KR20160009657A - 살진균성 피라졸의 고체 형태 - Google Patents

살진균성 피라졸의 고체 형태 Download PDF

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KR20160009657A
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메튜 리차드 오버홀저
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이 아이 듀폰 디 네모아 앤드 캄파니
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Abstract

4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1,3-다이메틸-1H-피라졸-5-아민 (화합물 1)의 고체 형태가 개시되어 있다. 화합물 1의 고체 형태의 제조 방법, 및 하나의 화합물 1의 고체 형태를 다른 하나로 전환하는 방법이 개시되어 있다.
화합물 1의 고체 형태의 생물학적 유효량, 및 계면활성제, 고체 희석제 및 액체 담체로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 적어도 하나의 추가 성분을 포함하는, 진균류 병원체에 의한 병해로부터 식물 또는 식물 종자를 보호하기 위한 조성물이 개시되어 있다. 화합물 1의 고체 형태와, 적어도 하나의 다른 살선충제, 살충제 및/또는 살진균제의 혼합물을 포함하는 조성물도 개시되어 있다.
식물 또는 종자, 또는 식물 또는 종자의 환경에, 화합물 1의 고체 형태의 생물학적 유효량을 적용하는 것을 포함하는, 진균류 병원체에 의한 병해로부터 식물 또는 식물 종자를 보호하는 방법도 개시되어 있다.

Description

살진균성 피라졸의 고체 형태 {SOLID FORMS OF FUNGICIDAL PYRAZOLES}
본 발명은 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1,3-다이메틸-1H-피라졸-5-아민의 고체 형태, 이의 제조 방법, 이의 조성물, 및 진균류 병원체에 의한 병해로부터 식물 또는 식물 종자를 보호하기 위한 사용 방법에 관한 것이다.
화합물의 고체 상태는 비결정질 (즉, 원자 위치의 비장거리 질서 (no long-range order)) 또는 결정질 (즉, 규칙적인 반복 패턴으로 배열된 원자)일 수 있다. 용어 "다형체"는 고체 상태로 2개 이상의 결정 형태로 존재할 수 있는 화합물의 특정한 결정 형태 (즉, 결정 격자의 구조)를 말한다. 다형체는 결정의 형상, 밀도, 경도, 색상, 화학적 안정성, 융점, 흡습성, 현탁성, 용해도 및 용해 속도와 같은 화학적 및 물리적 (즉, 물리화학적) 성질, 및 생물학적 이용성, 생물학적 효율 및 독성과 같은 생물학적 성질이 상이할 수 있다.
화합물의 고체 상태가 존재할 수 있는 결정 형태의 융점 또는 용해도와 같은 물리화학적 성질의 예측이 불가능하다. 게다가, 심지어는 화합물의 고체 상태가 2개 이상의 결정 형태로 존재할 수 있는지의 예측도 가능하지 않다.
국제 특허 공개 제WO 2012/031061호는 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1,3-다이메틸-1H-피라졸-5-아민 및 이의 제조 방법, 및 진균류 병원체에 의한 병해로부터 식물 또는 식물 종자를 보호하기 위한 이러한 화합물의 유용성을 개시하고 있다. 이러한 화합물의 신규 고체 형태, 및 이의 조성물, 이의 제조 방법 및 용도를 이제 알아냈다.
(발명의 요약)
본 발명은 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1,3-다이메틸-1H-피라졸-5-아민 (화합물 1)의 고체 형태에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 적어도 2θ 반사 위치 6.395, 12.668, 14.507, 14.99, 18.984, 22.23, 23.885, 24.919 및 26.34도를 갖는 실온 분말 Cu(Kα1)-X선 회절 패턴을 특징으로 하는, 형태 A로 나타낸 화합물 1의 다형체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 특히, 적어도 2θ 반사 위치 10.894, 15.361, 16.134, 17.718, 20.322, 24.285, 25.84, 27.54 및 29.449도를 갖는 실온 분말 Cu(Kα1)-X선 회절 패턴을 특징으로 하는, 형태 B로 나타낸 화합물 1의 다형체에 관한 것이다.
본 발명은 하나의 화합물 1의 고체 형태를 다형체 형태 B로 전환하는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 형태 A, 비결정 형태, 및 형태 B와의 이들의 혼합물의 그룹 중에서 선택되는 하나 이상의 화합물 1의 고체 형태의 용매와의 슬러리를 형성하는 단계 및 화합물 1의 고체 형태를 다형체 형태 B로 전환시키는 동안에 슬러리를 유지하는 단계를 포함하는, 형태 B로 나타낸 화합물 1의 다형체의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 (A) 1-(2-브로모-4-플루오로페닐)-2-프로판온과 1-클로로-3-플루오로-2-아이소티오시아네이토벤젠을 제 1 용매의 존재 하에 접촉시켜, 티오아미드 중간체를 함유하는 반응 혼합물을 형성하는 단계, (B) 임의로 티오아미드 중간체를 분리하는 단계, (C) 티오아미드 중간체를 제 2 용매의 존재 하에 메틸하이드라진과 접촉시켜, 화합물 1을 함유하는 반응 혼합물을 형성하는 단계 및 (D) 화합물 1을 다형체 형태 B로 결정화하는 단계를 포함하는, 화합물 1의 다형체 형태 B의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 (a) 화합물 1의 다형체 형태 B; 및 (b) 계면활성제, 고체 희석제 및 액체 담체로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 적어도 하나의 추가 성분을 포함하는, 진균류 병원체에 의한 병해로부터 식물 또는 식물 종자를 보호하기 위한 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 (a) 화합물 1의 다형체 형태 B; 및 (b) 적어도 하나의 다른 살선충제, 살충제 및/또는 살진균제를 포함하는, 진균류 병원체에 의한 병해로부터 식물 또는 식물 종자를 보호하기 위한 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 식물 또는 종자, 또는 식물 또는 종자의 환경에, 다형체 형태 B를 포함하는 화합물 1의 생물학적 유효량을 적용하는 것을 포함하는, 진균류 병원체에 의한 병해로부터 식물 또는 식물 종자를 보호하기 위한 사용 방법에 관한 것이다.
