下化合物中的一种或多种：
(S，E)-3-(1H-吲哚-3-甲基)-1-苯亚甲胺基哌嗪-2，5-二酮(4)；
(S，E)-3-(1H-吲哚-3-甲基)-1-(4-甲氧基苯亚甲胺基)哌嗪-2，5-二酮(9)；
(S，E)-3-(1H-吲哚-3-甲基)-1-(2-氯苯亚甲胺基)哌嗪-2，5-二酮(14)；
(S，E)-3-(1H-吲哚-3-甲基)-1-(2-甲氧基苯亚甲胺基)哌嗪-2，5-二酮(19)；
(S，E)-3-(1H-吲哚-3-甲基)-1-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂芑-6-亚甲胺基)哌嗪-2，5-二酮(22)；
(S，E)-3-(1H-吲哚-3-甲基)-1-(4-溴-2，6-二氟苯亚甲胺基)哌嗪-2，5-二酮(23)；
(S，E)-3-(1H-吲哚-3-甲基)-1-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯亚甲胺基)哌嗪-2，5-二酮(24)。
本发明还提供了一种采用上述哌嗪二酮酰腙衍生物作为植物病毒抑制剂进行抗植物病毒的方法。
本发明提供了上述哌嗪二酮酰腙衍生物在杀菌方面的应用。
本发明提供的哌嗪二酮酰腙衍生物具有较高的杀菌活性，特别是针对引起黄瓜枯萎、花生褐斑、苹果轮纹、番茄早疫、小麦赤霉、马铃薯晚疫、油菜菌核、黄瓜灰霉、水稻纹枯、辣椒疫霉、水稻恶苗、小麦纹枯、玉米小斑和西瓜炭疽的病原菌中的一种或多种。
特别地，本发明哌嗪二酮酰腙衍生物表现出很好的杀菌活性，其中，化合物15在50mg/L的浓度下对辣椒疫霉、油菜菌核、黄瓜灰霉、水稻纹枯分别表现出了70.6，63.0，54.5，52.8％的抑制率，化合物24在50mg/L的浓度下对这四种菌分别表现出了52.9，61.7，54.5，50.0％的抑制率。
本发明提供的哌嗪二酮酰腙衍生物具有较高的杀虫活性，特别是对朱砂叶螨成螨、小菜蛾、粘虫、蚊幼虫、棉铃虫和玉米螟中的一种或多种具有更高的杀灭活性。
特别地，本发明哌嗪二酮酰腙衍生物18，21在200mg/L浓度下对朱砂叶螨成螨的致死率分别为70％，80％；4，23，29在200mg/L浓度下对小菜蛾的致死率在50％以上；31，32在600mg/L浓度下对粘虫、棉铃虫、玉米螟表现出100％的致死率；9在5mg/L浓度下对蚊幼虫的致死率高达100％；3和28在5mg/L浓度下对蚊幼虫的致死率分别为55％，65％。
本发提供的哌嗪二酮酰腙衍生物作为杀虫杀菌剂可以直接使用，也可以加上农业上接受的载体使用，也可以和其他杀虫杀螨杀菌剂如吡螨胺、溴虫腈、乙螨唑、唑螨酯等组合使用，这些组合物有的表现增效作用，有的表现相加作用。
本发明还提供了一种采用上述哌嗪二酮酰腙衍生物作为杀虫剂进行杀虫的方法。
本发明还提供了一种采用上述哌嗪二酮酰腙衍生物作为杀菌剂进行杀菌的方法。
下述的实施例和生测试验结果可用来进一步说明本发明，但不意味着限制本发明。
实施例1：哌嗪二酮酰腙衍生物4的合成
Figure BSA0000167897820000091
L-色氨酸甲酯的合成(1)
在250mL的圆底烧瓶中加入L-色氨酸10g(48.97mmol)，150mL无水甲醇，冰水浴条件下缓慢加入二氯亚砜10mL，滴毕，溶液澄清，加热回流5h，TLC检测反应完全后，脱溶，碳酸钠饱和溶液洗涤，乙酸乙酯(50mL×3)萃取三次，饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸得棕色固体9.71g，收率91％，熔点：90-91℃。核磁数据：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.35(s，1H，Ar-NH)，7.61(d，J＝7.6Hz，1H，Ar-H)，7.33(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，7.19(t，J＝7.6Hz，1H，Ar-H)，7.12(t，J＝7.6Hz，1H，Ar-H)，7.02(d，J＝2.0Hz，1H，Ar-H)，3.84(dd，J＝7.6，4.8Hz，1H，CH-NH2)，3.71(s，3H，OCH3)，3.28(dd，J＝14.4，4.8Hz，1H，CH2-CH)，3.05(dd，J＝14.4，8.0Hz，1H，CH2-CH)，1.64(s，2H，NH2).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ175.8，123.0，122.2，119.5，118.8，111.3，55.0，52.1，30.8.
(S)-甲基-2-(2-氯乙酰氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸甲酯(2)
在250mL的圆底烧瓶中加入9.61gL-色氨酸甲酯，150mL无水二氯甲烷，碳酸氢钠0.56g(1.5equiv)，Ar保护下置换气体，冰水浴条件下缓慢加入5.0mL(1.5equiv)氯乙酰氯，滴毕，室温搅拌过夜，反应14h，固体碳酸氢钠淬灭，二氯甲烷(50mL×3)萃取三次，饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸得红褐色粘稠液体11.77g，收率91％。核磁数据：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.43(s，1H)，7.52(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，7.32(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，7.18(t，J＝7.2Hz，1H，Ar-H)，7.10(m，2H，Ar-H，C＝CH-NH)，6.97(s，1H)，4.90(q，1H，CH-NH)，3.96(s，2H，CH2-Cl)，3.68(s，3H，-OCH3)，3.34(d，J＝5.6Hz，2H，CH2-CH).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ171.7，165.8，136.2，127.4，122.8，122.4，119.8，118.5，111.4，109.6，53.2，52.6，42.5，27.5.
(S)-3-((1H-吲哚-3-基)甲基)-1-氨基哌嗪-2，5-二酮(3)
在250mL的圆底烧瓶中加入2-[(2-氯乙酰基)氨基]-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸甲酯11.77g(39.94mmol)，150mL无水乙醇，80％水合肼6mL(2.5equiv，99.8mmol)，100℃加热过夜24h，加适量碳酸氢钠，脱溶，柱层析(中性氧化铝)：DCM∶MeOH＝30∶1作为洗脱剂洗去杂质，然后用DCM∶MeOH＝15∶1的极性柱层析，得白色固体7.41g，收率72％，熔点：211-212℃。核磁数据：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.95(s，1H，Ar-NH)，8.25(s，1H，CH-NH)，7.47(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，7.33(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，7.05(t，J＝7.6Hz，2H，Ar-H)，6.96(t，J＝7.2Hz，1H，Ar-H)，4.73(s，2H，NH2)，4.54-3.96(m，1H，CH-NH)，3.47(d，J＝17.2Hz，1H，CH2-C＝O)，3.25(dd，J＝14.4，4.0Hz，1H，CH2-CH)，3.01(dd，J＝14.4，4.0Hz，1H，CH2-CH)，2.77(d，J＝17.2Hz，1H，CH2-C＝O).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ165.2，164.7，136.4，127.9，125.2，121.4，119.0，118.9，111.7，108.3，55.4，52.6，30.2.
