CN105884596B - 半棉酚和vergosin衍生物及它们的制备和在农药上的应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及半棉酚和vergosin衍生物及其制备方法和在防治植物病毒、杀菌和杀虫方面的应用，式中各基团的意义见说明书。本发明的半棉酚和vergosin衍生物表现出优异的抗植物病毒，杀菌活性和杀虫活性。

Description

半棉酚和vergosin衍生物及它们的制备和在农药上的应用

技术领域

本发明涉及半棉酚和vergosin衍生物及它们的制备和在农药上的应用，属农药技术领域。

背景技术

棉酚(Scheme1)主要存在于棉籽中，占棉籽总重的0.4％-1.7％。棉酚具有非常广泛的生物活性：几乎对所有的癌细胞都有抑制活性；能抑制多种病毒，如现在难治的HIV，禽流感等；具有抗寄生虫活性(疟疾，锥虫病等)；有杀菌杀虫活性，且棉酚类化合物在棉株体内的含量和不同物质的比例会受到外界病菌和昆虫的影响；同时还有抗氧化活性，在橡胶，化工领域也显示了它的应用等等(徐志宏，中国油脂，2008，33，6-10)。因此，针对棉酚的研究已成为当今科学家研究的热点。

棉酚是一种复杂的多酚类化合物，存在三种互变异构体(Campbell K N，Morris RCAdams R.J.Am.Chem.Soc.，1937，59：1723-1728)；并且由于结构中1，1’位羟基和3，3’位的甲基的存在，导致了两个萘环绕C₂-C₂’的旋转受阻，使棉酚产生了一对阻转异构体。两个阻转异构体在不同品种的棉花中含量不同(Tipanovic，R.D.S.；Puckhaber，L.S.；Bell，A.A.，et al.J.Agric.Food Chem.，2005，53，6266-6271)，在海岛棉中，一般(-)-(R)-棉酚占主导；而在陆地棉中，(+)-(S)-棉酚含量较高。在热带树杨叶肖槿中，存在光学纯(+)-(S)-棉酚；而到目前为止光学纯的(-)-(R)-棉酚却未被从植物中直接分离得到，一般光学纯的(-)-(R)-棉酚是通过拆分消旋棉酚获得的。从全合成的角度来看，到现在仅Meyers和Willemsen报道了(+)-(S)-棉酚的合成((1)Meyers，A.I.；Willemsen，J.J.Tetrahedron，1998，54，10493-10511；(2)Meyers，A.I.；Willemsen，J.J.Chem.Commun.，1997，1573-1574.)。因此，以棉酚为先导对它进行结构简化是非常有意义的。

Scheme1 棉酚的对映异构体和互变异构体

1972年，Zaki首次从接种棉花黄枯萎病的茎中分离得到了半棉酚和vergosin(Zaki，A.I.，Keen，N.T.；Sims，J.J，et al.Phytopathology，1972，62，1398-1401)，它们对棉花枯萎病菌具有高于棉酚的抑制活性(Zaki，A.I.；Keen，N.T.；Erwin，D.C.Phytopathology，1972，62，1402-1406)。由于它们很难从正常的棉属植物中分离得到，对它们的生物活性研究非常少。

Scheme2半棉酚和vergosin的结构式

植物病毒种类繁多，分布十分广泛，农业生产中病毒病是仅次于真菌的第二大类植物病害。绝大部分经济作物都因受植物病毒的危害而不同程度减产或品质下降，防治极为困难，素有“植物癌症”之称。

植物病毒病的防治目前主要使用抗病毒剂，许多病毒抑制剂只能降低症状的严重度，目前有效而令人满意的植物病毒抑制剂实用化品种还不多，尤其特效的治疗性药剂更少，所报道的药剂在田间实际应用时其防效大多在60％以下(张华，宋宝安，农药，2002，41，6-9.)。目前国内外用于防治烟草花叶病毒等植物病毒的化学防治剂主要有天然抗病毒剂和合成抗病毒剂两大类(伍小良，农药研究与应用，2007，11，27-29；成磊，新疆农垦科技，2007，1，50-511.)。

Scheme3几种植物病毒抑制剂

病毒唑(ribavirin)，作为一种比较成功的植物病毒抑制剂，被广泛的用于防治TMV造成的病害。但是，该药物在500μg/mL浓度下的抑制率不到50％。从微生物发酵产生的宁南霉素(ningnanmycin)是目前防效最好的植物病毒抑制剂，但其仅有预防效果，治疗效果差。我们课题组创制了高效的植物病毒病防治药剂NK-007，田间小区试验结果表明：NK-007防治烟草、辣椒、番茄病毒病的效果远远高于两个对照药剂宁南霉素和病毒A，有效成份10克/公顷的NK-007的防效与有效成份100克/公顷的宁南霉素、600克/公顷的病毒A相当，对作物无药害现象，对其它非靶标生物无影响。NK-007正处于产业化开发阶段。但是到目前为止，一旦植物感染烟草花叶病毒，仍没有一种化学农药能够彻底将其治愈。因此，开发更加实用高效的植物病毒抑制剂仍是一项非常艰巨的任务。

发明内容

本发明目的在于提供半棉酚和vergosin衍生物及它们的制备和在农药上的应用。本专利中的半棉酚和vergosin衍生物具有很好的抗植物病毒活性，也具有杀菌活性和杀虫活性。

本发明的半棉酚和vergosin衍生物是具有如下通式(I)所示结构的化合物：

式中R¹代表氢、各种烷基、酰基；R²代表各种烷基，羧基，酯基，酰胺，酰肼；R3代表氢，羟基，烷氧基，酰氧基；R⁴代表氢、各种烷基、酰基；R⁵，R⁶代表氢，氧，烷氧基，酰基。

本发明的另一个目的在于提供半棉酚和vergosin衍生物的制备方法。

本发明通式(I)的化合物可以通过方法一制备(Scheme 4)：以香芹酚(carvacrol)为原料，选择性的在酚羟基邻位引入醛基，然后在对位溴化，接着用苄基保护酚羟基，再利用Dakin氧化将第一步引入的醛基氧化为羟基，对其进行甲基化，得到关键中间体6，接着进行锂卤交换后与N，N-二甲基甲酰胺反应，将溴转化为醛基，与丁二酸二甲酯发生Stobbe缩合反应，接着利用Fries-Craft酰基化反应就构筑了棉酚的关键骨架萘环，即中间体I-10；中间体I-10的乙酰基保护的羟基换为更稳定的甲基保护基后，通过还原反应将酯基转化为棉酚分子中的甲基，同时脱掉7位羟基的苄基保护基得到中间体I-11，其经过的氧化及加成反应，将羟基邻位的甲基转化为甲氧亚甲基，选择性的脱去中间体I-4的苄醇的甲基保护后，再用IBX进行氧化得到中间体I-2，其在三溴化硼的作用下脱去萘酚的甲基保护基后制得半棉酚(I-1)。

Scheme 4

本发明通式(I)的化合物可以通过方法二制备(Scheme 5)：采用Pinnick氧化将三甲基半棉酚的醛基氧化为羧基得化合物I-5，进一步将羧基转化为酯基得到化合物I-6，在三溴化硼的作用下脱掉化合物I-5的甲基保护基后得到化合物I-7，而采用苄基保护后得到化合物I-8。