도 1a는 2θ 반사 위치 (도)에 대해 그래프로 나타내어진 절대 X선 강도 (카운트 (count))를 나타내는 화합물 1의 다형체 형태 A의 실온 Cu-Kα1 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다. 도 1b는 2θ 반사 위치 (도)에 대해 그래프로 나타내어진 절대 X선 강도 (카운트)를 나타내는 화합물 1의 다형체 형태 B의 실온 Cu-Kα1 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "구성하다", "구성하는", "포함하다", "포함하는", "가지다", "갖는", "함유하다", "함유하는", "특징으로 하는" 또는 임의의 이들의 기타 변형체는 명시적으로 제한되는 비배타적인 포함 사항을 망라하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 요소들의 목록을 포함하는 조성물, 혼합물, 공정 또는 방법은 반드시 그러한 요소만으로 제한되지는 않고, 명확하게 열거되지 않거나 그러한 조성물, 혼합물, 공정 또는 방법에 내재하는 다른 요소를 포함할 수도 있다.
연결구 "이루어지는"은 명시되지 않은 임의의 요소, 단계, 또는 성분을 제외한다. 청구범위 중에서라면, 이는 인용된 것과 통상적으로 관련된 불순물을 제외하고는 인용된 것 이외의 물질을 포함하지 않을 것이다. 어구 "이루어지는"이 도입부 직후 보다는 청구범위의 구성요소부에 나타나 있는 경우에는, 그러한 구성요소부에 나타낸 요소 만을 제한하며; 전체적으로는 다른 요소가 청구범위에서 배제되는 것은 아니다.
연결구 "실질적으로 이루어지는"은 문자 그대로 개시된 것 이외에도, 물질, 단계, 특성, 성분, 또는 요소를 포함하는 조성물 또는 방법을 정의하는데 사용되나, 단, 이들 추가의 물질, 단계, 특성, 성분 또는 요소는 청구된 발명의 기본적이고 신규한 특성(들)에 실질적으로 영향을 미치지 않는다. 용어 "실질적으로 이루어지는"은 "포함하는"과 "이루어지는" 사이의 중간 입장을 차지한다.
본 발명자가 개방형 용어, 예컨대 "포함하는"으로 발명 또는 그의 부분을 정의하는 경우에는, (달리 기술되지 않는 한) 용어 "실질적으로 이루어지는" 또는 "이루어지는"을 사용하여 이러한 발명을 기재하는 것으로도 해석되어야 한다는 것을 용이하게 이해할 것이다.
또한, 명백히 반대로 기술되지 않는다면, "또는"은 포괄적인 '또는'을 말하며 배타적인 '또는'을 말하는 것은 아니다. 예를 들어, 조건 A 또는 B는 하기 중 어느 하나에 의해 충족된다: A는 참 (또는 존재함)이고 B는 거짓 (또는 존재하지 않음), A는 거짓 (또는 존재하지 않음)이고 B는 참 (또는 존재함), A 및 B가 모두 참 (또는 존재함)임.
또한, 본 발명의 요소 또는 성분 앞의 부정 관사 ("a" 및 "an")는 그 요소 또는 성분의 경우 (즉, 존재)의 수에 관해서는 비제한적인 것으로 의도된다. 따라서, 부정 관사 ("a" 또는 "an")는 하나 또는 적어도 하나를 포함하는 것으로 파악되어야 하며, 당해 요소 또는 성분의 단수형은 그 수가 명백하게 단수임을 의미하는 것이 아니라면 복수형도 포함한다.
본 명세서에서 언급되는 용어 "무척추 해충"은 해충으로서 경제적 관점에서 중요한 절지 동물, 복족류 및 선충류를 포함한다. 용어 "절지 동물"은 곤충, 좀진드기, 거미, 전갈, 지네, 노래기, 쥐며느리 및 결합류를 포함한다. 용어 "복족류"는 달팽이, 민달팽이 및 기타 병안목 (Stylommatophora)을 포함한다. 용어 "선충"은 선형동물문 (Phylum Nematoda)의 생물 (living organism)을 말한다.
본 발명과 관련하여, "무척추 해충 구제"는 무척추 해충 발생의 억제 (사멸, 섭식 감소, 및/또는 교배 중단을 포함함)를 의미하며, 관련된 표현들은 이와 유사하게 정의된다.
본 명세서 및 청구범위에 언급된 "식물"은 어린 식물 (예를 들어, 모종 (seedling)으로 발달하는 발아 종자) 및 성숙, 생식 단계 (예를 들어, 꽃 및 종자를 생성하는 식물)를 포함하는 모든 생명 단계 (life stage)의 식물계 (Kingdom Plantae), 특히 종자 식물 (종자 식물상문 (Spermatopsida))의 구성원을 포함한다. 식물 부위는 전형적으로 생육 배지 표면 아래에서 성장하는 굴지성 구성원, 예컨대 뿌리, 덩이 줄기, 구근 및 구경을 포함하며, 또한 생육 배지 위에서 성장하는 구성원, 예컨대 경엽 (줄기 및 잎 포함), 꽃, 열매 및 종자도 포함한다. 생육 배지로는 토양, 액체 배양기 (liquid nutrient medium), 겔 배양기, 또는 토탄, 나무껍질, 톱밥, 모래, 부석, 펄라이트, 질석 및 기타 유사 제품과의 혼합토를 들 수 있다. 단어 단독으로 사용되거나 단어의 조합으로 사용되는 본 명세서에 언급된 용어 "모종"은 종자 배아로부터 발육되는 어린 식물을 의미한다.
본 명세서에 언급된 용어 "진균류 병원체" 또는 "진균 식물 병원체"는 경제적 관점에서 중요한 관상용 작물, 잔디, 야채, 농작물, 곡물 및 과실 작물에 영향을 미치는, 광범위한 식물병의 병원균 (causal agent)인 담자균류 (Basidiomycete), 자낭균류 (Ascomycete), 난균류 (Oomycete) 및 불완전 균류 (Deuteromycete)의 병원체를 포함한다. 본 발명과 관련하여, "식물을 병해로부터 보호하는", "식물병 방제" 또는 "진균류 병원체 구제"는 예방적 처치 (감염, 정착, 증상 발현 및 포자 형성의 진균 사이클의 중단) 및/또는 치료적 처치 (식물 숙주 조직의 정착 억제)를 포함한다.
