CN110156685A - 芳香的环戊烯并吡啶及其合成方法和应用 - Google Patents

芳香的环戊烯并吡啶及其合成方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种海杧果醛衍生物——环戊烯并吡啶及其合成方法和在植物保护中的应用，属于农药技术领域。本发明首次发现了天然产物海杧果醛具有抗植物病毒、杀虫及杀菌活性，可作为新型植物源农药或将其作为先导化合物进行开发，接着我们发明了一种以京尼平为原料制备环戊烯并吡啶的简单高效的合成方法。本发明的环戊烯并吡啶抗植物病毒活性测试表明，其对烟草花叶病毒表现出活性，且高于先导化合物海杧果醛；杀虫和杀菌活性测试表明：大部分化合物均对小菜蛾表现出很好的活性，且对14种植物病原菌表现出活性。

Description

芳香的环戊烯并吡啶及其合成方法和应用
技术领域
本发明属于农药技术领域，具体涉及一种天然产物海杧果醛及其衍生物-芳香的环戊烯并吡啶，涉及环戊烯并吡啶合成方法，还涉及其在植物保护中的应用。
背景技术
随着全球人口的不断增加和人们饮食结构的改变，面临的粮食生产压力也不断增大。而病、虫、草给粮食的生产带来很大的威胁，需要持续地、有效地防治。而同时，农化产品应用的环境、毒理和管理要求的不断严格，对害物防治产品的要求也不断增加。而病虫草害物对防治药剂抗性持续的发展进一步限制药物的应用。因此，需要不断发现和开发新的、有效的、经济的害物防治药剂来增加作物的产量，供养数量不断增多的人类。
天然产物是活体细胞产生的主要或次级代谢物。在历史上，天然产物是医药的重要组成部分和农业上防治杂草、病原菌和害虫的主要工具。大多数天然产物在环境中不稳定，或存在毒性、杀虫谱、光稳定性或生产问题，特别是在今天严格的管理环境下，需要在商业化前经过结构改造、修饰来解决。因此，在大多数情况下天然产物不适宜直接作为商业化产品，而是被广泛用作开发现代农业用药剂的模板物或启发物。
海杧果醛是具有芳香的环戊烯并吡喃结构的天然产物，Fumiko在1977年首次从海芒果中分离得到。它被认为是环烯醚萜类化合物的亚类。我们在进行栀子中环烯醚萜类化合物的农用生物活性研究过程中发现，海杧果醛具有抗植物病毒活性，且具有良好的杀小菜蛾活性。
吡啶结构单元由于存在于很多天然产物及活性分子中，因此对农药和医药起着不可替代的作用。环烯醚萜类化合物虽然属于萜类化合物，但是它们常常以生物碱生源合成的中间体被发现，因此本发明以海杧果醛为先导，设计合成了环戊烯并吡啶类化合物，来研究它们在植物保护中的作用。
大多数被报道的合成环戊烯并吡啶的方法有很多限制，如需要多步反应，高压，需要用到无水试剂或毒性的过渡金属催化剂等等，这些限制了它们的合成应用。本发明了一种以京尼平为原料，不需要添加剂的高效实用的环戊烯并吡啶合成方法。
发明内容
本发明目的在于提供海杧果醛衍生物——芳香的环戊烯并吡啶及其合成方法和在农药上的应用。本发明中的海杧果醛及其衍生物——芳香的环戊烯并吡啶具有很好的抗植物病毒活性和杀虫活性，也具有杀菌活性。本发明的环戊烯并吡啶合成方法更为简单高效。
本发明的海杧果醛衍生物——芳香的环戊烯并吡啶是具有通式(I)所示结构的化合物：
式中R代表氢、各种烷基、芳基、酰基、羟基、烷氧基或胺基。
进一步优选，海杧果醛衍生物——芳香的环戊烯并吡啶为下述任意一种结构式的化合物：
本发明的另一个目的在于提供海杧果醛衍生物——芳香的环戊烯并吡啶的合成方法，以京尼平为原料，京尼平首先被氧化，接着与胺类化合物发生串联的两个亲核加成及消除反应和一个氧化反应，反应过程如下：
所得化合物3为芳香的环戊烯并吡啶。
芳香的环戊烯并吡啶合成具体步骤为：
步骤一、京尼平(化合物1)、2-碘酰基苯甲酸(IBX)、二甲亚砜三者混合，在氩气保护下反应，加水抽滤，萃取滤液，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，干燥，抽滤，脱溶，得化合物2的粗品，提纯得到化合物2的纯品；
步骤二、化合物2和伯胺加入正丁醇中，加热回流反应，反应后除去正丁醇，中性氧化铝柱层析得到化合物3即为目标产物芳香的环戊烯并吡啶。