Scheme 5

本发明通式(I)的化合物可以通过方法三制备(Scheme 6)：对化合物I-9采用两步还原得到化合物I-12。

Scheme 6

本发明通式(I)的化合物可以通过方法四制备(Scheme 7)：以化合物I-11为原料，采用氧化和环加成串联反应得到化合物I-13。

Scheme 7

本发明通式(I)的化合物可以通过方法五制备(Scheme 8)：以香芹酚(carvacrol)为原料，在对位溴化，用苄基保护酚羟基，接着进行锂卤交换后与N，N-二甲基甲酰胺反应，将溴转化为醛基得到化合物12，与丁二酸二甲酯发生Stobbe缩合反应，接着利用Fries-Craft酰基化反应就构筑了棉酚的关键骨架萘环，即中间体14；脱掉中间体14的乙酰基得到化合物15，甲基保护酚羟基得到化合物I-22，以中间体14，15和化合物I-22为原料通过还原反应可得到化合物I-14，I-15，I-18和I-21。

Scheme 8

本发明通式(I)的化合物可以通过方法六制备(Scheme 9)：以化合物10为原料，用甲基保护酚羟基，接着进行锂卤交换后与N，N-二甲基甲酰胺反应，将溴转化为醛基得到化合物17，与丁二酸二甲酯发生Stobbe缩合反应，接着利用Fries-Craft酰基化反应就构筑了萘环I-23；脱掉乙酰基得到化合物I-16，通过还原反应可得到化合物I-17。

Scheme 9

本发明通式(I)的化合物可以通过方法七制备(Scheme 10)：化合物16与NBS反应后，与甲醇钠发生取代反应得到化合物19，与丁二酸二甲酯发生Stobbe缩合反应，接着利用Fries-Craft酰基化反应就构筑了萘环22；脱掉酚羟基的乙酰基得到化合物I-19，同时将酯基转化为羧基得到化合物I-20。

Scheme 10

本发明通式(I)的化合物具有优异的抗植物病毒活性，能很好地抑制烟草花叶病毒、辣椒病毒、水稻病毒、番茄病毒、甘薯病毒、马铃薯病毒和瓜类病毒及玉米矮花叶病毒等，可有效防治烟草、辣椒、水稻、番茄、瓜菜、粮食、蔬菜、豆类等多种作物的病毒病，尤其适合于防治烟草花叶病。本发明的萘环类抗植物病毒剂较现有使用的病毒抑制剂，具有很大的优势：化学结构简单，水溶解性好，抗植物病毒活性显著，且对多种植物病毒具有抑制作用；毒性极低，环境兼容性好，对非靶标生物安全。

本发明通式(I)的化合物作为植物病毒抑制剂可以直接使用，也可以加上农业上接受的载体使用，也可以和其他抗植物病毒剂如苯并噻二唑(BTH)、噻酰菌胺(TDL)、4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸(TDLA)、DL-β-氨基丁酸(BABA)、病毒唑、宁南霉素、菲并吲哚里西啶生物碱安托芬、联三唑类化合物XY-13和XY-30、病毒A、水杨酸、多羟基双萘醛、氨基寡糖素形成互作组合物使用，这些组合物有的表现增效作用，有的表现相加作用。

本发明通式(I)对以下14种病原菌表现出杀菌活性，这14种病原菌：黄瓜枯萎、花生褐斑、苹果轮纹、番茄早疫、小麦赤霉、马铃薯晚疫、油菜菌核、黄瓜灰霉、水稻纹枯、辣椒疫霉、水稻恶苗、小麦纹枯、玉米小斑和西瓜炭疽。

本发明通式(I)的化合物具有杀粘虫、棉铃虫、玉米螟和小菜蛾及尖音库蚊活性。

本发明通式(I)的化合物作为杀虫杀菌剂可以直接使用，也可以加上农业上接受的载体使用，也可以和其他杀虫杀螨杀菌剂如吡螨胺、溴虫腈、乙螨唑、唑螨酯等组合使用，这些组合物有的表现增效作用，有的表现相加作用。

本发明通式(I)的化合物具有具有很弱的除草活性或不具有除草活性。

具体实施方式

以下通过实施例对本发明作进一步的详细说明，但本发明不限于这些实施例。

实施例1：半棉酚衍生物(I-1～I-4和I-9～I-11)的合成

2-羟基-6-异丙基-3-甲基苯甲醛(1)的合成

在500mL四口瓶中加入香芹酚30.00g(200mmol)，甲苯200mL，四口上分别插上温度计、进气管和冷凝管，氩气保护下，用滴管依次加入四氯化锡5.2g(20mmol)，三乙胺8.08g(80mmol)，室温搅拌20min后，加入多聚甲醛13.19g(439mmol)，加热稳定在100℃反应8h后，冷却，加入稀盐酸调节pH值至2，再加入乙酸乙酯分液，水相用乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，饱和氯化钠溶液萃取一次，无水硫酸镁干燥，抽滤，脱溶，得紫黑色液体，柱层析(PE然后PE∶EA＝200∶1)得黄色液体22.4g(125mmol)，收率：62.8％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ12.42(s，1H)，10.40(s，1H)，7.32(d，J＝7.8Hz，1H)，6.77(d，J＝7.8Hz，1H)，3.61(dt，J＝13.7，6.8Hz，1H)，2.21(s，3H)，1.32(d，J＝6.8Hz，6H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ195.2，161.8，150.4，138.3，124.5，116.4，115.6，27.3，24.3，15.0.

2-苄氧基-5-溴-4-异丙基-3-甲氧基-1-甲基苯(5)的合成

500mL圆底烧瓶中加入原料1 20.00g(112.2mmol)，冰乙酸180mL，水20mL，室温电磁搅拌下加入液溴5.8mL(17.93g，112.2mmol)，加完后反应20h，倒入盛有300mL水和约1g硫代硫酸钠的烧杯中，搅拌20min后，加入乙酸乙酯分液，水相用乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，水洗三次，饱和碳酸氢钠水溶液萃取一次，饱和食盐水溶液萃取一次，无水硫酸镁干燥，抽滤，脱溶得2的粗品，其不经分离提纯直接进行下步反应。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ12.57(s，1H)，10.53(s，1H)，7.53(s，1H)，3.88(dt，J＝14.8，7.4Hz，1H)，2.19(s，3H)，1.47(d，J＝7.4Hz，6H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ195.5，162.3，147.3，141.8，127.5，118.9，23.6，19.5，14.8.

向上步2的粗品中加入丙酮400mL，无水碳酸钾23.26g(168.3mmol)，搅拌30min后加入溴化苄13.3mL(19.19g，112.2mmol)，30℃反应15h后，加入水80mL，旋出丙酮，加入石油醚，分液，水相用石油醚萃取两次，合并有机相，水洗一次，饱和食盐水溶液萃取一次，无水硫酸镁干燥，抽滤，脱溶，得3的粗品，其不经分离提纯直接进行下步反应。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.48(s，1H)，7.55(s，1H)，7.41-7.35(m，5H)，4.84(s，2H)，3.70(dt，J＝14.4，7.2Hz，1H)，2.26(s，3H)，1.34(d，J＝7.2Hz，6H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ194.6，157.2，145.0，139.2，136.2，133.1，131.5，128.7，128.5，128.2，77.0，21.2，15.4.