"수혼화성 용매"와 관련하여, 용어 "수혼화성"은 수혼화성 용매를 포함하는 (예를 들어, 반응) 매질의 온도에서 모든 비율로 물에 완전히 용해하는 (그리고 용매 중에서 수용성인) 액체 용매 (용매 화합물의 혼합물 포함)를 의미한다. 메탄올, 에탄올, 아세톤 및 아세토니트릴은 수혼화성 용매의 예이다.
역으로, "수불혼화성 유기 화합물", "수불혼화성 액체 성분" 또는 "수불혼화성 액체 담체"인 물질과 관련하여, 용어 "수불혼화성"은 물질이 관련 온도에서 (제형화된 조성물의 경우, 약 실온 정도, 예를 들어 약 20℃) 모든 비율로 물 (및 물질 중에 용해된 물)에 용해하지 않는 것을 나타낸다. 전형적으로, 제형화된 조성물에서 액체 담체 또는 다른 액체 성분으로서 사용되는 수불혼화성 물질은 수용해도를 거의 나타내지 않으며, 물은 수불혼화성 물질 중에서 용해도를 거의 나타내지 않는다. 종종 제형에 사용되는 수불혼화성 물질은 약 20℃에서 약 1 중량% 미만, 약 0.1 중량% 미만, 또는 심지어는 약 0.01 중량% 미만의 정도로 물에 용해한다.
액체로 제형화된 조성물과 관련하여, 어구 "연속 액체상"은 액체 담체로 형성된 액체상을 말한다. 연속 액체상은 다른 제형 성분이 용해되거나 분산되거나 (고체 미립자로서) 또는 유화되는 (액적으로서) 벌크 액체 매질을 제공한다. 액체 담체가 수성 (임의로, 용해된 수용성 화합물을 포함하는 물)인 경우에는, 수성 액체 담체 중에서 유화된 액체는 수불혼화성 액체 성분에 의해 형성된다.
본 명세서에 사용되는 용어 "실온"은 약 18℃ 내지 약 28℃의 온도를 말한다.
용어 "다형체"는 고체 상태로 2개 이상의 결정 형태로 존재할 수 있는 화합물의 특정한 결정 형태 (즉, 결정 격자의 구조)를 말한다.
본 발명의 실시 형태는 하기를 포함한다:
실시 형태 1. 적어도 2θ 반사 위치
Figure pct00001
를 갖는 실온 분말 Cu(Kα1)-X선 회절 패턴을 특징으로 하는, 발명의 요약에 형태 A로 나타낸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1,3-다이메틸-1H-피라졸-5-아민 (화합물 1)의 다형체.
실시 형태 2. 적어도 2θ 반사 위치
Figure pct00002
를 갖는 실온 분말 Cu(Kα1)-X선 회절 패턴을 특징으로 하는, 발명의 요약에 형태 B로 나타낸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1,3-다이메틸-1H-피라졸-5-아민 (화합물 1)의 다형체.
실시 형태 3. 형태 A, 비결정 형태, 및 상술한 것 중 어느 하나와 형태 B의 혼합물의 그룹 중에서 선택되는 하나 이상의 화합물 1의 고체 형태의 용매와의 슬러리를 형성하는 단계 및 화합물 1의 고체 형태를 다형체 형태 B로 전환시키는 동안에 슬러리를 유지하는 단계를 포함하는, 실시 형태 2의 다형체 형태 B를 제조하기 위한 발명의 요약에 기재된 방법.
실시 형태 4. 화합물 1의 고체 형태가 다형체 형태 A를 포함하는 실시 형태 3의 방법.
실시 형태 5. 화합물 1의 고체 형태가 다형체 형태 A와 다형체 형태 B의 혼합물을 포함하는 실시 형태 3의 방법.
실시 형태 6. 실시 형태 2의 다형체 형태 B의 종자 결정이 슬러리에 첨가되는 실시 형태 3 내지 5 중 어느 하나의 방법.
실시 형태 7. 슬러리를 교반시키는 실시 형태 3 내지 6 중 어느 하나의 방법.
실시 형태 8. 슬러리를 교반시켜, 30℃ 내지 용매의 비점의 온도로 가열하는 실시 형태 3 내지 6 중 어느 하나의 방법.
실시 형태 9. 용매가 물, C4-C8 에스테르, C1-C4 알칸올, C3-C8 케톤, C4-C8 에테르, C2-C7 니트릴 또는 C7-C9 방향족 탄화수소 중 하나 이상을 포함하는 실시 형태 3 내지 8 중 어느 하나의 방법.
실시 형태 10. 용매가 물, 아세트산부틸, 메탄올, 1-프로판올 또는 톨루엔 중 하나 이상을 포함하는 실시 형태 9의 방법.
실시 형태 11. 용매가 물 또는 메탄올 중 하나 이상을 포함하는 실시 형태 10의 방법.
실시 형태 12. (A) 1-(2-브로모-4-플루오로페닐)-2-프로판온과 1-클로로-3-플루오로-2-아이소티오시아네이토벤젠을 제 1 용매의 존재 하에 접촉시켜, 티오아미드 중간체를 함유하는 반응 혼합물을 형성하는 단계, (B) 임의로 티오아미드 중간체를 분리하는 단계, (C) 티오아미드 중간체를 제 2 용매의 존재 하에 메틸하이드라진과 접촉시켜, 화합물 1을 함유하는 반응 혼합물을 형성하는 단계 및 (D) 화합물 1을 다형체 형태 B로 결정화하는 단계를 포함하는, 화합물 1의 결정 형태를 제조하기 위한 발명의 요약에 기재된 방법.
실시 형태 13. 티오아미드 중간체를 단계 (B)에서 분리하는 실시 형태 12의 방법.
실시 형태 14. 티오아미드 중간체를 단계 (B)에서 분리하지 않는 실시 형태 12의 방법.
실시 형태 15. 티오아미드 중간체가 α-아세틸-2-브로모-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-4-플루오로벤젠에탄티오아미드인 실시 형태 12 내지 14 중 어느 하나의 방법.