本发明发现海杧果醛具有优异的抗植物病毒活性，可作为活性先导化合物，用作抗植物病毒、杀虫及杀菌活性的农药。海杧果醛衍生物——芳香的环戊烯并吡啶具有优异的抗植物病毒活性，用作抗植物病毒、杀虫及杀菌活性的农药。
本发明中芳香的环戊烯并吡啶中化合物3b(2-乙基)，3d(2-辛基)，3h(2-烯丙基)，3l(2-苯基)，3o(2-(4-(三氟甲氧基)苯基))，3r(2-(4-硝基苯基))，3s(2-(4-甲氧基苯基))，3v(2-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基))具有特别优异的抗植物病毒活性。
本发明通式(I)的化合物具有优异的抗植物病毒活性，能很好地抑制烟草花叶病毒、辣椒病毒、水稻病毒、番茄病毒、甘薯病毒、马铃薯病毒和瓜类病毒及玉米矮花叶病毒等，可有效防治烟草、辣椒、水稻、番茄、瓜菜、粮食、蔬菜、豆类等多种作物的病毒病，尤其适合于防治烟草花叶病。
本发明通式(I)的化合物作为植物病毒抑制剂可以直接使用，也可以加上农业上接受的载体使用，也可以和其他抗植物病毒剂如苯并噻二唑(BTH)、噻酰菌胺(TDL)、4-甲基-1,2,3- 噻二唑-5-甲酸(TDLA)、DL-β-氨基丁酸(BABA)、病毒唑、宁南霉素、菲并吲哚里西啶生物碱安托芬、联三唑类化合物XY-13和XY-30、病毒A、水杨酸、多羟基双萘醛、氨基寡糖素形成互作组合物使用，这些组合物有的表现增效作用，有的表现相加作用。
本发明通式(I)的化合物具有杀小菜蛾和朱砂叶螨活性，尤其是2-(2-氯-4-(三氟甲氧基) 苯基)对小菜蛾表现出很好的活性。
本发明通式(I)的化合物作为杀虫杀菌剂可以直接使用，也可以加上农业上接受的载体使用，也可以和其他杀虫杀螨杀菌剂如吡螨胺、溴虫腈、乙螨唑、唑螨酯等组合使用，这些组合物有的表现增效作用，有的表现相加作用。
本发明通式(I)的化合物对以下14种病原菌表现出杀菌活性，这14种病原菌：黄瓜枯萎、花生褐斑、苹果轮纹、番茄早疫、小麦赤霉、马铃薯晚疫、油菜菌核、黄瓜灰霉、水稻纹枯、辣椒疫霉、水稻恶苗、小麦纹枯、玉米小斑和西瓜炭疽。
本发明的有益效果：本发明首次发现了天然产物海杧果醛具有抗植物病毒、杀虫及杀菌活性，可作为新型植物源农药或将其作为先导化合物进行开发。接着我们发明了一种以京尼平为原料制备环戊烯并吡啶的简单高效的合成方法。环戊烯并吡啶抗植物病毒活性测试表明，大部分化合物对烟草花叶病毒表现出活性，且高于先导化合物海杧果醛。杀虫和杀菌活性测试表明：大部分化合物均对小菜蛾表现出很好的活性，且对14种植物病原菌表现出活性。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明作进一步的详细说明，但本发明不限于这些实施例。
实施例1
在500mL圆底烧瓶中加入京尼平8.00g(35.4mmol)，2-碘酰基苯甲酸(IBX)10.89 g(38.9mmol)，二甲亚砜200ml。氩气保护下，室温电磁搅拌3h后，加入300mL水。抽滤，滤液用乙酸乙酯萃取四次，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，抽滤，脱溶，得2的粗品，柱层析得到化合物2的纯品。
100mL圆底烧瓶中加入化合物2(1.00g,4.46mmol)，伯胺(4.46mmol)及60mL正丁醇。加热回流5h后，用旋转蒸发仪除去正丁醇。中性氧化铝柱层析得到目标化合物3，即海杧果醛衍生物——芳香的环戊烯并吡啶。
化合物3a：熔点，167–169℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.36(s,1H),9.82(s,1H),9.08(s, 1H),8.38(s,1H),7.87(d,J＝3.6Hz,1H),7.00(d,J＝3.6Hz,1H),3.94(s,3H)；13CNMR(100 MHz,DMSO)δ183.23,166.20,141.94,135.30,132.03,128.76,125.67,120.00,114.99,108.06, 52.54；HRMS(ESI)calcd for C11H10NO3[M+H]+204.0655,found 204.0658.