向上步3的粗品中加入二氯甲烷500mL，间氯过氧苯甲酸38.72g(85％，190.7mmol)，电磁搅拌室温反应6h后，抽滤除去不溶物，滤液中加入饱和碳酸氢钠水溶液至pH≈8，分液，水相用二氯甲烷萃取一次，合并有机相，饱和食盐水溶液萃取一次。有机相旋出溶剂后，加入甲醇300mL和水100mL，8.98g(224.4mmol)氢氧化钠的20mL水溶液，加热回流2h后，冷却，加入稀盐酸调节溶液至酸性后，旋出甲醇，加入乙酸乙酯分液，水相用乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，抽滤，脱溶，得4的粗品， 其不经分离提纯直接进行下步反应。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.42-7.38(s，5H)，6.94(s，1H)，5.74(s，1H)，4.85(s，1H)，3.48(dt，J＝14.1，7.1Hz，1H)，2.27(s，3H)，1.29(d，J＝7.1Hz，6H)； ¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ148.7，144.0，136.5，131.0，129.2，128.9，128.8，128.2，125.5，119.3，75.5，19.9，15.7.

向上步4的粗品中加入400mL丙酮，无水碳酸钾46.52g(336.6mmol)，碘甲烷11.4mL(31.85g，224.4mmol)，室温搅拌12h后，加入水100mL，旋出丙酮，加入二氯甲烷分液，水相用二氯甲烷萃取一次，合并有机相，水洗一次，饱和食盐水溶液萃取一次，无水硫酸镁干燥，抽滤，脱溶，柱层析得化合物5 24.02g(68.8mmol)。白色固体，收率：61.3％(4steps from1).熔点52-54℃；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.46-7.43(m，2H)，7.41-7.32(m，3H)，7.11(s，1H)，4.92(s，2H)，3.88(s，3H)，3.55(dt，J＝13.2，7.1Hz，1H)，2.13(s，3H)，1.36(d，J＝7.1Hz，6H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ153.4，150.1，138.5，137.5，131.7，129.8，128.6，128.4，128.2，118.2，74.1，61.0，21.2，15.7.HRMS(ESI)calcd for C₁₈H₂₁BrNaO₂[M+Na]⁺371.0617，found371.0622.

6-苄氧基-8-异丙基-4，7-二甲氧基-5-甲基-2-萘甲酸甲酯(I-9)的合成

1000mL圆底烧瓶中加入原料5 22.40g(64.14mmol)，四氢呋喃400mL，-78℃下，氩气保护下用注射器加入n-BuLi的正己烷溶液(28.1mL，2.4M)，在该温度下搅拌30min后，用注射器加入N，N-二甲基甲酰胺9.9mL，自然升温至-30℃后维持在此温度反应10h后，再自然升至-20℃后，加入饱和氯化铵水溶液，分液，水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，饱和食盐水溶液萃取一次，无水硫酸镁干燥，抽滤，脱溶，得6的粗品，其不经分离提纯直接进行下步反应。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.36(s，1H)，7.46-7.43(m，3H)，7.41-7.34(m，3H)，5.04(s，2H)，4.01-3.93(m，1H)，3.87(s，3H)，2.20(s，3H)，1.44(d，J＝7.2Hz，6H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ191.5，155.4，152.3，143.1，137.1，130.9，130.6，128.5，128.4，128.4，128.3，74.2，60.8，25.9，23.1，16.0.HRMS(ESI)calcd for C₁₉H₂₃O₃[M+H]⁺299.1642，found299.1644.

向上步6的粗品中加入丁二酸二甲酯12.29g(84.1mmol)，四氢呋喃250mL，室温电磁搅拌下，加入叔丁醇钾8.71g(77.6mmol)，搅拌3h后，加入水200mL和乙醚150mL，分液，水相中加入稀盐酸调节至pH≈2，加入乙酸乙酯分液，水相用乙酸乙酯萃取二次，合并有机相，依次水洗，饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，脱溶得深黄色粘稠液体7。向该粘稠液体中加入乙酸酐300mL，乙酸钠7.96g(97.0mmol)，加热回流反应2h后，冷却，冰水浴下慢慢加入500mL水，过程中有黄色固体析出，抽滤，水洗，得产品I-10。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.88(s，1H)，7.60(d，J＝1.5Hz，1H)，7.51-7.47(m，2H)，7.44-7.33(m，3H)，4.97(s，2H)，4.07-4.00(m，1H)，3.97(s，3H)，3.92(s，3H)，2.63(s，3H)，2.39(s，3H)，1.54(d，J＝7.1Hz，6H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ170.0，166.7，152.2，147.9，137.2，136.1，131.5，128.6，128.4，128.2，127.7，126.0，125.5，124.1，118.5，75.1，61.3，52.4，27.2，22.5，21.6，14.1；HRMS(ESI)calcd for C₂₆H₃₂NO₆[M+NH₄]⁺454.2224，found454.2223.

向上步I-10的粗品加入甲醇300mL和水100mL，氢氧化钠5.17g(129.3mmol)的30mL水的溶液，加热回流反应至原料消失，冷却后加入稀盐酸调节溶液至pH≈2，旋出甲醇，加入乙酸乙酯分液，水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，水洗，饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，脱溶，向其中加入丙酮500mL，无水碳酸钾35.76g(258.7mmol)，搅拌30min后，加入碘甲烷9.8mL(27.44g，193.3mmol)，室温搅拌12h后原料反应完全，加入水150mL，旋出丙酮，加入二氯甲烷分液，水相用二氯甲烷萃取一次，合并有机相，水洗，饱和食盐水溶液萃取，无水硫酸镁干燥，抽滤，脱溶，柱层析(PE∶EA＝50∶1)，得化合物I-9 14.10g(34.52mmol)，黄色固体，以化合物5为原料5步收率：53.8％。熔点57-58℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.57(s，1H)，7.53(d，J＝7.2Hz，2H)，7.41(t，J＝7.2Hz，2H)，7.36(d，J＝7.2Hz，1H)，7.31(s，1H)，4.95(s，2H)，3.99-3.95(m，4H)，3.94(s，3H)，3.92(s，3H)，2.79(s，3H)，1.54(d，J＝7.1Hz，6H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ167.7，158.6，151.1，137.5，135.1，131.1，128.6，128.4，128.1，127.5，126.9，126.2，125.7，103.3，74.9，61.3，55.5，52.3，23.8，22.5，15.5；HRMS(ESI)calcd for C₂₅H₂₉O₅[M+H]⁺409.2010，found409.2010.

4-异丙醇-3，8-二甲氧基-1，6-二甲基-2-萘酚(I-11)的合成

500mL圆底烧瓶中加入原料I-9 20.00g(49.0mmol)，四氢呋喃300mL，四氢铝锂3.72g(98.0mmol)，室温搅拌1h后，冰水浴下，用滴管慢慢加入稀盐酸至不再有絮状物，分液，水相用乙酸乙酯萃取二次，合并有机相，饱和食盐水溶液萃取，无水硫酸镁干燥，抽滤，脱溶得粗品。向其中加入甲醇400mL，浓盐酸2mL，Pd/C2.00g，通入氢气室温反应10h后，抽滤除去Pd/C后，旋出甲醇，柱层析(PE∶EA＝30∶1)得化合物I-11 12.27g(44.7mmol)。白色固体，收率：91.2％；熔点87-89℃；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.50(s，1H)，6.60(s，1H)，5.94(s，1H)，3.92-3.84(m，4H)，3.81(s，3H)，2.74(s，3H)，2.45(s，3H)，1.54(d，J＝7.3Hz，6H)；¹³CNMR(100MHz，CDCl₃)δ158.2，145.4，144.7，132.0，131.0，129.5，122.6，117.4，116.3，107.3，62.0，55.4，26.7，22.4，22.3，14.8；HRMS(ESI)calcd for C₁₇H₂₃O₃[M+H]⁺275.1642，found275.1645.