化合物(S，E)-3-(1H-吲哚-3-甲基)-1-苯亚甲胺基哌嗪-2，5-二酮(4)合成
于100mL单口瓶中加入中间体30.4g，30mL无水乙醇，然后加入1.5当量的相应的苯甲醛，加热至100℃反应12h，反应完全后，抽滤或柱层析得到产品4。白色固体0.49g，收率92％，290℃分解。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.98(s，1H，Ar-NH)，8.51(s，1H，NH-CH)，7.89(s，1H，Ar-CH＝N)，7.68(d，J＝4.4Hz，2H，Ar-H)，7.49(d，J＝7.6Hz，1H，Ar-H)，7.46-7.41(m，3H，Ar-H)，7.31(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，7.05(s，1H，C＝CH-NH)，7.00(t，J＝7.6Hz，1H，Ar-H)，6.89(t，J＝7.6Hz，1H，Ar-H)，4.35(s，1H，CH-NH)，3.99(d，J＝16.8Hz，1H，CH2-C＝O)，3.35-3.28(m，1H，CH2-CH)，3.19-3.03(m，2H，CH2-CH，CH2-C＝O).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ164.2，163.9，147.6，136.4，134.7，130.8，129.2，128.0，127.8，125.3，121.4，119.2，118.9，111.7，108.3，56.3，49.2，30.8.HRMS(ESI)calcd for C20H18N4O2(M+H)+347.1508，found 347.1504.
化合物5至32通过参照4的步骤完成。
所得化合物的表征结果如下所示：
(S，E)-3-(1H-吲哚-3-甲基)-1-(4-硝基苯亚甲胺基)哌嗪-2，5-二酮(5)
黄色固体，收率91％，熔点：252-253℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.98(s，1H，Ar-NH)，8.55(s，1H，NH-CH)，8.30(d，J＝8.8Hz，2H，Ar-H，Ar-CH＝N)，8.00-7.86(m，3H，Ar-H)，7.47(d，J＝7.6Hz，1H，Ar-H)，7.30(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，7.06(s，1H，C＝CH-NH)，6.98(t，J＝7.6Hz，1H，Ar-H)，6.87(t，J＝7.6Hz，1H，Ar-H)，4.40-4.39(m，1H，CH-NH)，4.03(d，J＝16.8Hz，1H，CH2-C＝O)，3.35(dd，J＝14.8，4.4Hz，1H，CH2-CH)，3.13(dd，J＝14.8，4.4Hz，1H，CH2-CH)，3.07(d，J＝16.8Hz，1H，CH2-C＝O).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ164.3，163.9，148.4，143.7，141.1，136.4，128.8，127.7，125.4，124.5，121.4，119.2，118.9，111.7，108.1，56.3，49.1，30.9.HRMS(ESI)calcd for C20H17N5O4(M+H)+392.1359，found392.1351.
(S，E)-3-(1H-吲哚-3-甲基)-1-(4-叔丁基苯亚甲胺基)哌嗪-2，5-二酮(6)
白色固体，收率94％，熔点：316-317℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.95(s，1H，Ar-NH)，8.46(d，J＝2.4Hz，1H，NH-CH)，7.89(s，1H，Ar-CH＝N)，7.60(d，J＝8.4Hz，2H，Ar-H)，7.47(t，2H，J＝7.6Hz，Ar-H)，7.31(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，7.05(d，J＝2.0Hz，1H，C＝CH-NH)，7.01(t，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，6.89(t，J＝7.6Hz，1H，Ar-H)，4.45-4.25(m，1H，CH-NH)，3.96(d，J＝16.8Hz，1H，CH2-C＝O)，3.37-3.31(m，1H，CH2-CH)，3.20-3.04(m，2H，CH2-CH，CH2-C＝O)，1.29(s，9H，C(CH3)3).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ164.3，163.8，153.7，148.1，136.4，132.0，127.8，127.8，126.0，125.3，121.4，119.2，118.9，111.7，108.3，56.3，49.3，35.1，31.4，30.7.HRMS(ESI)calcd for C24H26N4O2(M+H)+403.2134，found 403.2123.
(S，E)-3-(1H-吲哚-3-甲基)-1-(4-二甲氨基苯亚甲胺基)哌嗪-2，5-二酮(7)
白色固体，收率96％，熔点：284-285℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.96(s，1H，Ar-NH)，8.43(d，J＝2.4Hz，1H，NH-CH)，7.80(s，1H，Ar-CH＝N)，7.52-7.46(m，3H，Ar-H)，7.32(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，7.06(d，J＝2.0Hz，1H，C＝CH-NH)，7.02(t，J＝7.6Hz，1H，Ar-H)，6.91(t，J＝7.2Hz，1H，Ar-H)，6.72(d，J＝8.8Hz，2H，Ar-H)，4.32-4.24(m，1H，CH-NH)，3.89(d，J＝16.8Hz，1H，CH2-C＝O)，3.33-3.29(m，1H，CH2-CH)，3.15-3.06(m，2H，CH2-CH，CH2-C＝O)，2.96(s，6H，N(CH3)2).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ164.0，162.7，151.8，151.2，135.9，129.0，127.4，124.7，121.1，120.9，118.8，118.4，111.5，111.2，107.9，55.8，49.3，39.7，30.1.HRMS(ESI)C22H23N5O2calcd for(M+H)+390.1930，found 390.1926.
(S，E)-3-(1H-吲哚-3-甲基)-1-(4-氯苯亚甲胺基)哌嗪-2，5-二酮(8)
白色固体，收率91％，熔点：279-280℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.96(s，1H，Ar-NH)，8.49(d，J＝2.4Hz，1H，NH-CH)，7.88(s，1H，Ar-CH＝N)，7.69(d，J＝8.4Hz，2H)，7.51(d，J＝8.8Hz，2H)，7.47(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，7.30(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，7.04(d，J＝2.4Hz，1H，C＝CH-NH)，6.99(t，J＝7.6Hz，1H，Ar-H)，6.88(t，J＝7.6Hz，1H，Ar-H)，4.39-4.31(m，1H，CH-NH)，3.97(d，J＝16.8Hz，1H，CH2-C＝O)，3.36(dd，J＝14.4，4.0Hz，1H，CH2-CH)，3.14-3.05(m，2H，CH2-CH，CH2-C＝O).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ163.6，163.4，145.2，135.9，134.7，133.2，129.0，128.8，127.2，124.8，120.9，118.7，118.4，111.2，107.7，55.8，48.6，30.3.HRMS(ESI)C20H17ClN4O2calcd for(M+H)+381.1118，found 381.1107.