化合物3b：熔点，191–192℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.87(s,1H),9.10(s,1H),8.18(d, J＝1.4Hz,1H),7.92(d,J＝3.7Hz,1H),7.10(d,J＝3.7Hz,1H),4.35(q,J＝7.3Hz,2H),4.03(s, 3H),1.64(t,J＝7.3Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ184.41,166.20,143.96,134.63, 133.69,130.17,127.12,120.22,116.22,109.12,54.42,52.37,17.01；HRMS(ESI)calcd for C13H14NO3[M+H]+232.0968,found 232.0969.
化合物3c：熔点，108–110℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.83(s,1H),9.08(s,1H),8.17(s,1H), 7.92(d,J＝3.6Hz,1H),7.11(d,J＝3.4Hz,1H),4.27(t,J＝7.4Hz,2H),4.03(s,3H),2.03–1.93 (m,2H),1.42–1.30(m,4H),0.91(t,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ183.76,166.15, 144.09,135.17,134.12,130.81,127.20,120.01,116.15,109.53,59.63,52.42,31.40,28.39,22.17, 13.81；HRMS(ESI)calcd for C16H20NO3[M+H]+274.1438,found 274.1440。
化合物3d：熔点，81–83℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.88(s,1H),9.05(s,1H),8.12(d,J＝ 1.2Hz,1H),7.90(d,J＝3.7Hz,1H),7.08(d,J＝3.7Hz,1H),4.24(t,J＝7.4Hz,2H),4.02(s,3H), 1.99–1.91(m,2H),1.35–1.24(m,10H),0.87(t,J＝6.7Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 184.44,166.19,143.80,134.48,133.95,130.47,126.90,120.24,115.93,108.93,59.50,52.30, 31.66,31.63,29.68,28.97,26.29,22.53,13.99；HRMS(ESI)calcd for C19H26NO3[M+H]+ 316.1907,found 316.1909.
化合物3e：熔点，151–153℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.89(s,1H),9.17(s,1H),8.24(d,J ＝1.3Hz,1H),7.91(d,J＝3.7Hz,1H),7.08(d,J＝3.7Hz,1H),4.61(dt,J＝13.5,6.8Hz,1H), 4.03(s,3H),1.68(d,J＝6.8Hz,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ184.48,166.36,143.89, 134.98,132.29,128.31,127.05,120.26,116.22,108.93,61.23,52.35,23.48；HRMS(ESI)calcd for C14H16NO3[M+H]+246.1125,found 246.1126.
化合物3f：熔点，198–200℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.86(s,1H),9.43(s,1H),8.49(s,1H), 7.91(d,J＝3.5Hz,1H),7.05(d,J＝3.5Hz,1H),4.04(s,3H),1.81(s,9H)；13CNMR(100MHz, CDCl3)δ184.01,166.56,144.04,134.58,131.16,127.77,127.13,120.26,115.81,108.84,63.86, 52.38,30.57；HRMS(ESI)calcd for C15H18NO3[M+H]+260.1281,found 260.1283.