실시 형태 16. 제 1 용매가 C4-C8 에스테르, C1-C4 알칸올, C3-C8 케톤, C4-C8 에테르, C2-C7 니트릴 또는 C7-C9 방향족 탄화수소 중 하나 이상을 포함하는 실시 형태 12 내지 15 중 어느 하나의 방법.
실시 형태 17. 제 1 용매가 테트라하이드로푸란 또는 메틸 tert-부틸에테르 중 하나 이상을 포함하는 실시 형태 16의 방법.
실시 형태 18. 제 1 용매를 0℃ 내지 15℃의 온도로 냉각시키는 실시 형태 12 내지 17 중 어느 하나의 방법.
실시 형태 19. 제 2 용매가 물, C4-C8 에스테르, C1-C4 알칸올, C3-C8 케톤, C4-C8 에테르, C2-C7 니트릴 또는 C7-C9 방향족 탄화수소 중 하나 이상을 포함하는 실시 형태 12 내지 18 중 어느 하나의 방법.
실시 형태 20. 제 2 용매가 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 메탄올 또는 에탄올 중 하나 이상을 포함하는 실시 형태 19의 방법.
실시 형태 21. 제 2 용매를 30℃ 내지 제 2 용매의 비점의 온도로 가열하는 실시 형태 12 내지 20 중 어느 하나의 방법.
실시 형태 22. 제 1 용매와 제 2 용매가 동일한 실시 형태 12 내지 21 중 어느 하나의 방법.
실시 형태 23. 단계 (D)에서 화합물 1을 다형체 형태 B의 종자 결정의 존재 하에 결정화하는 실시 형태 12 내지 22 중 어느 하나의 방법.
실시 형태 24. 단계 (D)에서 화합물 1을 제 3 용매 및 다형체 형태 B의 종자 결정의 존재 하에 결정화하는 실시 형태 12 내지 22 중 어느 하나의 방법.
실시 형태 25. 제 3 용매가 물, C1-C4 알칸올, C5-C8 탄화수소 또는 C7-C9 방향족 탄화수소 중 하나 이상을 포함하는 실시 형태 24의 방법.
실시 형태 26. 제 3 용매가 물 또는 메탄올 중 하나 또는 둘 다를 포함하는 실시 형태 25의 방법.
실시 형태 27. (A) 1-(2-브로모-4-플루오로페닐)-2-프로판온과 1-클로로-3-플루오로-2-아이소티오시아네이토벤젠을 제 1 용매의 존재 하에 접촉시켜, 축합 생성물 염을 함유하는 반응 혼합물을 형성하는 단계, (B) 축합 생성물 염을 알킬화제와 접촉시켜, 알킬화 티오아미드 중간체를 형성하는 단계, (C) 임의로 알킬화 티오아미드 중간체를 분리하는 단계, (D) 알킬화 티오아미드 중간체를 제 2 용매의 존재 하에 메틸하이드라진과 접촉시켜, 화합물 1을 함유하는 반응 혼합물을 형성하는 단계 및 (E) 화합물 1을 다형체 형태 B로 결정화하는 단계를 포함하는, 화합물 1의 결정 형태를 제조하기 위한 발명의 요약에 기재된 방법.
실시 형태 28. 알킬화 티오아미드 중간체를 단계 (B)에서 분리하는 실시 형태 27의 방법.
실시 형태 29. 알킬화 티오아미드 중간체를 단계 (B)에서 분리하지 않는 실시 형태 27의 방법.
실시 형태 30. 알킬화 티오아미드 중간체가 3-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-[(2-클로로-6-플루오로페닐)아미노]-4-(메틸티오)-3-부텐-2-온인 실시 형태 27 내지 29 중 어느 하나의 방법.
실시 형태 31. 제 1 용매가 C4-C8 에스테르, C1-C4 알칸올, C3-C8 케톤, C4-C8 에테르, C2-C7 니트릴 또는 C7-C9 방향족 탄화수소 중 하나 이상을 포함하는 실시 형태 27 내지 30 중 어느 하나의 방법.
실시 형태 32. 제 1 용매가 테트라하이드로푸란 또는 메틸 tert-부틸에테르 중 하나 이상을 포함하는 실시 형태 31의 방법.
실시 형태 33. 제 1 용매를 0℃ 내지 15℃의 온도로 냉각시키는 실시 형태 27 내지 32 중 어느 하나의 방법.
실시 형태 34. 제 2 용매가 물, C4-C8 에스테르, C1-C4 알칸올, C3-C8 케톤, C4-C8 에테르, C2-C7 니트릴 또는 C7-C9 방향족 탄화수소 중 하나 이상을 포함하는 실시 형태 27 내지 33 중 어느 하나의 방법.
실시 형태 35. 제 2 용매가 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 메탄올 또는 에탄올 중 하나 이상을 포함하는 실시 형태 34의 방법.
실시 형태 36. 제 2 용매를 30℃ 내지 제 2 용매의 비점의 온도로 가열하는 실시 형태 27 내지 35 중 어느 하나의 방법.
실시 형태 37. 제 1 용매와 제 2 용매가 동일한 실시 형태 27 내지 36 중 어느 하나의 방법.
실시 형태 38. 단계 (D)에서 화합물 1을 다형체 형태 B의 종자 결정의 존재 하에 결정화하는 실시 형태 27 내지 37 중 어느 하나의 방법.
실시 형태 39. 단계 (D)에서 화합물 1을 제 3 용매 및 다형체 형태 B의 종자 결정의 존재 하에 결정화하는 실시 형태 27 내지 37 중 어느 하나의 방법.
실시 형태 40. 제 3 용매가 물, C1-C4 알칸올, C5-C8 탄화수소 또는 C7-C9 방향족 탄화수소 중 하나 이상을 포함하는 실시 형태 39의 방법.
실시 형태 41. 제 3 용매가 물 또는 메탄올 중 하나 또는 둘 다를 포함하는 실시 형태 40의 방법.
실시 형태 42. (a) 화합물 1의 다형체 형태 A; 및 (b) 계면활성제, 고체 희석제 및 액체 담체로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 적어도 하나의 추가 성분을 포함하는, 진균류 병원체에 의한 병해로부터 식물 또는 식물 종자를 보호하기 위한, 발명의 요약에 기재된 조성물.