1-异丙基-2，3，5-三甲氧基-4-甲氧甲基-7-甲基萘(I-4)的合成

500mL圆底烧瓶中加入甲醇钠1.42g(26.24mmol)，氧化银3.04g(13.12mmol)，无水甲醇200mL，室温搅拌下用恒压滴液漏斗慢慢加入2.40g(8.75mmol)化合物I-11的50mL甲醇溶液，加完后室温避光搅拌3h，抽滤，滤液旋干后，加入丙酮150mL，碘甲烷2.22mL(6.21g，43.74mmol)，室温搅拌12h后，加入水，旋出丙酮，加入二氯甲烷分液，水相用二氯甲烷萃取一次，合并有机相，水洗，饱和食盐水溶液萃取，无水硫酸镁干燥，抽滤，脱溶，柱层析(PE∶EA＝30∶1)得化合物I-4 2.31g(7.25mmol)，黄色粘稠液体，收率：82.8％，¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.54(s，1H)，6.68(s，1H)，5.08(s，2H)，3.98-3.90(m，10H)，3.50(s，3H)，2.48(s，3H)，1.49(d，J＝7.1Hz，6H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ157.4，151.8，135.9，133.9，132.2，124.3，120.8，107.9，66.9，61.6，60.9，58.3，56.0，22.3，22.2；HRMS(ESI)calcd forC₁₉H₂₆O₄Na[M+Na]⁺341.1723，found341.1724.

4-异丙基-2，3，8-三甲氧基-6-甲基-1-萘甲醇(I-3)的合成

500mL圆底烧瓶中加入原料I-4 2.20g(6.91mmol)，250mL二氯甲烷，室温搅拌下加入三氟乙酸5.3mL(7.88g，69.09mmol)，搅拌30min后，加入150mL饱和碳酸氢钠水溶液， 搅拌20min后，分液，水相用二氯甲烷萃取一次，合并有机相，水洗，饱和食盐水溶液萃取，旋干有机相的溶剂后，加入180mL四氢呋喃和60mL水，2.90g(69.09mmol)水合氢氧化锂的水的溶液，室温搅拌1h后，旋出四氢呋喃，加入稀盐酸调节溶液至pH≈2，加入二氯甲烷分液，水相用二氯甲烷萃取一次，合并有机相，水洗，饱和食盐水溶液萃取，无水硫酸镁干燥，抽滤，脱溶，柱层析(PE∶EA＝10∶1；PE∶EA＝5∶1)得化合物I-3 1.90g(6.24mmol)，淡黄色固体，收率：90.3％，熔点98-99℃；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.59(s，1H)，6.72(s，1H)，5.12(d，J＝7.6Hz，2H)，4.02(s，3H)，3.91(s，7H)，3.24(t，J＝7.6Hz，1H)，2.49(s，3H)，1.49(d，J＝7.1Hz，6H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ156.1，150.9，135.4，134.0，132.3，127.2，120.5，107.6，61.9，60.9，57.7，56.0，22.3，22.2；HRMS(ESI)calcd for C₁₈H₂₄O₄Na[M+Na]⁺327.1567，found327.1569.

4-异丙基-2，3-8-三甲氧基-6-甲基-1-萘甲醛(I-2)的合成

于250mL圆底烧瓶中加入萘甲醇I-3 1.90g(6.24mmol)，二甲基亚砜150mL，2-碘酰基苯甲酸(IBX)5.24g(18.72mmol)，室温电磁搅拌12h后，加入水400mL和乙酸乙酯150mL，分液，水相用乙酸乙酯萃取二次，合并有机相，水洗三次，饱和食盐水溶液洗涤一次，无水硫酸镁干燥，抽滤，脱溶，柱层析(PE∶EA＝30∶1)得化合物I-2 1.85g(6.12mmol)，白色固体，收率：98.0％；熔点80-81℃；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.65(s，1H)，7.54(s，1H)，6.64(s，1H)，4.01-3.79(m，10H)，2.49(s，3H)，1.49(d，J＝7.2Hz，6H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ192.8，154.3，148.0，136.7，134.2，130.1，126.7，117.8，115.5，106.1，61.2，59.9，54.8，28.7，21.5，21.0.

半棉酚(I-1)的合成

250mL四口瓶中加入I-2 1.80g(5.95mmol)，二氯甲烷100mL，-78℃，氩气保护下，用恒压滴液漏斗慢慢滴入BBr₃ 50mL(1mol/L，50mmol)的二氯甲烷溶液，滴完后在此温度下反应1h后，升至-40℃反应1h，最后在-10℃下反应4h，冰水浴下将反应液慢慢加到10gNaOH的水溶液中，再用2M盐酸(120mL)调至酸性，用乙醚萃取两次，合并有机相，水洗一次，饱和食盐水萃取一次，无水硫酸镁干燥，抽滤，脱溶，柱层析(PE∶EA＝15∶1→5∶1)，得半棉酚I-11.00g(3.85mmol)。黄色固体，收率64.6％；熔点151-153℃；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ15.15(s，1H)，11.21(s，1H)，7.55(s，1H)，6.70(s，1H)，6.34(s，1H)，5.45(s，1H)，3.91-3.79(m，1H)，2.45(s，3H)，1.50(d，J＝7.1Hz，6H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ199.60，155.68，151.84，142.81，134.44，134.02，129.52，116.86，114.47，113.31，111.68，27.95，21.57，20.20.

实施例2：半棉酚酸及相关衍生物(I-5～I-8)

于500mL圆底烧瓶中加入化合物I-2 2.00g(6.61mmol)，叔丁醇100mL和四氢呋喃100mL，冰水浴下搅拌至全溶后，加入异戊烯6mL，再用恒压滴液漏斗滴入亚氯酸钠1.50g(含量＞80％，13.27mmol)和二水合磷酸二氢钠4.13g(26.46mmol)的40mL水溶液，慢慢升至室温，反应10h，加入饱和氯化铵水溶液100mL，分液，水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，饱和氯化钠水溶液萃取，无水硫酸镁干燥，抽滤，脱溶，石油醚和乙酸乙酯重结晶，得化合物I-5，白色固体1.68g(5.28mmol)，收率：80.0％；熔点：190-191℃；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.54(s，1H)，6.69(s，1H)，4.02-3.91(m，10H)，2.50(s，3H)，1.50(d，J＝7.1Hz，6H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ175.48，154.73，150.48，148.44，137.15，135.22，131.26，120.97，117.69，116.49，107.60，61.74，60.93，56.05，27.23，22.60，22.08；HRMS(ESI)calcd forC₁₈H₂₁O₅[M-H]^-317.1394，found317.1394.