化合物3g：熔点，179–180℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.83(s,1H),9.25(s,1H),8.58(s, 1H),7.91(d,J＝3.6Hz,1H),7.00(d,J＝3.6Hz,1H),4.81(t,J＝6.5Hz,2H),3.96(s,3H),3.27(t, J＝6.5Hz,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ183.32,165.89,142.92,135.41,133.99,132.17, 126.25,120.41,118.34,115.46,108.43,53.42,52.69,20.03；HRMS(ESI)calcd for C14H13N2O3 [M+H]+257.0921,found 257.0923.
化合物3h：熔点，148–150℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.90(s,1H),9.06(s,1H),8.13(d, J＝1.5Hz,1H),7.93(d,J＝3.7Hz,1H),7.11(d,J＝3.7Hz,1H),6.11–6.00(m,1H),5.44(d,J＝ 10.2Hz,1H),5.32(d,J＝17.0Hz,1H),4.87(d,J＝5.9Hz,2H),4.02(s,3H)；13CNMR(100MHz, CDCl3)δ184.63,166.15,144.12,134.37,134.09,131.25,130.43,126.90,121.13,120.57,116.09, 109.16,61.17,52.36；HRMS(ESI)calcd for C14H14NO3[M+H]+244.0968,found 244.0970.
化合物3i：熔点，180–182℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.89(s,1H),9.15(s,1H),8.23(s,1H), 7.92(d,J＝3.2Hz,1H),7.43(s,1H),7.09(d,J＝3.1Hz,1H),6.54(d,J＝2.2Hz,1H),6.39(s, 1H),5.36(s,2H),4.01(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ184.62,166.09,147.09,144.40, 144.24,134.29,133.89,130.32,126.88,120.72,116.10,111.06,110.97,109.25,54.93,52.36； HRMS(ESI)calcd for C16H14NO3[M+H]+284.0917,found 284.0921.
化合物3j：熔点，158–160℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.89(s,1H),9.16(s,1H),8.17(s,1H), 7.93(d,J＝3.6Hz,1H),7.42–7.35(m,3H),7.25–7.20(m,2H),7.10(d,J＝3.6Hz,1H),5.41(s, 2H),3.99(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ184.60,166.09,144.15,134.44,134.35,134.28, 130.64,129.47,129.28,127.49,126.90,120.68,116.20,109.21,62.55,52.34；HRMS(ESI)calcd for C18H16NO3[M+H]+294.1125,found 294.1128.
化合物3k：熔点，190–191℃；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.88(s,1H),9.17(s,1H),8.60(d, J＝4.3Hz,1H),8.31(d,J＝1.5Hz,1H),7.93(d,J＝3.7Hz,1H),7.70(td,J＝7.7,1.7Hz,1H), 7.28(dd,J＝7.5,5.4Hz,1H),7.16(d,J＝7.8Hz,1H),7.12(d,J＝3.6Hz,1H),5.51(s,2H),4.00 (s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ184.52,166.07,153.96,150.30,144.18,137.47,134.59, 134.34,131.30,126.90,123.80,121.82,120.73,116.05,109.25,63.62,52.28；HRMS(ESI)calcd for C17H15N2O3[M+H]+295.1077,found 295.1080.
化合物3l：熔点，224–226℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.93(s,1H),9.30(s,1H),8.42(d,J＝ 1.5Hz,1H),7.98(d,J＝3.7Hz,1H),7.62–7.49(m,5H),7.18(d,J＝3.7Hz,1H),4.03(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ184.73,166.08,144.84,143.97,133.83,133.68,130.57,130.29,129.54, 126.81,124.28,121.37,115.98,109.58,52.41；HRMS(ESI)calcdfor C17H14NO3[M+H]+ 280.0968,found 280.0970.
化合物3m：熔点，215–217℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.93(s,1H),9.24(s,1H),8.35(s, 1H),7.99(d,J＝3.6Hz,1H),7.55(dd,J＝8.8,4.4Hz,2H),7.31(t,J＝8.3Hz,2H),7.18(d,J＝ 3.5Hz,1H),4.04(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ184.72,165.98,164.09,161.59,144.99, 140.12,133.63,130.52,126.79,126.33,126.24,121.45,117.42,117.19,116.02,109.75,52.45； HRMS(ESI)calcd for C17H13FNO3[M+H]+298.0874,found298.0876
化合物3n：熔点，209–210℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.90(s,1H),9.29(s,1H),8.41(s, 1H),7.98(d,J＝3.0Hz,1H),7.41(dd,J＝17.3,8.1Hz,4H),7.18(d,J＝3.0Hz,1H),4.04(s,3H), 2.48(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ184.23,166.08,144.75,141.60,139.90,134.24, 133.88,130.86,130.77,126.91,124.00,121.09,116.00,109.73,52.43,21.12；HRMS(ESI)calcd for C18H16NO3[M+H]+294.1125,found 294.1127.