실시 형태 43. (a) 화합물 1의 다형체 형태 B; 및 (b) 계면활성제, 고체 희석제 및 액체 담체로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 적어도 하나의 추가 성분을 포함하는, 진균류 병원체에 의한 병해로부터 식물 또는 식물 종자를 보호하기 위한, 발명의 요약에 기재된 조성물.
실시 형태 44. (a) 화합물 1의 다형체 형태 A; 및 (b) 적어도 하나의 다른 살선충제, 살충제 및/또는 살진균제를 포함하는, 진균류 병원체에 의한 병해로부터 식물 또는 식물 종자를 보호하기 위한, 발명에 요약에 기재된 조성물.
실시 형태 45. (a) 화합물 1의 다형체 형태 B; 및 (b) 적어도 하나의 다른 살선충제, 살충제 및/또는 살진균제를 포함하는, 진균류 병원체에 의한 병해로부터 식물 또는 식물 종자를 보호하기 위한, 발명에 요약에 기재된 조성물.
실시 형태 46. 식물 또는 종자, 또는 식물 또는 종자의 환경에, 다형체 형태 A를 포함하는 화합물 1의 생물학적 유효량을 적용하는 것을 포함하는, 진균류 병원체에 의한 병해로부터 식물 또는 식물 종자를 보호하기 위한, 발명의 요약에 기재된 사용 방법.
실시 형태 47. 식물 또는 종자, 또는 식물 또는 종자의 환경에, 다형체 형태 B를 포함하는 화합물 1의 생물학적 유효량을 적용하는 것을 포함하는, 진균류 병원체에 의한 병해로부터 식물 또는 식물 종자를 보호하기 위한, 발명의 요약에 기재된 사용 방법.
상기 실시 형태 1 내지 47 및 본 명세서에 기재된 임의의 다른 실시 형태를 비롯한 본 발명의 실시 형태는 임의의 방식으로 조합될 수 있다.
화합물 1은 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1,3-다이메틸-1H-피라졸-5-아민이며, 하기 분자 구조를 갖는다:
Figure pct00003
.
화합물 1의 고체 상태는 이제 2개 이상의 고체 형태로 제조가능한 것을 알아냈다. 이러한 고체 형태는 분자의 위치에서 비장거리 질서로 되어 있는 비결정질 고체 형태 (예를 들어, 폼 (foam) 및 글래스)를 포함한다. 이러한 고체 형태는 또한 구성 분자가 모두 3차원 공간 차원으로 뻗어 있는 규칙적인 반복 패턴으로 배열된 결정 형태를 포함한다. 용어 "다형체"는 고체 상태로 2개 이상의 결정 구조 (예를 들어, 격자형)로 존재할 수 있는 화합물의 특정한 결정 형태를 말한다. 용어 "충전 다형체"는 결정 충전이 상이한 화합물의 특정한 결정 형태를 말한다. 본 발명의 화합물 1의 결정 형태는 단일 다형체 (즉, 단결정 형태)를 포함하는 실시 형태 및 다형체의 혼합물 (즉, 상이한 결정 형태)을 포함하는 실시 형태와 관련되어 있다. 다형체는 결정의 형상, 밀도, 경도, 색상, 화학적 안정성, 융점, 흡습성, 현탁성, 용해도, 용해 속도 및 생물학적 이용성과 같은 화학적, 물리적 및 생물학적 특성이 상이할 수 있다. 당업자는 화합물 1의 다형체가 화합물 1의 다른 다형체 또는 다형체들의 혼합물에 비하여 유익한 효과 (예를 들어, 유용한 제형의 제조에 있어서의 적합성, 안정성, 생물학적 성능 개선)를 나타낼 수 있음을 이해할 것이다. 화학적 안정성, 여과성, 용해도, 흡습성, 융점, 고체 밀도 및 유동성에 관한 차이는 제조 방법 및 제형화의 개발, 및 식물병 방제의 효능에 큰 영향을 미칠 수 있다. 특정한 화합물 1의 다형체의 제조 및 분리가 이제 달성되었다.
화합물 1의 하나의 결정질 다형체 형태는 다형체 형태 A로 나타내어진다. 이러한 고체 형태는 비용매화된다. 다형체 형태 A는 X선 분말 회절, 단결정 X선 구조 분석 및 시차 주사 열량 측정법 (DSC)으로 특성화할 수 있다.
화합물 1의 다형체 형태 A의 분말 X선 회절 패턴은 도 1a에 나타낸다. 대응하는 2θ 값은 특성 평가예 (Characterization Example) 1의 표 2에 나타낸다. 화합물 1의 다형체 형태 A는 적어도 2θ 반사 위치 (도)
Figure pct00004
를 갖는 실온 분말 Cu(Kα1)-X선 회절 패턴으로 확인될 수 있다.
단결정 X선 회절은 또한 다형체 형태 A를 특성화하는데 사용될 수 있다. 다형체 형태 A의 단결정 X선 회절에 대한 설명은 특성 평가예 3에 주어진다. 다형체 형태 A의 결정은 단사정계 단위 격자를 가지며, 다양한 형태를 나타낼 수 있는데, 불규칙성 판 형태가 가장 전형적이다.
화합물 1의 다형체 형태 A는 또한 시차 주사 열량 측정법 (DSC)으로 특성화할 수 있다. DSC에 의하면, 다형체 형태 A의 융점이 약 168℃인 것으로 나타난다. DSC 실험의 세부 사항은 특성 평가예 9에 주어진다. 다형체 형태 A는 이의 순수한 고체 형태로 물리적으로 화학적으로 안정하다.
순수한 다형체 형태 A는 제조예 1 및 2에 기재된 바와 같이 화합물 1의 제조 시에 직접 제조될 수 있다.
또 하나의 화합물 1의 결정질 다형체 형태는 다형체 형태 B로 나타내어진다. 이러한 고체 형태는 비용매화된다. 다형체 형태 B는 X선 분말 회절, 단결정 X선 구조 분석 및 시차 주사 열량 측정법으로 특성화할 수 있다.