(S，E)-3-(1H-吲哚-3-甲基)-1-(4-甲氧基苯亚甲胺基)哌嗪-2，5-二酮(9)
白色固体，收率93％，熔点：287-288℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.96(s，1H，Ar-NH)，8.46(d，J＝2.8Hz，1H，NH-CH)，7.87(s，1H，Ar-CH＝N)，7.62(d，J＝8.8Hz，2H，Ar-H)，7.49(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，7.31(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，7.05(d，J＝2.4Hz，1H，C＝CH-NH)，7.03-6.98(m，3H，Ar-H)，6.89(t，J＝7.2Hz，1H，Ar-H)，4.36-4.28(m，1H，CH-NH)，3.94(d，J＝16.8Hz，1H，CH2-C＝O)，3.80(s，3H，-OCH3)，3.38-3.31(m，1H，CH2-CH)，3.15-3.04(m，2H，CH2-CH，CH2-C＝O).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ163.8，163.1，161.0，148.1，135.9，129.1，127.3，126.7，124.8，120.9，118.8，118.4，114.2，111.2，107.8，55.8，55.3，48.9，30.2.HRMS(ESI)C21H20N4O3calcd for(M+H)+377.1613，found 377.1608.
(S，E)-3-(1H-吲哚-3-甲基)-1-(4-三氟甲基苯亚甲胺基)哌嗪-2，5-二酮(10)
白色固本，收率91％，熔点：278-279℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.97(s，1H，Ar-NH)，8.52(s，1H，NH-CH)，7.94(s，1H，Ar-CH＝N)，7.88(d，J＝8.0Hz，2H，Ar-H)，7.81(d，J＝8.4Hz，2H，Ar-H)，7.47(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，7.30(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，7.05(s，1H，C＝CH-NH)，6.98(t，J＝7.2Hz，1H，Ar-H)，6.87(t，J＝7.6Hz，1H，Ar-H)，4.37(s，1H，CH-NH)，4.02(d，J＝16.8Hz，1H，CH2-C＝O)，3.41-3.35(m，1H，CH2-CH)，3.19-3.03(m，2H，CH2-CH，CH2-C＝O).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ163.6，163.5，144.2，138.3，135.9，129.8(J＝31.6Hz，C-CF3)，128.0，127.2，125.6(J＝3.8Hz，C＝C-CF3)，124.9，124.1(J＝270.6Hz，CF3)，120.9，118.7，118.4，111.2，107.7，55.8，48.5，30.4.HRMS(ESI)C21H17F3N4O2calcd for(M+H)+415.1382，found 415.1377.
(S，E)-3-(1H-吲哚-3-甲基)-1-(4-氰基苯亚甲胺基)哌嗪-2，5-二酮(11)
白色固体，收率91％，熔点：249-250℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.97(s，1H，Ar-NH)，8.54(d，J＝2.0Hz，1H，NH-CH)，7.97-7.88(m，3H，Ar-H，Ar-CH＝N)，7.83(d，J＝8.0Hz，2H，Ar-H)，7.48(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，7.31(d，J＝8.0Hz，1H)，7.05(d，J＝2.0Hz，1H，C＝CH-NH)，6.99(t，J＝7.6Hz，1H，Ar-H)，6.87(t，J＝7.6Hz，1H，Ar-H)，4.43-4.36(m，1H，CH-NH)，4.02(d，J＝16.8Hz，1H，CH2-C＝O)，3.35(dd，J＝14.4，4.8Hz，1H，CH2-CH)，3.14(dd，J＝14.4，4.8Hz，1H，CH2-CH)，3.08(d，J＝16.8Hz，1H，CH2-C＝O).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ164.2，163.9，144.3，139.3，136.4，133.2，128.4，127.7，125.4，121.4，119.2，119.1，118.9，112.5，111.7，108.1，56.3，49.0，30.9.HRMS(ESI)C21H17N5O2calcd for(M+H)+372.1460，found 372.1453.
(S，E)-3-(1H-吲哚-3-甲基)-1-(1，1′-二苯基-4-亚甲胺基)哌嗪-2，5-二酮(12)
白色固体，收率98％，熔点：315-316℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.98(s，1H，Ar-NH)，8.51(d，J＝2.4Hz，1H，NH-CH)，7.94(s，1H，Ar-CH＝N)，7.77(s，4H，Ar-H)，7.73(d，J＝7.6Hz，2H，Ar-H)，7.53-7.45(m，3H，Ar-H)，7.40(t，J＝7.6Hz，1H，Ar-H)，7.32(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，7.06(d，J＝2.0Hz，1H，C＝CH-NH)，7.01(t，J＝7.2Hz，1H，Ar-H)，6.90(t，J＝7.2Hz，1H，Ar-H)，4.36(d，J＝2.8Hz，1H，CH-NH)，4.01(d，J＝16.4Hz，1H，CH2-C＝O)，3.40-3.33(m，1H，CH2-CH)，3.17-3.08(m，2H，CH2-CH，CH2-C＝O).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ163.7，163.4，146.5，141.7，139.3，135.9，133.4，129.0，128.1，127.9，127.3，126.9，126.7，124.8，120.9，118.8，118.4，111.2，107.8，55.8，48.7，30.3.HRMS(ESI)C26H22N4O2calcd for(M+H)+423.1821，found 423.1820.
(S，E)-3-(1H-吲哚-3-甲基)-1-(3-氯苯亚甲胺基)哌嗪-2，5-二酮(13)
白色固体，收率93％，熔点：257-258℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.97(s，1H，Ar-NH)，8.53(s，1H，NH-CH)，7.87(s，1H，Ar-CH＝N)，7.71(s，1H，Ar-H)，7.62(d，J＝6.8Hz，1H，Ar-H)，7.52-7.43(m，3H，Ar-H)，7.31(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，7.05(s，1H，C＝CH-NH)，7.00(t，J＝7.6Hz，1H，Ar-H)，6.88(t，J＝7.6Hz，1H，Ar-H)，4.43-4.33(m，1H，CH-NH)，3.98(d，J＝16.8Hz，1H，CH2-C＝O)，3.34(dd，J＝14.4，4.4Hz，1H，CH2-CH)，3.13(dd，J＝14.4，4.4Hz，1H，CH2-CH)，3.06(d，J＝16.8Hz，1H，CH2-C＝O).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ164.0，145.1，137.0，136.4，134.0，131.2，130.3，127.7，127.0，126.7，125.3，121.4，119.2，118.9，111.7，108.2，30.8.HRMS(ESI)C20H17ClN4O2calcd for(M+H)+381.1118，found 381.1110.