化合物3o：熔点，170–172℃；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.94(s,1H),9.26(s,1H),8.37(d,J ＝1.6Hz,1H),8.00(d,J＝3.6Hz,1H),7.62(d,J＝8.7Hz,2H),7.47(d,J＝8.7Hz,2H),7.19(d,J ＝3.9Hz,1H),4.04(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ184.84,165.89,149.67,145.13,142.19, 133.41,133.27,130.14,126.83,125.94,122.67,122.66,121.68,119.06,116.13,109.88,52.43； HRMS(ESI)calcd for C18H13F3NO4[M+H]+364.0791,found 364.0793.
化合物3p：熔点，200–202℃；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.95(s,1H),9.30(s,1H),8.40(d, J＝1.7Hz,1H),8.01(d,J＝3.6Hz,1H),7.90(d,J＝8.4Hz,2H),7.73(d,J＝8.4Hz,2H),7.20(d, J＝3.6Hz,1H),4.05(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ183.92,164.84,145.44,144.39, 132.29,131.86,130.92,130.59,128.79,126.63(q),125.96,123.70,120.93,115.29,109.12,51.48； HRMS(ESI)calcd for C18H13F3NO3[M+H]+348.0842,found348.0845.
化合物3q：熔点，249–251℃；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.93(s,1H),9.25(s,1H),8.35(d, J＝1.6Hz,1H),7.99(d,J＝3.7Hz,1H),7.61–7.57(m,2H),7.53–7.49(m,2H),7.18(d,J＝3.6Hz, 1H),4.03(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ184.80,165.93,145.04,142.38,135.74,133.45, 133.24,130.47,130.12,126.84,125.52,121.63,116.10,109.81,52.43；HRMS(ESI)calcd for C17H13NO3Cl[M+H]+314.0578,found 314.0581.
化合物3r：熔点，187–189℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.93(s,1H),9.27(s,1H),8.58(d, J＝1.3Hz,1H),8.49(d,J＝8.9Hz,2H),8.15(d,J＝8.9Hz,2H),8.04(d,J＝3.6Hz,1H),7.10(d, J＝3.6Hz,1H),3.97(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ183.99,165.72,148.59,147.87, 133.76,133.16,131.13,126.58,125.82,121.76,115.72,109.47,52.85；HRMS(ESI)calcd for C17H13N2O3[M+H]+325.0819,found 325.0822.
化合物3s：熔点，193–195℃；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.89(s,1H),9.26(s,1H),8.38(d,J ＝1.5Hz,1H),7.97(d,J＝3.7Hz,1H),7.49–7.44(m,2H),7.18(d,J＝3.7Hz,1H),7.10–7.06(m, 2H),4.04(s,3H),3.91(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ184.65,166.15,160.35,144.54, 137.15,134.01,133.80,130.85,126.75,125.53,121.21,115.86,115.26,109.37,55.80,52.37； HRMS(ESI)calcd for C18H16NO4[M+H]+310.1074,found310.1075.
化合物3t：熔点，196℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.92(s,1H),9.29(s,1H),8.40(s,1H), 7.98(d,J＝3.3Hz,1H),7.49(t,J＝8.1Hz,1H),7.18(d,J＝2.7Hz,1H),7.12(d,J＝7.8Hz,1H), 7.10–7.04(m,2H),4.03(s,3H),3.90(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ184.59,166.04, 160.89,145.01,144.76,133.86,133.61,131.06,130.53,126.72,121.40,116.36,115.89,115.01, 110.38,109.59,55.80,52.36；HRMS(ESI)calcd for C18H16NO4[M+H]+310.1074,found 310.1080.