화합물 1의 다형체 형태 B의 분말 X선 회절 패턴은 도 1b에 나타낸다. 대응하는 2θ 값은 특성 평가예 2의 표 3에 나타낸다. 화합물 1의 다형체 형태 B는 적어도 2θ 반사 위치 (도)
Figure pct00005
를 갖는 실온 분말 Cu(Kα1)-X선 회절 패턴으로 확인될 수 있다.
단결정 X선 회절은 다형체 형태 B를 특성화하는데 사용될 수 있다. 다형체 형태 B의 단결정 X선 회절에 대한 설명은 특성 평가예 4에 주어진다. 다형체 형태 B의 결정은 사방정계 단위 격자를 가지며, 다양한 형태를 나타낼 수 있는데, 프리즘 형태가 가장 전형적이다.
화합물 1의 다형체 형태 B는 또한 시차 주사 열량 측정법으로 특성화할 수 있다. DSC에 의하면, 다형체 형태 B의 융점이 약 143℃인 것으로 나타난다. DSC 실험의 세부 사항은 특성 평가예 9에 주어진다.
다형체 형태 B는 제조예 4 및 5에 기재된 바와 같이 직접 제조될 수 있다. 다형체 형태 B는 또한 제조예 3, 6, 7 및 8에 기재된 바와 같이, 분리된 다형체 형태 A, 또는 형태 A와 형태 B의 혼합물로부터, 용매 중에서 임의로 가열한 다음에, 실온 이하로 다시 냉각시켜 다형체의 슬러리를 형성함으로써 제조될 수 있다.
화합물 1은 또한 비결정질 고체로서 존재할 수 있다. 화합물 1의 비결정 형태에 대한 분말 X선 회절 패턴 (pXRD)은 뚜렷한 반사 신호가 없이 2θ 각도에 걸쳐서 광범위한 반사 패턴을 나타내므로, 화합물 1의 결정 형태의 pXRD 패턴과 용이하게 구별된다. 비결정질 고체 형태는 당업계에 공지된 표준 방법, 예컨대 화합물 1을 함유하는 용액의 증발 건조, 용융된 화합물 1의 급속 냉각, 화합물 1의 용액의 분무 건조 또는 화합물 1을 함유하는 동결 용액의 동결 건조에 의해 제조될 수 있다.
화합물 1의 다형체 형태 A의 제조는 제조예 1 및 2에 기재된 바와 같이, 화합물 1을 이의 출발 물질로부터 제조하는 방법에 의해 달성될 수 있다. 제조예 1 및 2는 출발 물질 1-(2-브로모-4-플루오로페닐)-2-프로판온 (화학식 2의 화합물) 및 1-클로로-3-플루오로-2-아이소티오시아네이토벤젠 (화학식 3의 화합물)의 제조에 관한 약간 상이한 절차를 제공한다. 제조예 1 및 2는 또한 산성화하여 티오아미드 중간체 (화학식 5의 화합물)를 생성하거나, 알킬화하여 알킬화 티오아미드 중간체 (화학식 5a의 화합물)를 생성하는 초기 축합 생성물 염 (화학식 4의 화합물)의 약간 상이한 처리를 제공한다. 어느 하나의 중간체를 메틸하이드라진과 반응시켜, 화학식 1의 화합물 (4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1,3-다이메틸-1H-피라졸-5-아민, 화합물 1)을 생성할 수 있다.
화합물 1을 제조하는 특히 유용한 방법은 반응 도식 1에 나타나 있으며, 제조예 1 및 2에 예시되어 있다. 상기 방법은 화학식 2의 화합물을 용매 중에서 염기로 처리한 다음에, 추가로 화학식 3의 화합물과 접촉시켜, 초기 축합 생성물 염 (화학식 4의 화합물)을 생성하는 것을 포함한다. 화학식 4의 염을 산으로 중화시켜, 화학식 5의 티오아미드 중간체를 생성하거나, 알킬화하여 화학식 5a의 알킬화 티오아미드 중간체를 생성할 수 있다. 화학식 5 또는 5a의 중간체를 임의로 분리하거나, 용매의 존재 하에 원위치에서 메틸하이드라진과 즉시 반응시켜, 화학식 1의 화합물을 생성한다.
화학식 2의 출발 케톤은 몇몇 절차에 따라 제조될 수 있다. 한 가지 제법은 국제 특허 공개 제2012/031061호 (합성예 7, 단계 A)에 기재된 바와 같이 2-브로모-4-플루오로벤젠아세토니트릴을 출발 물질로 한다. 화학식 2의 케톤은 또한 본 명세서의 제조예 1, 단계 A에 기재된 2-브로모-4-플루오로벤젠아세트산 및 제조예 2, 단계 A에 기재된 2-브로모-4-플루오로아닐린을 출발 물질로 하여 제조될 수 있다. 화학식 3의 출발 아이소티오시아네이트는 제조예 1, 단계 B에 기재된 바와 같이, 티오포스겐을 사용하여 2-클로로-6-플루오로벤젠아민 (2-클로로-6-플루오로아닐린으로도 명명됨)으로부터 제조될 수 있다. 화학식 3의 출발 아이소시아네이트는 또한 제조예 2, 단계 B에 기재된 바와 같이, 다수의 단계 절차를 이용하여 제조될 수 있다.
Figure pct00006
반응 도식 1의 제1 단계는 염기의 존재 하에서의 화학식 2의 케톤과 화학식 3의 아이소티오시아네이트의 축합 반응에 의해, 초기 축합 생성물 염 (화학식 4의 화합물)을 얻는 것을 포함한다. 축합 반응에 유용한 염기로는 나트륨 또는 칼륨의 수소화물, 알콕사이드, 수산화물 또는 탄산염, 예컨대 수소화나트륨, 칼륨 tert-부톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 수산화칼륨, 수산화나트륨 또는 탄산칼륨을 들 수 있다. 아민 염기 (예를 들어, 트라이에틸아민 또는 N,N-다이아이소프로필에틸아민)도 축합반응을 행하는데 사용될 수 있다. 특히 유용한 염기는 수산화칼륨이다.