于100mL圆底烧瓶中加入化合物I-5 0.30g(0.94mmol)，丙酮30mL，碳酸钾0.39g(2.83mmol)，室温搅拌下，加入碘甲烷0.27g(1.88mmol)，反应7h，旋出丙酮，加入水和乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，水洗，饱和食盐水溶液萃取，无水硫酸镁干燥，抽滤，脱溶，柱层析得化合物I-6，白色固体0.29g(0.87mmol)，收率：92.6％；熔点：132-133℃；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.51(s，1H)，6.63(s，1H)，3.98(s，3H)，3.93-3.88(m，10H)，2.48(s，3H)，1.48(d，J＝7.1Hz，6H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ168.49，153.54，149.36，147.48，135.86，133.96，130.23，120.39，116.73，115.38，106.15，60.54，59.81，55.36，51.14，26.22，21.52，21.01；HRMS(ESI)calcd for C₁₉H₂₅O₅[M+H]⁺333.1697，found333.1701.

于100mL四口瓶中加入化合物I-5 0.50g(1.57mmol)，二氯甲烷30mL，冰水浴，氩气保护下，用恒压滴液漏斗加入三溴化硼15.7mL(1Min CH₂Cl₂)，加完后自然升至室温反应2h后，加热回流10h，冷却后，慢慢将反应液倒入冰水中，加入乙醚分液，水相用乙醚萃取两次，合并有机相，水洗，饱和氯化钠水洗，无水硫酸镁干燥，抽滤，脱溶，柱层析得化合物I-7，深黄色固体0.32g(1.23mmol)；收率：78.5％；熔点：217-220℃；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.62(s，1H)，7.02(s，1H)，3.91-3.81(m，1H)，2.56(s，3H)，1.52-1.47(m，6H)；¹³C NMR(100MHz，DMSO-d₆)δ165.14，148.44，147.65，146.91，135.40，134.86，122.83，121.00，116.85，105.38，99.29，26.67，22.35，20.64；HRMS(ESI)calcd for C₁₈H₂₁O₅[M+H]⁺259.0965，found259.0970.

100mL圆底烧瓶中加入化合物I-5 0.30g(1.16mmol)，DMF40mL，全溶后加入碳酸钾0.35g(2.56mmol)，室温搅拌10h后，加入乙酸乙酯和水，分液，水相用乙酸乙酯萃取二次，合并有机相，饱和氯化钠水洗，无水硫酸镁干燥，抽滤，脱溶，柱层析，得化合物I-8 0.48g(1.09mmol)，白色固体；收率94.2％；熔点125-127℃；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.61(s，1H)，7.55-7.51(m，2H)，7.40-7.28(m，8H)，6.96(s，1H)，5.95(s，2H)，4.94(s，2H)，3.99-3.91(m，1H)，2.56(s，3H)，1.47(d，J＝7.2Hz，6H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ164.57，152.54，148.09，144.81，135.79，135.37，135.16，127.53，127.50，127.42，127.37，127.36，127.17，123.60，123.19，117.41，106.28，102.82，74.75，26.75，22.05，21.35；HRMS(ESI)m/z calcd forC₂₉H₂₇O₄[M+H]⁺439.1904，found439.1912.

实施例3：3，8-二甲基-5-异丙基-6-甲氧基-1，7-萘二酚(I-12)的合成：

于250mL圆底烧瓶中加入化合物I-9 3.00g(6.87mmol)，四氢呋喃100mL，四氢铝锂0.52g(13.75mmol)，室温搅拌1h后，冰水浴下，用滴管慢慢加入稀盐酸至不再有絮状物，分液，水相用乙酸乙酯萃取二次，合并有机相，饱和食盐水溶液萃取，无水硫酸镁干燥，抽滤，脱溶得粗品。向其中加入甲醇120mL，浓盐酸0.3mL，10％Pd/C0.30g，通入氢气室温反应12h后，抽滤，母液旋干，柱层析(PE∶EA＝50∶1)得化合物I-12，浅灰色固体1.36g(5.22mmol)；收率：76.0％；熔点147-149℃；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.49(s，1H)，6.51(d，J＝0.9Hz，1H)，5.94(s，1H)，5.05(s，1H)，3.92-3.83(m，1H)，3.82(s，2H)，2.80(s，3H)，2.40(s，3H)，1.56-1.52(d，J＝7.3Hz，6H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ153.70，145.56，144.55，132.15，131.21，129.98，121.15，117.75，115.57，111.85，61.99，26.73，22.31，21.67，14.44；HRMS(ESI)m/zcalcd for C₁₆H₂₁O₃[M+H]⁺261.1485，found261.1486.

实施例4：半棉酚衍生物I-13的合成

25mL微波管中加入化合物I-11 0.100g(0.364mmol)，氯仿10mL，冰醋酸3d，氧化银0.091g(0.729mmol)，100℃微波反应0.5h后，抽滤，滤液旋干，柱层析得化合物I-13 0.094g(0.173mmol)，黄色固体，收率94.9％；熔点159-162℃.¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.50(s，1H)，7.08(s，1H)，6.76(s，1H)，6.57(s，1H)，4.01-3.89(m，1H)，3.82(s，3H)，3.81(s，3H)，3.78(s，2H)，3.77-3.73(m，1H)，3.65(s，3H)，3.36-3.25(m，1H)，3.04-2.93(m，1H)，2.57-2.47(m，2H)，2.45(s，3H)，2.38(s，3H)，3.13-2.07(m，1H)，1.50(d，J＝7.1Hz，6H)，1.44(d，J＝6.9Hz，3H)， 1.38(d，J＝7.1Hz，3H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ196.7，158.5，157.7，147.4，146.7，144.0，138.8，131.9，129.4，125.1，120.6，119.0，115.0，113.4，107.1，81.6，60.9，58.9，56.8，55.4，28.2，27.5，22.7，22.3，22.2，21.8，21.1，21.0，20.3；HRMS(ESI)calcdfor C₃₄H₄₀O₆[M+H]⁺545.2898，found545.2898.

实施例5：vergosin衍生物(I-14～I-23)的合成

500mL四口瓶中加入香芹酚18.85g(125.0mmol)，氯仿180mL，冷凝管上接酸气吸收装置，加热回流下，用恒压滴液漏斗滴入液溴6.40mL(19.98g，125.0mmol)的60mL氯仿溶液，滴完后加热回流0.5h，冷却至室温，加入60mL硫代硫酸钠水溶液，搅拌0.5h，分液，水相用二氯甲烷萃取一次，合并有机相，饱和食盐水萃取一次，无水硫酸镁干燥，抽滤，脱溶，柱层析，得化合物10；收率：91.4％；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.27(s，1H)，6.70(s，1H)，4.71(s，1H)，3.25(dt，J＝13.5，6.8Hz，1H)，2.18(s，3H)，1.19(d，J＝6.8Hz，6H)。

向其中加入丙酮250mL，无水碳酸钾26.01g(188.2mmol)，苄溴15.6mL(22.45g，131.1mmol)，室温搅拌12h，旋出丙酮，加入水和石油醚，分液，水相用石油醚萃取两次，合并有机相，水洗，饱和食盐水萃取一次，无水硫酸镁干燥，抽滤，脱溶，柱层析，得化合物11，橘红色液体39.31g(123.1mmol)，收率：98.5％。

化合物13：操作同化合物6的合成，收率：90.8％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.20(s，1H)，7.47-7.32(m，5H)，6.88(s，1H)，5.18(s，2H)，3.97(dt，J＝13.7，6.8Hz，1H)，2.28(s，3H)，1.26(d，J＝6.8Hz，6H).