(S，E)-3-(1H-吲哚-3-甲基)-1-(2-氯苯亚甲胺基)哌嗪-2，5-二酮(14)
白色固体，收率99％，熔点：195-196℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.99(s，1H，Ar-NH)，8.52(s，1H，NH-CH)，8.14(s，1H，Ar-CH＝N)，7.88(d，J＝7.6Hz，1H，Ar-H)，7.52(d，J＝7.6Hz，1H，Ar-H)，7.50-7.39(m，3H，Ar-H)，7.32(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，7.06(s，1H，C＝CH-NH)，6.99(t，J＝7.6Hz，1H，Ar-H)，6.87(t，J＝7.6Hz，1H，Ar-H)，4.40-4.34(m，1H，CH-NH)，4.02(d，J＝16.4Hz，1H，CH2-C＝O)，3.36(dd，J＝14.4，3.6Hz，1H，CH2-CH)，3.15-3.04(m，2H，CH2-C＝O，CH2-CH).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ164.3，164.2，143.5，136.4，134.1，132.3，131.8，130.4，128.0，127.8，127.6，125.5，121.5，119.1，118.9，56.3，49.6，30.8.HRMS(ESI)C20H17ClN4O2calcd for(M+H)+381.1118，found 381.1110.
(S，E)-3-(1H-吲哚-3-甲基)-1-(2，4-二氯苯亚甲胺基)哌嗪-2，5-二酮(15)
白色固体，收率91％，熔点：121-122℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.99(s，1H，Ar-NH)，8.53(s，1H，NH-CH)，8.06(s，1H，Ar-CH＝N)，7.88(d，J＝8.4Hz，1H，Ar-H)，7.70(s，1H，Ar-H)，7.51(d，J＝8.4Hz，1H，Ar-H)，7.45(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，7.32(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，7.07(s，1H，C＝CH-NH)，6.99(t，J＝7.2Hz，1H，Ar-H)，6.87(t，J＝7.2Hz，1H，Ar-H)，4.40-4.36(m，1H，NH-CH-CH2)，4.03(d，J＝16.4Hz，1H，CH2-C＝O)，3.38-3.32(m，1H，CH2-CH)，3.17-3.02(m，2H，CH2-C＝O，CH2-CH).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ164.4，164.1，142.0，136.4，135.9，134.8，131.0，129.8，129.0，128.4，127.6，125.5，121.5，119.1，118.9，111.7，108.1，56.3，49.5，30.9.HRMS(ESI)C20H16Cl2N4O2calcd for(M+H)+415.0728，found415.0717.
(S，E)-3-(1H-吲哚-3-甲基)-1-(3，4-二氯苯亚甲胺基)哌嗪-2，5-二酮(16)
白色固体，收率93％，熔点：285-286℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.97(s，1H，Ar-NH)，8.54(s，1H，NH-CH)，7.86(d，J＝4.8Hz，2H，Ar-CH＝N，Ar-H)，7.72(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，7.65(d，J＝8.4Hz，1H，Ar-H)，7.47(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，7.31(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，7.05(s，1H，C＝CH-NH)，6.99(t，J＝7.6Hz，1H，Ar-H)，6.88(t，J＝7.6Hz，1H，Ar-H)，4.40-4.34(m，1H，NH-CH-CH2)，3.97(d，J＝16.4Hz，1H，CH2-C＝O)，3.34(dd，J＝14.4，3.6Hz，1H，CH2-CH)，3.12(dd，J＝14.4，4.4Hz，1H，CH2-CH)，3.04(d，J＝16.8Hz，1H，CH2-C＝O).13CNMR(100MHz，DMSO-d6)δ164.1，164.0，143.8，136.4，135.6，132.9，132.1，131.6，129.2，127.7，127.7，125.4，121.4，119.2，118.9，111.7，108.1，56.3，49.0，30.9.HRMS(ESI)C20H16Cl2N4O2calcd for(M+H)+415.0728，found 415.0718.
(S，E)-3-(1H-吲哚-3-甲基)-1-(3-硝基苯亚甲胺基)哌嗪-2，5-二酮(17)
黄色固体，收率89％，熔点：245-246℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.97(s，1H，Ar-NH)，8.54(d，J＝2.4Hz，1H，NH-CH)，8.49(s，1H，Ar-CH＝N)，8.26(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H，Ar-H)，8.08(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，8.00(s，1H，Ar-H)，7.74(t，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，7.48(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，7.31(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，7.05(d，J＝2.0Hz，1H，C＝CH-NH)，6.98(t，J＝7.2Hz，1H，Ar-H)，6.88(t，J＝7.2Hz，1H，Ar-H)，4.42-4.35(m，1H，NH-CH-CH2)，4.01(d，J＝16.4Hz，1H，CH2-C＝O)，3.42-3.30(m，1H，CH2-CH)，3.14(dd，J＝14.4，4.8Hz，1H，CH2-CH)，3.07(d，J＝16.4Hz，1H，CH2-C＝O).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ164.2，163.9，148.6，144.0，136.6，136.4，134.0，130.9，127.7，125.4，124.9，121.9，121.4，119.2，118.9，111.7，108.1，56.3，49.0，30.9.HRMS(ESI)C20H17N5O4calcd for(M+H)+392.1359，found392.1347.
(S，E)-3-(1H-吲哚-3-甲基)-1-(3-甲氧基苯亚甲胺基)哌嗪-2，5-二酮(18)
白色固体，收率92％，熔点：251-252℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.98(s，1H，Ar-NH)，8.51(s，1H，NH-CH)，7.88(s，1H，Ar-CH＝N)，7.49(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，7.39-7.30(m，2H，Ar-H)，7.29-7.21(m，2H，Ar-H)，7.06(s，1H，C＝CH-NH)，7.04-6.97(m，2H，Ar-H)，6.90(t，J＝7.6Hz，1H，Ar-H)，4.40-4.30(m，1H，NH-CH-CH2)，3.98(d，J＝16.8Hz，1H，CH2-C＝O)，3.78(s，3H，-OCH3)，3.40-3.30(m，1H，CH2-CH)，3.18-3.05(m，2H，CH2-CH，CH2-C＝O).13CNMR(100MHz，DMSO-d6)δ164.2，163.9，159.9，147.6，136.4，136.1，130.3，127.8，125.3，121.4，120.7，119.2，118.9，116.7，112.5，111.7，108.3，56.3，55.6，49.2，30.8.HRMS(ESI)C21H20N4O3calcd for(M+H)+377.1613，found 377.1611.