化合物3u：熔点，185–186℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.91(s,1H),9.10(s,1H),8.24(d,J ＝1.4Hz,1H),7.96(d,J＝3.7Hz,1H),7.53(td,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.40–7.34(m,1H),7.18(d,J ＝3.7Hz,1H),7.12(t,J＝7.5Hz,2H),4.01(s,3H),3.82(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 184.50,166.23,153.35,144.34,135.68,134.07,132.55,131.36,127.26,126.21,121.21,121.14, 115.34,112.48,109.40,55.99,52.24；HRMS(ESI)calcdfor C18H16NO4[M+H]+310.1074,found 310.1079.
化合物3v：熔点，250–251℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.92(s,1H),9.02(s,1H),8.16(s, 1H),8.01(d,J＝3.4Hz,1H),7.60–7.52(m,2H),7.38(d,J＝8.3Hz,1H),7.23(d,J＝3.4Hz,1H), 4.02(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ184.85,165.74,150.25,145.36,139.41,134.23, 133.43,132.19,131.19,129.41,126.31,123.39,121.88,120.54,120.53,115.73,110.27,52.41； HRMS(ESI)calcd for C18H12ClF3N2O4[M+H]+398.0401,found 398.0409.
实施例2
生物活性以抗烟草花叶病毒(Tobacco mosaic virus,TMV)活性为例，
1、病毒提纯及浓度测定：
病毒提纯及浓度测定参照南开大学元素所生测室编制烟草花叶病毒SOP规范执行。病毒粗提液经2次聚乙二醇离心处理后，测定浓度，4℃冷藏备用。
2、化合物(海杧果醛衍生物——芳香的环戊烯并吡啶)溶液配制：
称量后，原药加入DMF溶解，制得1×105μg/mL母液，后用含1‰吐温80水溶液稀释至所需浓度；病毒唑制剂直接兑水稀释。
3、活体保护作用：
选长势均匀一致的3–5叶期珊西烟，全株喷雾施药，每处理3次重复，并设1‰吐温80水溶液对照。24h后，叶面撒布金刚砂(500目)，用毛笔蘸取病毒液，在全叶面沿支脉方向轻擦2次，叶片下方用手掌支撑，病毒浓度10μg/mL，接种后用流水冲洗。3d后记录病斑数，计算防效。
4、活体治疗作用：
选长势均匀一致的3–5叶期珊西烟，用毛笔全叶接种病毒，病毒浓度为10μg/mL，接种后用流水冲洗。叶面收干后，全株喷雾施药，每处理3次重复，并设1‰吐温80水溶液对照。
3d后记录病斑数，计算防效。
5、活体钝化作用：
选长势均匀一致的3–5叶期珊西烟，将药剂与等体积的病毒汁液混合钝化30min后，摩擦接种，病毒浓度20μg/mL，接种后即用流水冲洗，重复3次，设1‰吐温80水溶液对照。3d 后数病斑数，计算结果。
抑制率(％)＝[(对照枯斑数-处理枯斑数)/对照枯斑数]×100％
表1部分海杧果醛及其衍生物环戊烯并吡啶的抗烟草花叶病毒活体测试结果
为了提高工作效率，只有在500μg/mL浓度下，所测化合物的活体钝化活性高于商品化品种病毒唑时，我们才在活体保护和活体治疗模式及100μg/mL浓度下测试该化合物的抗TMV 活性。