化合物14：操作同化合物7的合成，收率：95.3％；熔点127℃；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.76(s，1H)，7.65(s，1H)，7.49-7.44(m，2H)，7.40(t，J＝7.0Hz，2H)，7.35(d，J＝7.0Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.26(s，1H)，5.21(s，2H)，3.96(s，3H)，3.85-3.76(m，1H)，2.67(s，3H)，2.41(s，3H)，1.39-1.32(m，6H).

化合物15：操作同化合物8的合成，收率65.3％(三步收率)，熔点201-203℃；¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ8.42(d，J＝1.0Hz，1H)，7.49(d，J＝7.2Hz，2H)，7.40(t，J＝7.3Hz，2H)，7.37-7.31(m，2H)，7.25(s，1H)，5.74(s，1H)，5.20(s，2H)，3.96(s，3H)，3.75(dt，J＝13.6，6.8Hz， 1H)，2.87(s，3H)，1.34(d，J＝6.8Hz，6H).

250mL圆底烧瓶中加入化合物15 1.0g(2.72mmol)，DMF 30mL，搅拌全溶后，加入碘甲烷0.33mL(0.93g，5.45mmol)，反应3h，加入水和二氯甲烷分液，水相用二氯甲烷萃取一次，合并有机相，水洗两次，饱和食盐水萃取一次，无水硫酸镁干燥，抽滤，脱溶，柱层析得化合物I-22，白色固体1.01g(2.67mmol)。收率：98.1％，熔点114-115℃；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.44(d，J＝1.0Hz，1H)，7.37(d，J＝1.0Hz，1H)，7.08(s，1H)，5.32(s，1H)，3.97(s，3H)，3.96(s，3H)，3.74(dt，J＝13.6，6.8Hz，1H)，2.74(s，3H)，1.36(d，J＝6.8Hz，6H)；¹³CNMR(100MHz，CDCl₃)δ167.8，158.1，153.1，145.8，129.7，128.4，124.3，119.8，114.9，114.4，104.6，55.5，52.2，28.7，23.7，14.1；HRMS(ESI) m/z calcd for C₂₄H₂₇O₄[M+H]⁺379.1904，found379.1908.

50mL圆底烧瓶中加入化合物I-22 0.30g(0.79mmol)，四氢呋喃20mL，四氢铝锂0.06g(1.59mmol)，室温搅拌1h，冰水浴下，用滴管慢慢加入稀盐酸至不再有絮状物，分液，水相用乙酸乙酯萃取二次，合并有机相，饱和食盐水溶液萃取，无水硫酸镁干燥，抽滤，脱溶。向其中加入甲醇25mL，浓盐酸1滴，10％Pd/C0.03g，通入氢气室温反应2h后，抽滤，滤液旋干，柱层析得化合物I-21，白色絮状固体0.17g(0.72mmol)。收率：89.5％。熔点84-85℃；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.44(s，1H)，7.02(s，1H)，6.69(s，1H)，4.79(s，1H)，3.93(s，3H)，3.66(dt，J＝13.5，6.8Hz，1H)，2.75(s，3H)，2.50(s，3H)，1.38(d，J＝6.8Hz，6H).¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ157.99，150.14，142.99，132.43，129.56，125.01，115.62，114.27，113.84，108.32，55.48，28.58，23.50，22.08，14.13；HRMS(ESI)m/z calcd for C₁₆H₂₁O₂[M+H]⁺245.1536，found245.1534.

50mL圆底烧瓶中加入化合物15 0.35g(0.96mmol)，无水甲醇20mL，10％的Pd/C0.04g，通入氢气，室温搅拌4h，抽滤，滤液旋干得化合物I-14，灰色固体0.26g(0.95mmol)，收率：98.5％；熔点180-181℃；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.94(s，1H)，9.60(s，1H)，8.17(d，J＝1.2Hz，1H)，7.30(d，J＝1.2Hz，1H)，7.18(s，1H)，3.87(s，3H)，3.61(dt，J＝13.6，6.8Hz，1H)，2.69(s，3H)，1.31(d，J＝6.8Hz，6H)；¹³C NMR(100MHz，DMSO-d₆)δ166.7，155.4，154.0，144.0，128.6，127.3，123.2，117.0，114.9，114.3，107.7，51.9，28.1，23.4，14.0；HRMS(ESI)m/z calcd for C₁₆H₁₉O₄[M+H]⁺275.1278，found275.1280.

250mL圆底烧瓶中加入化合物14 3.00g(7.38mmol)，乙酸乙酯100mL，10％的Pd/C0.30g，通入氢气，室温搅拌7h，抽滤，滤液旋干，乙酸乙酯重结晶，得化合物I-15，淡灰色固体1.50g；母液旋干后，柱层析得化合物I-15 0.64g；总产量2.14g(6.76mmol)，收率：91.8％；熔点177-179℃；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.73(d，J＝1.4Hz，1H)，7.65(d，J＝1.4Hz，1H)，7.04(s，1H)，5.62(s，1H)，3.96(s，3H)，3.72(dt，J＝13.6，6.8Hz，1H)，2.58(s，3H)，2.41(s，3H)，1.32(d，J＝6.8Hz，6H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ170.15，166.96，153.88，147.39，146.63，131.20，128.82，125.24，123.86，119.82，115.41，111.97，52.30，28.69，23.60，21.59，12.74；HRMS(ESI)m/z calcd for C₁₈H₂₁O₅[M+H]⁺317.1384，found317.1388.

化合物I-18：以化合物I-22为原料，操作同I-15的合成熔点209℃；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.44(d，J＝0.9Hz，1H)，7.37(d，J＝0.9Hz，1H)，7.08(s，1H)，3.98-3.94(m，6H)， 3.77-3.69(m，1H)，2.74(s，3H)，1.36-1.34(m，6H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ167.83，158.10，153.08，145.75，129.67，128.40，124.26，119.81，114.88，114.38，104.62，55.54，52.19，28.69，23.66，14.07；HRMS(ESI)m/z calcd for C₁₇H₂₁O₄[M+H]⁺289.1434，found289.1432.

250mL圆底烧瓶中加入化合物10 6.3g(27.5mmol)，丙酮100mL，无水碳酸钾11.4g(82.5mmol)，碘甲烷2.8mL(7.81g，55.0mmol)，室温搅拌9h，旋出丙酮，加入水和二氯甲烷，分液，水相用二氯甲烷萃取一次，合并有机相，饱和食盐水溶液萃取一次，无水硫酸镁干燥，抽滤，脱溶，柱层析，得化合物16，无色液体5.82g(23.9mmol)，收率：87.0％；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.27(s，1H)，6.72(s，1H)，3.82(s，3H)，3.31(dt，J＝13.7，6.8Hz，1H)，2.15(s，3H)，1.23(d，J＝6.8Hz，6H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ157.3，145.4，134.0，126.2，113.9，108.2，55.4，32.9，22.9，15.5。

250mL圆底烧瓶中加入化合物16 4.10g(16.9mmol)，四氢呋喃100mL，-78℃，氩气保护下，用针管加入的正丁基锂的正己烷溶液9.1mL(2.4M，21.9mmol)，在此温度下搅拌30min，加入N，N-二甲基甲酰胺2.6mL(2.46g，33.72mmol)，室温反应1h，加入饱和氯化铵水溶液，分液，水相用乙酸乙酯萃取二次，合并有机相，饱和氯化钠水溶液萃取，无水硫酸镁干燥，抽滤，脱溶，柱层析得化合物17 2.82g(14.67mmol)，无色液体，收率：87.0％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.21(s，1H)，7.61(s，1H)，6.82(s，1H)，4.00(dt，J＝13.7，6.9Hz，1H)，3.92(s，3H)，2.21(s，3H)，1.31(d，J＝6.9Hz，6H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ190.8，162.5，152.3，133.9，125.9，124.6，106.8，55.4，27.6，24.0，15.6.