(S，E)-3-(1H-吲哚-3-甲基)-1-(2-甲氧基苯亚甲胺基)哌嗪-2，5-二酮(19)
白色固体，收率95％，熔点：214-215℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.98(d，J＝1.6Hz，1H，Ar-NH)，8.48(d，J＝2.4Hz，1H，NH-CH)，8.20(s，1H，Ar-CH＝N)，7.77(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H，Ar-H)，7.48(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，7.46-7.41(m，1H，Ar-H)，7.33(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，7.08(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，7.06(d，J＝2.4Hz，1H，C＝CH-NH)，7.04-6.98(m，2H，Ar-H)，6.93-6.87(m，1H，Ar-H)，4.44-4.25(m，1H，NH-CH-CH2)，3.94(d，J＝16.4Hz，1H，CH2-C＝O)，3.83(s，3H，-OCH3)，3.34(dd，J＝14.4，4.0Hz，1H，CH2-CH)，3.15-3.05(m，2H，CH2-CH，CH2-C＝O).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ164.4，163.9，158.5，144.5，136.4，132.6，127.7，126.3，125.3，122.4，121.4，121.1，119.2，118.9，112.3，111.7，108.3，56.4，56.1，49.7，30.7.HRMS(ESI)C21H20N4O3calcd for(M+H)+377.1613，found 377.1607.
(S，E)-3-(1H-吲哚-3-甲基)-1-(3，4-二甲氧基苯亚甲胺基)哌嗪-2，5-二酮(20)
白色固体，收率95％，熔点：255-256℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.97(s，1H，Ar-NH))，8.48(d，J＝1.6Hz，1H，NH-CH)，7.88(s，1H，Ar-CH＝N)，7.51(d，J＝7.6Hz，1H，Ar-H)，7.33(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，7.28(d，J＝1.2Hz，1H，Ar-H)，7.20(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H，Ar-H)，7.07(d，J＝2.0Hz，1H，C＝CH-NH)，7.02(t，J＝7.6Hz，2H，Ar-H)，6.92(t，J＝7.6Hz，1H，Ar-H)，4.37-4.29(m，1H，NH-CH-CH2)，3.95(d，J＝16.4Hz，1H，CH2-C＝O)，3.79(d，J＝5.2Hz，6H，-OCH3，-OCH3)，3.37-3.30(m，1H，CH2-CH)，3.18-3.08(m，2H，CH2-CH，CH2-C＝O).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ164.4，163.6，151.4，149.4，149.3，136.4，127.8，127.2，125.2，122.7，121.4，119.3，118.9，111.8，111.7，109.3，108.4，56.3，56.0，55.9，49.6，30.7.HRMS(ESI)C22H22N4O4calcd for(M+H)+407.1719，found 407.1713.
(S，E)-3-(1H-吲哚-3-甲基)-1-(苯并[d][1，3]二氧亚甲基-5-亚甲胺基)哌嗪-2，5-二酮(21)
白色固体，收率93％，熔点：277-278℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.96(s，1H，Ar-NH)，8.47(d，J＝2.4Hz，1H，NH-CH)，7.85(s，1H，Ar-CH＝N)，7.48(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，7.31(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，7.22(d，J＝0.8Hz，1H，Ar-H)，7.14(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H，Ar-H)，7.05(d，J＝2.0Hz，1H，C＝CH-NH)，7.03-6.95(m，2H，Ar-H)，6.89(t，J＝7.6Hz，1H，Ar-H)，6.09(s，2H，-O-CH2-O)，4.35-4.29(m，1H，NH-CH-CH2)，3.93(d，J＝16.4Hz，1H，CH2-C＝O)，3.38-3.26(m，1H，CH2-CH)，3.16-3.03(m，2H，CH2-CH，CH2-C＝O).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ164.3，163.7，149.8，148.3，148.1，136.4，129.1，127.8，125.3，124.5，121.4，119.2，118.9，111.7，108.9，108.3，105.8，102.1，56.3，49.4，30.7.HRMS(ESI)C21H18N4O4calcd for(M+H)+391.1406，found391.1404.
(S，E)-3-(1H-吲哚-3-甲基)-1-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂芑-6-亚甲胺基)哌嗪-2，5-二酮(22)
白色固体，收率88％，熔点：254-255℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.96(s，1H，Ar-NH)，8.46(s，1H，NH-CH)，7.80(s，1H，Ar-CH＝N)，7.48(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，7.31(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，7.20-7.14(m，2H，Ar-H)，7.07-6.98(m，2H，Ar-H，C＝CH-NH)，6.94-6.86(m，2H，Ar-H)，4.32(d，J＝2.4Hz，1H，NH-CH-CH2)，4.27(s，4H，-OCH2CH2-O)，3.92(d，J＝16.4Hz，1H，CH2-C＝O)，3.33-3.30(m，1H，CH2-CH)，3.15-3.02(m，2H，CH2-CH，CH2-C＝O).13CNMR(100MHz，DMSO-d6)δ164.3，163.6，148.0，145.9，143.9，136.4，128.1，127.8，125.3，121.6，121.4，119.2，118.9，117.8，116.3，111.7，108.3，64.8，64.5，56.3，49.3，30.7.HRMS(ESI)C22H20N4O4calcd for(M+H)+391.1406，found 391.1404.
(S，E)-3-(1H-吲哚-3-甲基)-1-(4-溴-2，6-二氟苯亚甲胺基)哌嗪-2，5-二酮(23)
黄色固体，收率94％，熔点：223-224℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.97(s，1H，Ar-NH)，8.48(s，1H，NH-CH)，7.83(s，1H，Ar-CH＝N)，7.58(d，J＝8.0Hz，2H，Ar-H)，7.44(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，7.32(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，7.05(s，1H，C＝CH-NH)，7.01(t，J＝7.6Hz，1H，Ar-H)，6.88(t，J＝7.6Hz，1H，Ar-H)，4.40-4.30(m，1H，NH-CH-CH2)，3.99(d，J＝16.4Hz，1H，CH2-C＝O)，3.39-3.35(m，1H，CH2-CH)，3.19-3.06(m，2H，CH2-CH，CH2-C＝O).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ164.3，164.1，160.6(J＝257.6Hz，C-F)，160.5(J＝257.6Hz，C-F)，137.4，136.4，127.7，125.4，123.7(t，J＝12.6Hz，C-Br)，121.4，119.1，118.9，116.8(m)，116.5(m)，111.7，111.7(t，J＝14.0Hz，N＝C-C)，108.2，56.3，49.2，30.0.HRMS(ESI)C20H15BrF2N4O2calcd for(M+H)+461.0416，found 461.0424.