다양한 용매가 축합반응에 유용하며, C4-C8 에스테르, C1-C4 알칸올, C3-C8 케톤, C4-C8 에테르, C2-C7 니트릴 또는 C7-C9 방향족 탄화수소 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 유용한 용매로는 테트라하이드로푸란, 메틸-tert-부틸에테르, 톨루엔, tert-부탄올, 에탄올, 아세트산에틸 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다. 특히 유용한 용매는 테트라하이드로푸란 및 메틸-tert-부틸에테르이다. 용매는 통상 반응을 위해 선택된 염기와의 상용성을 위해 선택된다. 축합 단계에 사용되는 용매는 제 1 용매로 명명된다. 상전이 촉매는 또한 염기가 용매에 대한 용해도가 제한된 경우에 사용될 수 있다. 예를 들어, 제조예 2 단계 C에서, 브롬화테트라부틸암모늄은 테트라하이드로푸란 중의 수산화칼륨의 혼합물에 첨가된다. 수산화테트라부틸암모늄이 형성되어, 에테르 용매 중의 수산화물 염기의 가용성 형태로서 작용한다. 또한 물이 화학식 3의 화합물의 가수분해를 유도할 수 있기 때문에, 반응 중의 물의 양을 최소화하는 것이 중요하다.
축합은 약 -78℃의 저온 내지 보다 높은 온도의 용매의 비점의 범위의 온도에서 행해질 수 있다. 특히 유용한 온도 범위는 -10℃ 내지 20℃이다. 축합은 화학식 2의 화합물과 화화식 3의 화합물의 혼합물을 용매 중의 염기의 냉각 용액에 첨가하거나, 더욱 바람직하게는 먼저 화학식 2의 케톤을 용매 중의 염기의 냉각 용액에 첨가하여, 일정 기간 (1시간 이하) 염기와 반응시킨 다음에, 화학식 3의 아이소티오시아네이트를 첨가하여 행해질 수 있다. 화학식 2의 화합물에 대한 염기의 비는 통상 염기의 용해도 및 반응도에 따라, 1.0:1.0 내지 1.5:1.0의 범위이며, 1.1:1.0 내지 1.3:1.0의 범위로 약간 초과하는 것이 바람직하다. 화학식 2의 화합물에 대한 화학식 3의 화합물의 몰 비는 0.9:1.0 내지 1.2:1.0의 범위일 수 있다. 특히 유용한 화학식 2의 화합물에 대한 화학식 3의 화합물의 몰 비 범위는 0.95:1.00 내지 1.10:1.00이다.
초기 축합 생성물은 티오아미드 중간체 염 (화학식 4의 화합물)이다. 화학식 4의 축합 생성물 염은 통상 분리되지 않지만, 대신에 원위치에서 산으로 처리하여 화학식 5의 중간체 티오아미드가 얻어지거나, 알킬화제로 처리하여 화학식 5a의 알킬화 티오아미드 중간체가 얻어진다. 아세트산, 염산 또는 시트르산 등의 다양한 산이 화학식 4의 염의 중화에 유용하다. 필요로 하는 산의 양은 중성 또는 아주 약한 산성 pH를 제공하는 양이다. 아세트산 또는 시트르산은 반응 혼합물을 중성 pH로 주의깊게 중화하는데 특히 유용하다. 티오아미드 중간체를 함유하는 반응 혼합물은 물로 처리되고, α-아세틸-2-브로모-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-4-플루오로벤젠에탄티오아미드 (화학식 5의 화합물)를 고체로서 분리하기 위해 통상적인 방법으로 처리된다 (제조예 2, 단계 C에 기재됨). 다양한 알킬화제가 화학식 4의 염을 화학식 5a (여기서, R은 저급 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸 또는 n-프로필)이다)의 알킬화 티오아미드 중간체로 전환시키는데 사용될 수 있다. 요오도메탄, 요오도에탄, 1-브로모프로판 또는 다이메틸설페이트 등의 화합물이 유용한 알킬화제이다. 전형적인 화학식 2의 화합물에 대한 알킬화제의 비는 1.1:1.0 내지 1.3:1.0이다. 화학식 5a의 알킬화 티오아미드 중간체를 함유하는 반응 혼합물은 산성 수용액으로 처리되고, 중간체를 고체로서 분리하기 위해 통상적인 방법으로 처리된다. 예를 들어, 요오도메탄이 알킬화제로서 사용되는 경우에, 3-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-[(2-클로로-6-플루오로페닐)아미노]-4-(메틸티오)-3-부텐-2-온 (R = 메틸인 화학식 5a의 화합물)이 분리된다 (제조예 1, 단계 C에 기재됨).
반응 도식 1의 제 2 단계는 화학식 5 또는 5a의 중간체와 메틸하이드라진의 반응을 포함한다. 중간체는 반응 도식 1의 제 1 단계의 것과 상이할 수 있는 용매 중에서 메틸하이드라진과 반응시키기 전에 분리되어 정제될 수 있다. 대안적으로 중간체는 원위치에서 최초의 반응 혼합물 중에서 메틸하이드라진과 즉시 반응할 수 있다. 사전 분리 없이 메틸하이드라진과 반응시키는 메틸화 중간체 티오아미드 (R = 메틸인 화학식 5a)의 일례가 국제 특허 공개 제WO 2012/031061호 (합성예 7, 단계 C)에서 찾을 수 있다. 먼저 분리된 후에 메틸하이드라진과 반응시키는 메틸화 중간체 티오아미드 (R = 메틸인 화학식 5a)의 일례가 제조예 1, 단계 D에 기재되어 있다. 먼저 분리된 후에 메틸하이드라진과 반응시키는 티오아미드 중간체 (화학식 5)의 일례가 제조예 2, 단계 D에 기재되어 있다.