250mL圆底烧瓶中加入化合物17 2.78g(14.46mmol)，丁二酸二甲酯2.68g(18.32mmol)，四氢呋喃100mL，叔丁醇钾1.95g(17.35mmol)，室温搅拌3h后，加入水和乙醚，分液。水相用稀盐酸至酸性后，加入乙酸乙酯分液，水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，饱和氯化钠水洗，无水硫酸镁干燥，抽滤，脱溶，得粗品18。向其中加入乙酸钠1.78g(21.69mmol)，乙酸酐45mL，加热回流0.5h，冷却，将反应液倒入冰水中，搅拌0.5h后，抽滤得棕黄色固体，柱层析得化合物I-23，黄色晶体；熔点：153℃；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.77(d，J＝1.4Hz，1H)，7.64(d，J＝1.4Hz，1H)，3.96(s，6H)，3.88-3.80(m，J＝13.6，6.8Hz，1H)，2.61(s，3H)，2.40(s，3H)，1.43-1.39(m，6H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ169.98，166.77，157.33，147.56，146.58，130.83，128.46，125.24，124.06，119.59，116.02，111.10，56.65，52.23，29.12，23.80，21.61，12.73；HRMS(ESI)m/z calcd for C₁₉H₂₃O₅[M+H]⁺331.1540，found331.1546.

将上步化合物I-23的粗品转入250mL圆底烧瓶中，加入甲醇90mL和水30mL，搅拌下加入氢氧化钠1.16g(28.92mmol)的10mL水溶液，室温搅拌1h，加入稀盐酸至酸性后，旋出甲醇，加入乙酸乙酯分液，水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，水洗，饱和氯化钠水溶液萃取，无水硫酸镁干燥，抽滤，脱溶，柱层析，得化合物I-16 2.85g(68.3％三步收率)；淡黄色固体；熔点207-208℃；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.43(s，1H)，7.37(s，1H)，7.24(s，1H)，5.83(s，1H)，3.96(2s，6H)，3.83-3.74(m，1H)，2.82(s，3H)，1.42-1.37(m，6H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ167.48，156.51，154.16，145.65，128.68，128.20，124.37，119.78，118.70，111.35，109.06，56.89，52.18，29.08，23.76，13.85；HRMS(ESI)m/z calcd for C₁₇H₂₁O₄[M+H]⁺289.1434，found289.1435.

50mL圆底烧瓶中加入化合物I-16 0.40g(1.21mmol)，四氢呋喃20mL，四氢铝锂0.14g(3.36mmol)，室温搅拌1h，冰水浴下，用滴管慢慢加入稀盐酸至不再有絮状物，分液，水相用乙酸乙酯萃取二次，合并有机相，饱和食盐水溶液萃取，无水硫酸镁干燥，抽滤，脱溶，柱层析，得化合物I-17 0.31g(1.19mmol)，微紫色固体，收率：98.4％。熔点153-156℃；¹H NMR(400MHz，DMSO)δ9.62(s，1H)，7.41(s，1H)，7.17(s，1H)，6.78(s，1H)，5.14(t，J＝5.0Hz，1H)，4.52(d，J＝5.0Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.66-3.58(m，1H)，2.69(s，3H)，1.34-1.29(m，6H)；¹³C NMR(100MHz，DMSO)δ156.13，153.87，143.07，138.16，129.48，124.97，118.34，111.62，111.31，109.17，63.74，57.27，28.85，23.86，14.63；HRMS(ESI)m/z calcd forC₁₆H₂₁O₃[M+H]⁺261.1485，found261.1490.

100mL四口瓶中加入化合物16 1.00g(4.12mmol)，丙酮20mL，加热回流下，用恒压滴液漏斗滴入NBS2.92g(16.4mmol)和催化量AIBN的40mL丙酮溶液，滴完后继续回流至紫色颜色退去，加入水，冷却后，旋出丙酮，再加入石油醚，分液，水相用石油醚萃取一次，合并有机相，水洗一次，饱和食盐水萃取一次，无水硫酸镁干燥，抽滤，脱溶后，加入四氢呋喃30mL，甲醇钠2.23g(41.2mmol)，室温搅拌10h，旋出四氢呋喃，加入稀盐酸和乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，水洗，饱和食盐水萃取一次，无水硫酸镁干 燥，抽滤，脱溶，柱层析，得化合物190.60g(2.19mmol)，无色液体；收率：53.6％；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.48(s，1H)，6.76(s，1H)，4.42(s，2H)，3.83(s，3H)，3.41(s，3H)，3.34(dt，J＝13.7，6.9Hz，1H)，1.24(d，J＝6.9Hz，6H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ156.67，147.46，132.64，126.13，114.39，108.58，68.81，58.47，55.55，33.11，22.86.

化合物20：以化合物19为原料，操作同化合物17的合成，浅黄色固体，收率：74.4％， ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.21(s，1H)，7.82(s，1H)，6.89(s，1H)，4.48(s，2H)，4.05(dt，J＝13.7，6.9Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.44(s，3H)，1.30(d，J＝6.9Hz，6H)；¹³C NMR(101MHz，CDCl₃)δ191.0，161.7，154.0，133.6，126.1，124.6，107.4，69.0，58.5，55.6，27.8，23.8.

化合物I-19：以化合物20为原料，操作同化合物I-16的合成，淡黄色晶体；收率：74.0％；熔点91-92℃；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.71(s，1H)，8.43(s，1H)，7.60(s，1H)，7.23(s，1H)，5.09(s，2H)，3.98(s，3H)，3.96(s，3H)，3.84(dt，J＝13.8，6.9Hz，1H)，3.52(s，3H)，1.41(d，J＝6.9Hz，6H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ166.4，156.0，153.2，149.1，128.4，127.7，124.9，117.6，112.5，111.9，109.1，76.4，76.0，75.7，64.1，56.2，55.7，51.1，28.3，22.6；HRMS(ESI)m/z calcd for C₁₈H₂₂NaO₅[M+Na]⁺341.1359，found341.1361.

化合物I-20：操作同化合物I-16的合成，但是最后一步皂化反应用加热回流条件。黄色固体；熔点181-183℃；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.85(s，1H)，10.12(s，1H)，8.24(s，1H)，7.35(s，2H)，5.09(s，2H)，3.94(s，3H)，3.76-3.68(m，1H)，3.27(s，3H)，2.50(s，3H)，1.40-1.34(m，6H)；¹³C NMR(100MHz，DMSO-d₆)δ167.65，157.18，154.95，148.18，127.86，127.44，125.54，117.00，116.90，110.92，109.48，64.48，57.08，56.71，28.89，23.32；HRMS(ESI)m/z calcd for C₁₇H₂₀NaO₅[M-H]⁺303.1238，found303.1241.