(S，E)-3-(1H-吲哚-3-甲基)-1-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯亚甲胺基)哌嗪-2，5-二酮(24)
浅黄色固体，收率86％，熔点：148-149℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.97(s，1H，Ar-NH)，8.45(d，J＝2.4Hz，1H，NH-CH)，7.82(s，1H，Ar-CH＝N)，7.51(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，7.46(d，J＝5.6Hz，3H，Ar-H，Ar-OH)，7.33(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，7.09-7.01(m，2H，C＝CH-NH，Ar-H)，6.94(t，J＝7.6Hz，1H，Ar-H)，4.33-4.24(m，1H，NH-CH-CH2)，3.91(d，J＝16.8Hz，1H，CH2-C＝O)，3.32(dd，J＝14.4，4.2Hz，1H，CH2-CH)，3.16-3.08(m，2H，CH2-CH，CH2-C＝O)，1.40(s，18H，-C-(CH3)3，-C-(CH3)3).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ164.0，162.7，156.5，152.2，139.0，135.9，127.4，125.2，124.7，124.6，120.9，118.8，118.4，111.3，107.9，55.8，49.4，34.5，30.1.HRMS(ESI)C28H34N4O3calcd for(M+H)+475.2709，found475.2703.
(S，E)-3-(1H-吲哚-3-甲基)-1-(苯基亚乙基胺基)哌嗪-2，5-二酮(25)
白色固体，收率55％，熔点：241-242℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.98(s，1H，Ar-NH)，8.42(s，1H，NH-CH)，7.78(d，J＝7.2Hz，2H，Ar-H)，7.55(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，7.50(t，J＝7.2Hz，1H，Ar-H)，7.43(t，J＝7.2Hz，2H，Ar-H)，7.35(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，7.11(d，J＝2.0Hz，1H，C＝CH-NH)，7.08(t，J＝7.2Hz，1H，Ar-H)，6.97(t，J＝7.2Hz，1H，Ar-H)，4.36-4.31(m，1H，NH-CH-CH2)，3.76(d，J＝16.4Hz，1H，CH2-C＝O)，3.41-3.29(m，2H，CH2-C＝O，CH2-CH)，3.12(dd，J＝14.8，4.4Hz，1H，CH2-CH)，1.91(s，3H，N＝C-CH3).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ171.6，165.0，161.4，136.9，136.5，131.4，128.9，128.0，127.6，125.1，121.4，119.5，118.9，111.7，108.7，56.1，52.0，29.8，17.2.HRMS(ESI)C21H20N4O2calcd for(M+H)+361.1664，found 361.1665.
(S，E)-3-(1H-吲哚-3-甲基)-1-(吡咯-2-亚甲基胺基)哌嗪-2，5-二酮(26)
棕色固体，收率88％，熔点：254-255℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.43(s，1H，Pyrrole-NH)，10.96(s，1H，Ar-NH)，8.43(s，1H，NH-CH)，7.87(s，1H，Ar-CH＝N)，7.51(d，J＝7.6Hz，1H，Ar-H)，7.33(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，7.08-7.01(m，2H，C＝CH-NH，Ar-H)，6.96-6.87(m，2H，Ar-H，Pyllore-H)，6.45(s，1H，Pyllore-H)，6.13(s，1H，Pyllore-H)，4.33-4.26(m，1H，NH-CH-CH2)，3.84(d，J＝16.8Hz，1H，CH2-C＝O)，3.37-3.29(m，1H，CH2-CH)，3.14-3.05(m，2H，CH2-C＝O，CH2-CH).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ164.6，163.2，145.6，136.4，127.9，127.0，125.2，123.6，121.5，119.2，119.0，115.6，111.7，109.8，108.4，56.4，50.4，30.5.HRMS(ESI)C18H17N5O2calcd for(M+H)+336.1460，found 336.1458.
(S，E)-3-(1H-吲哚-3-甲基)-1-(噻吩-2-亚甲基胺基)哌嗪-2，5-二酮(27)
黄色固体，收率97％，熔点：258-259℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.96(s，1H，Ar-NH)，8.47(s，1H，NH-CH)，8.19(s，1H，Ar-CH＝N)，7.67(d，J＝4.0Hz，1H，Thiophene-H)，7.48(d，J＝7.6Hz，1H，Ar-H)，7.40(d，J＝4.0Hz，1H，Thiophene-H)，7.32(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，7.12(t，1H，Thiophene-H)，7.08-6.97(m，2H，C＝CH-NH，Ar-H)，6.91(t，J＝7.2Hz，1H，Ar-H)，4.40-4.25(m，1H，NH-CH-CH2)，3.93(d，J＝16.4Hz，1H，CH2-C＝O)，3.41-3.03(m，3H，CH2-C＝O，CH2-CH).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ164.2，163.7，143.9，139.4，136.4，132.5，129.9，128.3，127.8，125.3，121.4，119.2，118.9，111.7，108.3，56.3，49.6，30.7.HRMS(ESI)C18H16N4O2S calcd for(M+H)+353.1072，found 353.1063.
(S，E)-3-(1H-吲哚-3-甲基)-1-(呋喃-2-亚甲基胺基)哌嗪-2，5-二酮(28)
黄色固体，收率89％，熔点：243-244℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.96(s，1H，Ar-NH)，8.48(s，1H，NH-CH)，7.85(d，J＝8.4Hz，2H)，7.47(d，J＝7.6Hz，1H)，7.31(d，J＝8.0Hz，1H)，7.09-6.76(m，4H)，6.61(s，1H)，4.40-4.24(m，1H，NH-CH-CH2)，3.91(d，J＝16.4Hz，1H，CH2-C＝O)，3.38-3.25(m，1H，CH2-CH)，3.15-2.97(m，2H，CH2-C＝O，CH2-CH).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ164.1，163.8，149.8，145.9，138.2，136.4，127.8，125.3，121.4，119.2，118.9，115.5，112.7，111.7，108.2，56.3，49.4，30.7.HRMS(ESI)C18H16N4O3calcd for(M+H)+337.1300，found 337.1293.
(S，E)-3-(1H-吲哚-3-甲基)-1-(咪唑-2-亚甲基胺基)哌嗪-2，5-二酮(29)
白色固体，收率54％，熔点：172-173℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.68(s，1H，Imidazole-NH)，10.98(s，1H，Ar-NH)，8.50(d，J＝2.4Hz，1H，NH-CH)，7.83(s，1H，Ar-CH＝N)，7.48(d，J＝7.6Hz，1H，Ar-H)，7.32(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，7.15(s，2H，Imidazole-H)，7.04(d，J＝2.0Hz，1H，C＝CH-NH)，7.01(t，J＝7.6Hz，1H，Ar-H)，6.89(t，J＝7.6Hz，1H，Ar-H)，4.56-4.19(m，1H，NH-CH-CH2)，3.98(d，J＝16.8Hz，1H，CH2-C＝O)，3.33(dd，J＝14.8，4.0Hz，1H，CH2-CH)，3.17-3.01(m，2H，CH2-C＝O，CH2-CH).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ163.7，163.5，142.3，139.6，135.9，127.3，124.8，121.0，118.6，118.4，111.2，107.8，55.9，49.1，30.1.HRMS(ESI)C17H16N6O2calcd for(M+H)+337.1413，found 337.1406.