从表1可以看出所有化合物在500μg/mL浓度下对烟草花叶病毒均表现出活性。除了3g(2- 氰乙基)和3j(2-苄基)与先导化合物海杧果醛的抗TMV活性相当外，其他所有化合物抗TMV 活性高于海杧果醛。在500μg/mL浓度下，3b(2-乙基)，3d(2-辛基)，3h(2-烯丙基)，3l(2-苯基)，3o(2-(4-(三氟甲氧基)苯基))，3r(2-(4-硝基苯基))，3s(2-(4-甲氧基苯基))，3v(2-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基))7个化合物的活体钝化活性高于商品化品种病毒唑的活性，特别是化合物3h(2-烯丙基)，3r(2-(4-硝基苯基))，3s(2-(4-甲氧基苯基)) 在所有模式下均高于病毒唑。
与直链的烷基伯胺反应生成的环戊烯并吡啶表现出优异的抗TMV活性，但是构效关系不明显。伯胺α位的位阻对抗TMV活性有影响，位阻越大活性越低。在直链伯胺的链上引入取代基，只有化合物3h(2-烯丙基)表现出较高的活性。
我们也与芳香胺反应合成了一系列的N-芳基-环戊烯并吡啶(3l-3v)。对比化合物3s，3t 和3u，在对位引入官能团时活性最好。在对位引入三氟甲氧基，硝基，甲氧基时，活性高于对位是氢的化合物。对比化合物3l和3u，3o和3v，在邻位引入官能团活性降低。
本发明的化合物3也能很好地抑制辣椒病毒、水稻病毒、番茄病毒、甘薯病毒、马铃薯病毒和瓜类病毒及玉米矮花叶病毒等，可有效防治烟草、辣椒、水稻、番茄、瓜菜、粮食、蔬菜、豆类等多种作物的病毒病，尤其适合于防治烟草花叶病。
本发明的化合物3作为植物病毒抑制剂可以直接使用，也可以加上农业上接受的载体使用，也可以和其他抗植物病毒剂如苯并噻二唑(BTH)、噻酰菌胺(TDL)、4-甲基-1,2,3-噻二唑 -5-甲酸(TDLA)、DL-β-氨基丁酸(BABA)、病毒唑、宁南霉素、菲并吲哚里西啶生物碱安托芬、联三唑类化合物XY-13和XY-30、病毒A、水杨酸、多羟基双萘醛、氨基寡糖素形成互作组合物使用，这些组合物有的表现增效作用，有的表现相加作用。
实施例3
杀虫活性测试：
1.小菜蛾幼虫的活性测试
采用国际抗性行动委员会(IRAC)提出的浸叶法。在分析天平上称取2mg药样于10mL小烧杯中，加50μL二甲基甲酰胺(分析纯)溶解，加10mL水制成200mg/kg药液。用直头眼科镊子浸渍甘蓝叶片，时间2-3秒，甩掉余液。每次1片，每个样品共3片。按样品标记顺序依次放在处理纸上。待药液干后，放入具有标记的10cm长的直型管内，接入2龄小菜蛾幼虫，用纱布盖好管口。将试验处理置于标准处理室内，96h后检查结果。每个化合物重复3次。对照只向蒸馏水中加入乳化剂和溶剂，搅拌均匀。
2.朱砂叶螨成螨的活性测试
供试验用的矮生菜豆长至两片真叶时，选择长势比较整齐、叶面积4-5平方厘米、株高10厘米左右的植株接虫，每株虫量控制在60-100头左右。接虫24小时后进行药剂处理。药剂处理采用植株浸渍法，浸渍时间5秒钟。植株从药液中取出后，轻轻抖动，甩掉多余药液，然后移入水培缸中，放置在室温下。处理后24小时在双目镜下检查结果。(做三次平行试验取平均值)。
表2海杧果醛及化合物3a–3v的杀小菜蛾及杀朱砂叶螨活性
从表2可以看出，大部分化合物表现出了杀小菜蛾活性，部分化合物对朱砂叶螨表现出活性。与母体化合物3a相比，大部分化合物表现出了持平或更高的杀小菜蛾活性，其中化合物3v达到了先导化合物海杧果醛的活性水平。与抗TMV活性相似，伯胺α位的位阻对杀小菜蛾活性也是不利的。侧链长度对活性影响不大。在N-芳基-环戊烯并吡啶中，与N-苯基-环戊烯并吡啶相比，在对位引入F，CH3，OCF3及OCH3时，活性有了明显提高。