实施例6：抗烟草花叶病毒(Tobacco mosaic virus，TMV)活性的测定，测定程序如下：

1、病毒提纯及浓度测定：

病毒提纯及浓度测定参照南开大学元素所生测室编制烟草花叶病毒SOP规范执行。病毒粗提液经2次聚乙二醇离心处理后，测定浓度，4℃冷藏备用。

2、化合物溶液配制：

称量后，原药加入DMF溶解，制得1×10⁵μg/mL母液，后用含1‰吐温80水溶液稀释至所需浓度；病毒唑制剂直接兑水稀释。

3、离体作用：

摩擦接种珊西烟适龄叶片，用流水冲洗，病毒浓度10μg/mL。收干后剪下，沿叶中脉对剖，左右半叶分别浸于1‰吐温水及药剂中，30min后取出，于适宜光照温度下保湿培养，每3片叶为1次重复，重复3次。3d后记录病斑数，计算防效。

4、活体保护作用：

选长势均匀一致的3-5叶期珊西烟，全株喷雾施药，每处理3次重复，并设1‰吐温80水溶液对照。24h后，叶面撒布金刚砂(500目)，用毛笔蘸取病毒液，在全叶面沿支脉方向轻擦2次，叶片下方用手掌支撑，病毒浓度10μg/mL，接种后用流水冲洗。3d后记录病斑数，计算防效。

5、活体治疗作用：

选长势均匀一致的3-5叶期珊西烟，用毛笔全叶接种病毒，病毒浓度为10μg/mL，接种后用流水冲洗。叶面收干后，全株喷雾施药，每处理3次重复，并设1‰吐温80水溶液对照。3d后记录病斑数，计算防效。

6、活体钝化作用：

选长势均匀一致的3-5叶期珊西烟，将药剂与等体积的病毒汁液混合钝化30min后，摩擦接种，病毒浓度20μg/mL，接种后即用流水冲洗，重复3次，设1‰吐温80水溶液对照。3d后数病斑数，计算结果。

抑制率(％)＝[(对照枯斑数-处理枯斑数)/对照枯斑数]×100％

表1 部分半棉酚和vergosin衍生物的抗烟草花叶病毒(Tobacco mosaic virus，TMV)活性测试结果

通过表1中数据可以看出，绝大部分半棉酚和vergosin衍生物都表现出很好的抗烟草花叶病毒活体活性。半棉酚表现出了优于棉酚的抗病毒活性水平。其中化合物I-1，I-4，I-5，I-7，I-11，I-12，I-14和I-20的活性明显优于商品化品种病毒唑，特别是I-7表现出好于NK-007的活性水平，且其比较稳定，具备极大的开发价值。

实施例7：杀真菌活性的测定，测定程序如下：

离体杀菌测试，菌体生长速率测定法(平皿法)：

将一定量药剂溶解在适量丙酮内，然后用含有200μg/mL乳化剂水溶液稀释至所需浓度，然后各吸取1mL药液注入培养皿内，再分别加入9mL培养基，摇匀后制成50μg/mL的含药平板，以添加1mL灭菌水的平板做空白对照。用直径4mm的打孔器沿菌丝外缘切取菌盘，移至含药平板上。每处理重复三次。将培养皿放在24±1℃恒温培养箱内培养。48小时后调查各处理菌盘扩展直径，求平均值，与空白对照比较计算相对抑菌率。

表2 部分半棉酚和vergosin衍生物的杀菌活性测试结果

从表2中可以看出所有半棉酚和vergosin衍生物表现出离体杀菌活性。半棉酚(I-1)对所测的十四种病菌均表现出良好的活性，甚至对玉米小斑，西瓜炭疽的抑制率也达到了50％以上。化合物I-2、I-3、I-7和I-11的活性基本保持了半棉酚的活性水平，但是它们稳定性高，更有利于作为先导进行开发。

实施例8：杀粘虫、棉铃虫和玉米螟活性的测定，测定程序如下：

棉铃虫的实验方法：饲料混药法，从配置好的溶液中移取3mL加入约27g的刚配置好的饲料中，从而得到稀释十倍的所需浓度。药剂混匀后均匀地倒入干净的24孔板中，晾凉后接入24头三龄棉铃虫，观察3-4天后检查结果。

粘虫的实验方法：浸叶法，配置后所需浓度后，把直径约为5-6cm的叶片浸入药液中 5-6秒，取出，放在吸水纸上晾干，放在指定的培养皿中，接入10头3龄幼虫，放入27±1℃的养虫室中观察3-4天后检查结果。

玉米螟的试验方法：浸叶法，配置后所需浓度后，把直径约为5-6cm的叶片浸入药液中5-6秒，取出，放在吸水纸上晾干，放在指定的培养皿中，接入10头3龄幼虫，放入27±1℃的养虫室中观察3-4天后检查结果。

表3 部分半棉酚和vergosin衍生物的杀粘虫、棉铃虫和玉米螟活性测试结果

从表3中可见，所有半棉酚和vergosin衍生物对粘虫、棉铃虫和玉米螟均表现出了活性，部分半棉酚和vergosin衍生物对小菜蛾表现出了活性。尤其是化合物I-5和I-9表现出了广谱的杀虫活性。

实施例9：杀蚊幼虫活性的测定，测定程序如下：

蚊幼虫的实验方法：尖音库蚊淡色亚种，室内饲养的正常群体。称取供试化合物约5mg于盘尼西林药瓶中，加5mL丙酮(或适宜溶剂)，振荡溶解，即为1000ppm母液。移取0.5mL母液，加入盛有89.9mL水的100mL烧杯中，选取10头4龄初蚊子幼虫，连同10mL饲养液一并倒入烧杯中，其药液的浓度即为5ppm。放入标准处理室内，24h检查结果。以含有0.5mL试验溶剂的水溶液为空白对照。

表4 部分半棉酚和vergosin衍生物的杀蚊幼虫活性测试结果

从表4中可见，所有半棉酚和vergosin衍生物对尖音库蚊的幼虫表现出活性，尤其是化合物I-5和I-7表现出了较高的杀虫活性，特别是化合物I-7在0.5mg/kg浓度下仍对尖音库蚊的幼虫表现出100％的致死率。

实施例10：除草活性的测定，测定程序如下：

盆栽法：在直径8cm的塑料小杯中放入一定量的土，加入一些清水，播种后覆盖一定厚度的土壤，于花房中培养，幼苗出土前以塑料覆盖。每天加一定量的清水以保持正常生长。测试试材：油菜、反枝苋、稗草和马唐。处理19天后调查结果，测定地上部鲜重，以鲜重抑制百分数来表示药效。

表5 部分半棉酚和vergosin衍生物的除草活性测试结果

从表5中可见，所测化合物在两种处理模式下对四种杂草不表现出或表现出很弱的除草活性，可以说明该类化合物无植物药害。

实施例1-10以及表1-5中编号所对应的化学结构如下：

Claims (3)

1.一种半棉酚衍生物在抗烟草花叶病毒中的应用，其特征在于半棉酚衍生物为以下结构所示化合物：

2.根据权利要求1所述的半棉酚衍生物在抗烟草花叶病毒中的应用，其特征在于它们对烟草花叶病毒表现出很好的抑制活性。

3.半棉酚衍生物I-5，I-6，I-7和I-8的制备方法，其特征在于它们可以通过如下方法制备：