(S，E)-3-(1H-吲哚-3-甲基)-1-(吡啶-3-亚甲基胺基)哌嗪-2，5-二酮(30)
白色固体，收率93％，熔点：291-292℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.96(s，1H，Ar-NH)，8.79(s，1H，2-H-Pyridine)，8.60(d，J＝4.4Hz，1H，NH-CH)，8.51(s，1H，)，8.06(d，J＝7.6Hz，1H，Pyridine-H)，7.95(s，1H，Ar-CH＝N)，7.47(t，J＝7.6Hz，2H，Ar-H，Pyridine-H)，7.31(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，7.06(s，1H，C＝CH-NH)，6.99(t，J＝7.6Hz，1H，Ar-H)，6.88(t，J＝7.6Hz，1H，Ar-H)，4.41-4.32(m，1H，NH-CH-CH2)，4.01(d，J＝16.8Hz，1H，CH2-C＝O)，3.36(dd，J＝14.0，4.0Hz，1H，CH2-CH)，3.17-3.06(m，2H，CH2-C＝O，CH2-CH).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ164.1，164.0，151.4，149.6，144.4，136.4，134.2，130.7，127.7，125.4，124.4，121.4，119.2，118.9，111.7，108.2，56.3，49.1，30.8.HRMS(ESI)C19H17N5O2calcdfor(M+H)+348.1460，found 348.1455.
(S，E)-3-(1H-吲哚-3-甲基)-1-(2，2-二甲基亚丙基胺基)哌嗪-2，5-二酮(31)
浅黄色固体，收率71％，熔点：236-237℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.94(s，1H，Ar-NH)，8.34(s，1H，NH-CH)，7.41(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，7.32(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，7.07-6.98(m，3H，Ar-H，C＝CH-NH，Ar-CH＝N)，6.91(t，J＝7.6Hz，1H，Ar-H)，4.26-4.17(m，1H，NH-CH-CH2)，3.67(d，J＝16.4Hz，1H，CH2-C＝O)，3.30-3.15(m，1H，CH2-CH)，3.09-3.00(m，1H，CH2-CH)，2.76(d，J＝16.4Hz，1H，CH2-C＝O)，0.98(s，9H，-C-(CH3)3).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ164.7，163.6，161.8，136.4，127.6，125.5，121.4，119.3，118.9，111.7，108.2，56.2，49.4，35.4，30.8，27.5.HRMS(ESI)C18H22N4O2calcd for(M+H)+327.1821，found327.1821.
(S，E)-3-(1H-吲哚-3-甲基)-1-(环己基亚甲基胺基)哌嗪-2，5-二酮(32)
白色固体，收率75％，熔点：257-258℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.94(s，1H，Ar-NH)，8.35(s，1H，NH-CH)，7.41(d，J＝7.6Hz，1H，Ar-H)，7.31(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，7.05-6.99(m，3H，Ar-CH＝N，C＝CH-NH，Ar-H)，6.90(t，J＝7.6Hz，1H，Ar-H)，4.27-4.18(m，1H，NH-CH-CH2)，3.67(d，J＝16.4Hz，1H，CH2-C＝O)，3.32-3.24(m，1H，CH2-CH)，3.04(dd，J＝14.4，4.0Hz，1H，CH2-CH)，2.77(d，J＝16.4Hz，1H，CH2-C＝O)，2.19-2.09(m，1H，CH2-CH-CH2)，1.74-1.55(m，5H)，1.31-1.08(m，5H).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ164.6，163.6，158.0，136.4，127.7，125.5，121.4，119.2，118.9，111.7，108.2，56.2，49.2，30.2，30.0，29.9，26.0，25.3.HRMS(ESI)C20H24N4O2calcd for(M+H)+353.1977，found 353.1976.
实施例2：抗烟草花叶病毒活性的测定，测定程序如下：
1、病毒提纯及浓度测定：
病毒提纯及浓度测定参照南开大学元素所生测室编制烟草花叶病毒SOP规范执行。病毒粗提液经2次聚乙二醇离心处理后，测定浓度，4℃冷藏备用。
2、化合物溶液配制：
称量后，原药加入DMF溶解，制得1×105μg/mL母液，后用含1‰吐温80水溶液稀释至所需浓度；宁南霉素制剂直接兑水稀释。
3、离体作用：
摩擦接种珊西烟适龄叶片，用流水冲洗，病毒浓度10μg/mL。收干后剪下，沿叶中脉对剖，左右半叶分别浸于1‰吐温水及药剂中，30min后取出，于适宜光照温度下保湿培养，每3片叶为1次重复，重复3次。3d后记录病斑数，计算防效。
4、活体保护作用：
选长势均匀一致的3-5叶期珊西烟，全株喷雾施药，每处理3次重复，并设1‰吐温80水溶液对照。24h后，叶面撒布金刚砂(500目)，用毛笔蘸取病毒液，在全叶面沿支脉方向轻擦2次，叶片下方用手掌支撑，病毒浓度10μg/mL，接种后用流水冲洗。3d后记录病斑数，计算防效。
5、活体治疗作用：
选长势均匀一致的3-5叶期珊西烟，用毛笔全叶接种病毒，病毒浓度为10μg/mL，接种后用流水冲洗。叶面收干后，全株喷雾施药，每处理3次重复，并设1‰吐温80水溶液对照。3d后记录病斑数，计算防效。
6、活体钝化作用：
选长势均匀一致的3-5叶期珊西烟，将药剂与等体积的病毒汁液混合钝化30min后，摩擦接种，病毒浓度20μg/mL，接种后即用流水冲洗，重复3次，设1‰吐温80水溶液对照。3d后数病斑数，计算结果。
抑制率(％)＝[(对照枯斑数-处理枯斑数)/对照枯斑数]×100％
表1哌嗪二酮酰腙衍生物抗TMV活性测试结果
Figure BSA0000167897820000181
Figure BSA0000167897820000191