本发明通式(I)的化合物作为杀虫杀菌剂可以直接使用，也可以加上农业上接受的载体使用，也可以和其他杀虫杀螨杀菌剂如吡螨胺、溴虫腈、乙螨唑、唑螨酯等组合使用，这些组合物有的表现增效作用，有的表现相加作用。
实施例4
杀真菌活性的测定，测定程序如下：
离体杀菌测试，菌体生长速率测定法(平皿法)：
将一定量药剂溶解在适量丙酮内，然后用含有200μg/mL乳化剂水溶液稀释至所需浓度，然后各吸取1mL药液注入培养皿内，再分别加入9mL培养基，摇匀后制成50μg/mL的含药平板，以添加1mL灭菌水的平板做空白对照。用直径4mm的打孔器沿菌丝外缘切取菌盘，移至含药平板上。每处理重复三次。将培养皿放在24±1℃恒温培养箱内培养。48小时后调查各处理菌盘扩展直径，求平均值，与空白对照比较计算相对抑菌率。
表3部分棉酚衍生物的杀菌活性测试结果
从表3可以看出，基本所有化合物对所测试的14种真菌都表现出了活性。经过结构改造后，部分化合物对水稻纹枯、黄瓜灰霉的活性有了显著提高。如化合物3c，3d，3e，3f，3i， 3k，3p和3u对水稻纹枯表现出>40％的抑制率，而先导化合物海杧果醛(cerbinal)只有3.7％的抑制率；化合物3b，3c，3d，3e，3f，3h，3i，3l和3u对黄瓜灰霉表现出>50％的抑制率，而海杧果醛只有19.6％的抑制率。
以上所揭露的仅为本发明较佳实施例而已，当然不能以此来限定本发明之权利范围，本领域普通技术人员可以理解实现上述实施例的全部或部分流程，并依本发明权利要求所作的等同变化，仍属于发明所涵盖的范围。

Claims (10)

1.海杧果醛衍生物——芳香的环戊烯并吡啶，其特征是具有通式(I)所示结构的化合物：
式中R代表氢、各种烷基、芳基、酰基、羟基、烷氧基或胺基。
2.根据权利要求1所述的海杧果醛衍生物——芳香的环戊烯并吡啶，其特征是：为下述任意一种结构式的化合物：
3.一种权利要求1所述海杧果醛衍生物——芳香的环戊烯并吡啶的合成方法，其特征是：以京尼平为原料，京尼平首先被氧化，接着与胺类化合物发生串联的两个亲核加成及消除反应和一个氧化反应，反应过程如下：
所得化合物3为芳香的环戊烯并吡啶。
4.根据权利要求3所述的海杧果醛衍生物——芳香的环戊烯并吡啶的合成方法，其特征是：具体步骤为：
步骤一、京尼平、2-碘酰基苯甲酸、二甲亚砜三者混合，在氩气保护下反应，加水抽滤，萃取滤液，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，干燥，抽滤，脱溶，得化合物2的粗品，提纯得到化合物2的纯品；
步骤二、化合物2和伯胺加入正丁醇中，加热回流反应，反应后除去正丁醇，中性氧化铝柱层析得到化合物3即为目标产物芳香的环戊烯并吡啶。
5.海杧果醛的应用，其特征在于：作为活性先导化合物，用作抗植物病毒、杀虫及杀菌活性的农药。
6.海杧果醛衍生物——芳香的环戊烯并吡啶的应用，其特征在于：用作抗植物病毒、杀虫及杀菌活性的农药。
7.根据权利要求6所述的海杧果醛衍生物——芳香的环戊烯并吡啶的应用，其特征在于：芳香的环戊烯并吡啶与其他抗植物病毒剂或杀虫杀螨杀菌剂组合使用。
8.根据权利要求6所述的海杧果醛衍生物——芳香的环戊烯并吡啶的应用，其特征在于：用于抑制烟草花叶病毒、水稻病毒、辣椒病毒、番茄病毒、甘薯病毒、马铃薯病毒和瓜类病毒及玉米矮花叶病毒，用于防治烟草、水稻、辣椒、番茄、瓜菜、粮食、蔬菜、豆类的病毒病。
9.根据权利要求6所述的海杧果醛衍生物——芳香的环戊烯并吡啶的应用，其特征在于：化合物对小菜蛾和朱砂叶螨表现出活性。
10.根据权利要求6所述的海杧果醛衍生物——芳香的环戊烯并吡啶的应用，其特征在于：用于对水稻纹枯、油菜菌核、黄瓜灰霉、花生褐斑、水稻恶苗、黄瓜枯萎、辣椒疫霉、西瓜炭疽、玉米小斑、马铃薯晚疫、番茄早疫、苹果轮纹、小麦赤霉和小麦纹枯14种病原菌中任意一种或几种杀菌。
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