由表1活性数据可知，大多数哌嗪二酮酰腙衍生物表现出抗烟草花叶病毒(TMV)活体活性，大部分化合物的抗烟草花叶病毒活体活性明显优于商品化品种病毒唑。
实施例3：杀真菌活性的测定，测定程序如下：
以番茄早疫病菌为例，可以换成其他菌。
离体测试方法：将番茄早疫病菌接到PDA培养基上培养7天，用打孔器在菌落边缘制取直径4cm的菌碟接种到含有50mg/L和不含药剂的PDA培养基上培养4天，量取菌落直径，与对照比较计算出药剂的抑制百分率。
表2哌嗪二酮酰腙衍生物杀菌活性测试结果
Figure BSA0000167897820000201
Figure BSA0000167897820000211
由表2中杀菌活性数据可见，大多数哌嗪二酮酰腙衍生物衍生物对黄瓜枯萎、花生褐斑、苹果轮纹、番茄早疫、小麦赤霉、水稻恶苗、油菜菌核、辣椒疫霉、小麦纹枯、玉米小斑、西瓜炭疽、马铃薯晚疫、水稻纹枯、黄瓜灰霉14种真菌表现出广谱的杀菌活性。化合物15在50mg/L的浓度下对辣椒疫霉、油菜菌核、黄瓜灰霉、水稻纹枯分别表现出了70.6，63.0，54.5，52.8％的抑制率，化合物24在50mg/L的浓度下对这四种菌分别表现出了52.9，61.7，54.5，50.0％的抑制率。
实施例4：杀虫活性的测定，测定程序如下：
棉铃虫的活性测试
棉铃虫的实验方法：饲料混药法，从配置好的溶液中移取3mL加入约27g的刚配置好的饲料中，从而得到稀释十倍的所需浓度。药剂混匀后均匀地倒入干净的24孔板中，晾凉后接入24头三龄棉铃虫，观察3-4天后检查结果。
粘虫的活性测试方法
小菜蛾幼虫活性测试方法：采用国际抗性行动委员会(IRAC)提出的浸叶法。在分析天平上称取2mg药样于10mL小烧杯中，加50uL二甲基甲酰胺(分析纯)溶解，加10mL水制成200ppm药液。用直头眼科镊子浸渍甘蓝叶片，时间2-3秒，甩掉余液。每次1片，每个样品共3片。按样品标记顺序依次放在处理纸上。待药液干后，放入具有标记的10cm长的直型管内，接入2龄小菜蛾幼虫，用纱布盖好管口。将实验处理置于标准处理室内，96h后检查结果。每个化合物重复3次。对照只向蒸馏水中加入乳化剂和溶剂，搅拌均匀。
粘虫的实验方法：浸叶法。配置所需浓度后，把直径约为5-6cm的叶片浸入药液中5-6秒，取出，放在吸水纸上晾干，放在指定的培养皿中，接入10头3龄幼虫，放入27±1℃的养虫室中观察3-4天后检查结果。
玉米螟的活性测试方法
玉米螟的实验方法：浸叶法，配置后所需浓度后，把直径约为5-6cm的叶片浸入药液中5-6秒，取出，放在吸水纸上晾干，放在指定的培养皿中，接入10头3龄幼虫，放入27±1℃的养虫室中观察3-4天后检查结果。
蚊幼虫的活性测试方法
蚊幼虫的实验方法：尖音库蚊淡色亚种，室内饲养的正常群体。称取供试化合物约5mg于盘尼西林药瓶中，加5mL丙酮(或适宜溶剂)，振荡溶解，即为1000ppm母液。移取0.5mL母液，加入盛有89.9mL水的100mL烧杯中，选取10头4龄初蚊子幼虫，连同10mL饲养液一并倒入烧杯中，其药液的浓度即为5ppm。放入标准处理室内，24h检查结果。以含有0.5mL实验溶剂的水溶液为空白对照。
朱砂叶螨成螨活性测试方法
供实验用的矮生菜豆长至两片真叶时，选择长势比较整齐、叶面积4-5平方厘米、株高10厘米左右的植株接虫，每株虫量控制在60-100头左右。接虫24小时后，进行药剂处理。药剂处理采用植株浸渍法，浸渍时间5秒钟。植株从药液中取出后，轻轻抖动，甩掉多余药液，然后移入水培缸中，放置在室温下。处理后24小时在双目镜下检查结果。(做三次平行实验取平均值)
表3哌嗪二酮酰腙衍生物杀虫活性测试结果
Figure BSA0000167897820000221
由表3活性数据中可见，衍生物对成螨、小菜蛾、蚊幼虫、粘虫、棉铃虫、玉米螟表现出杀虫活性。哌嗪二酮酰腙衍生物18，21在200mg/L浓度下对朱砂叶螨成螨的致死率分别为70％，80％；4，23，29在200mg/L浓度下对小菜蛾的致死率在50％以上；31，32在600mg/L浓度下对粘虫、棉铃虫、玉米螟表现出100％的致死率；9在5mg/L浓度下对蚊幼虫的致死率高达100％；3和28在5mg/L浓度下对蚊幼虫的致死率分别为55％，65％。

Claims (8)

1.一种哌嗪二酮酰腙衍生物，其中，该哌嗪二酮酰腙衍生物为通式所示的化合物：
Figure FSB0000200849300000011
所示通式化合物为下述化合物中的一种：
Figure FSB0000200849300000012
Figure FSB0000200849300000021
Figure FSB0000200849300000031
2.权利要求1所述的哌嗪二酮酰腙衍生物的制备方法：首先L-色氨酸在SOCl2催化下与甲醇发生酯化反应生成L-色氨酸甲酯1，1随后在无水碳酸氢钠作用下与氯乙酰氯发生加成消除反应生成2，2与水合肼发生取代胺解环化生成重要的中间体3，3与R1COR2缩合生成通式所示哌嗪二酮酰腙化合物
Figure FSB0000200849300000032
3.权利要求1所述的哌嗪二酮酰腙衍生物在防治植物病毒方面的应用。
4.根据权利要求3所述的应用，其中，该应用针对的植物病毒是烟草花叶病毒、辣椒病毒、水稻病毒、番茄病毒、甘薯病毒、马铃薯病毒和瓜类病毒及玉米矮花叶病毒中的一种或多种。
5.权利要求3所述的哌嗪二酮酰腙衍生物在防治植物病毒方面的应用，哌嗪二酮酰腙衍生物作为抗植物病毒剂直接使用。
6.权利要求3所述的哌嗪二酮酰腙衍生物在防治植物病毒方面的应用，哌嗪二酮酰腙衍生物作为抗植物病毒剂和其他抗植物病毒剂：苯并噻二唑(BTH)、噻酰菌胺(TDL)、4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸(TDLA)、DL-β-氨基丁酸(BABA)、病毒唑、宁南霉素、菲并吲哚里西啶生物碱安托芬、联三唑类化合物XY-13和XY-30、病毒A、水杨酸、氨基寡糖素做成复配抗植物病毒剂使用。
7.权利要求1所述的哌嗪二酮酰腙衍生物在杀菌方面的应用，该应用针对的是引起黄瓜枯萎、花生褐斑、苹果轮纹、番茄早疫、小麦赤霉、水稻恶苗、油菜菌核、辣椒疫霉、小麦纹枯、玉米小斑、西瓜炭疽、马铃薯晚疫、水稻纹枯、黄瓜灰霉的病原菌中的一种或多种。
8.权利要求1所述的哌嗪二酮酰腙衍生物在杀虫方面的应用，该应用针对的害虫是朱砂叶螨、小菜蛾、蚊幼虫、粘虫、棉铃虫、玉米螟中的一种或多种。
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SE01 Entry into force of request for substantive examination
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GR01 Patent grant
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