반응 도식 1의 제 2 단계에서의 피라졸 환의 형성은 티오아미드 중간체 (또는 알킬화 티오아미드 중간체)와 메틸하이드라진 완충액 사이의 반응을 필요로 한다. 반응 매질의 pH는 메틸하이드라진과 중간체 5 또는 5a의 케토티오아미드 작용기의 반응으로부터 형성될 수 있는 위치 이성질체 피라졸의 비에 영향을 미친다. 이러한 반응의 위치 이성질체 생성물은 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1,3-다이메틸-1H-피라졸-5-아민 (화학식 1의 화합물) 및 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1,5-다이메틸-1H-피라졸-3-아민이다. 피라졸 이성질체의 최대비 (약 16:1로 화학식 1의 화합물이 우세함)를 높이기 위해서는 4 내지 5의 pH가 최적인 것으로 밝혀졌다. pH가 너무 낮으면, 반응이 매우 느리게 진행하고, pH가 너무 높으면, 위치 선택성이 양호하지 않다. 이러한 pH 범위는 다양한 완충계를 사용하여 얻어질 수 있다. 유리 염기 메틸하이드라진은 1 당량보다 많은 아세트산과 배합하여 적절히 완충된 용액을 형성할 수 있다. 아세트산의 양은 1.1 내지 2.5 당량의 범위일 수 있으며, 바람직한 유리 메틸하이드라진 대 아세트산의 비는 1.0:2.0이다. 대안적으로 메틸하이드라진 설페이트가 메틸하이드라진 공급원으로서 사용될 수 있으며, 1 당량보다 많은 트라이에틸아민 또는 아세트산나트륨으로 처리될 수 있다. 염기 (트라이에틸아민 또는 아세트산나트륨)의 양은 1.1 내지 2.5 당량의 범위일 수 있다. 티오아미드 중간체 5 또는 5a에 대한 메틸하이드라진의 몰 비는 전형적으로 1.1:1.0 내지 5.0:1.0의 범위이다. 특히 유용한 티오아미드 중간체에 대한 메틸하이드라진의 몰 비는 1.2:1.0 내지 2.5:1.0의 범위이다.
다양한 용매가 피라졸 환 형성에 유용하며, 물, C4-C8 에스테르, C1-C4 알칸올, C3-C8 케톤, C4-C8 에테르, C2-C7 니트릴 또는 C7-C9 방향족 탄화수소 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 용매는 통상 화학식 5 또는 5a의 중간체 및 메틸하이드라진 시약과의 상용성을 위해 선택된다. 메틸하이드라진 완충액은 통상 상기 완충액을 구성하는 염을 용해하거나 부분적으로 용해하기 위해 극성이어야 한다. 메탄올, 에탄올 또는 테트라하이드로푸란/물 혼합물과 같은 용매가 메틸하이드라진 용액에 특히 유용하다. 화학식 5 또는 5a의 중간체는 메틸하이드라진과 동일한 용매에 용해될 수 있거나, 상이한 용매에 용해될 수 있다. 티오아미드 중간체를 용해하는데 특히 유용한 용매는 테트라하이드로푸란, 톨루엔 및 에탄올이다. 용매는 반응의 위치 선택성에 영향을 미칠 수 있으며, 용매의 혼합물 (메탄올 중의 메틸하이드라진 용액 및 톨루엔 중의 티오아미드 중간체)은 높은 레벨의 위치 선택성을 제공하는 것으로 밝혀졌다. 피라졸 환 형성에 사용되는 용매 또는 용매들은 제 2 용매로 명명된다. 화학식 5 또는 5a의 중간체가 메틸하이드라진 용액에 첨가될 수 있거나, 메틸하이드라진 용액이 중간체 티오아미드에 첨가될 수 있다. 어느 하나의 첨가 순서에 의해, 원하는 피라졸이 고 수율로 얻어진다. 첨가 순서는 통상 중간체 티오아미드의 분리 여부에 의해 결정된다.
피라졸 생성은 약 20℃ 내지 용매의 비점의 범위의 온도에서 행해질 수 있다. 특히 유용한 온도 범위는 40℃ 내지 75℃이다. 반응을 통상 고압 액체 크로마토그래피로 모니터링하여, 가열 시간을 결정한다. 반응을 완료하는데 필요한 시간은 어느 정도 반응 스케일에 의존한다. 피라졸 생성 (화학식 1의 화합물의 수득)을 최대화하는데 필요한 전형적인 기간은 3 내지 18시간의 범위이다.
반응 완료 시에, 반응 혼합물을 통상 수용액으로 희석하여, 염 (트라이에틸아민 설페이트, 아세트산나트륨 등)을 용해시키고 생성물의 용해도를 감소시켜, 고순도의 생성물의 결정화를 촉진시킨다. 반응 혼합물은 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 수용액, 염산 수용액 또는 중성 물과 같은 다양한 수용액으로 처리될 수 있다. 또 하나의 옵션은 제조예 2, 단계 D에 기재된 바와 같이 반응 용매를 다른 것으로 교환하는 것이다. 용매 교환은 종종 약간의 수용해도 또는 고비점을 갖는 용매를 극히 낮은 수용해도 및/또는 저비점을 갖는 용매로 교체하여, 수상 중의 염의 용해 및 생성물로부터의 용매의 제거를 용이하게 하는 것이 바람직하다. 수성 세정액 및 임의의 용매 교환에 의해 생긴 화합물 1을 함유하는 유기상은 두 가지의 상이한 절차에 따라 처리될 수 있다.
화합물 1을 함유하는 유기상을 처리하기 위한 제 1 옵션은 용매의 농도를 이의 최초 체적의 약 20 내지 40%로 포함한다는 것이다. 이때문에, 화합물 1이 용해하는 추출 용매 (예를 들어, 톨루엔)의 체적이 감소된다. 얻어진 화합물 1의 슬러리는 다형체 형태 B의 종자 결정으로 처리되고, 임의로 25 내지 60℃로 가열하여, 원하는 다형체 형태 B로의 결정화 및 임의의 형태 A에서 형태 B로의 전환을 촉진시킨다. 결정화 시간은 슬러리의 샘플 분취량을 분말 X선 회절에 의해 분석하여 측정된다. 다형체 형태 B로의 결정화가 완료되면, 슬러리는 화합물 1이 덜 용해되는 또 하나의 용매 (예를 들어, 헵탄)로 희석되어, 화합물 1의 다형체 형태 B의 여과 및 회수가 용이하게 된다. 고체 다형체 형태 A의 사전 분리를 행하지 않는 이러한 직접 전환 과정은 제조예 4에 기재되어 있다. 대안적으로, 화합물 1의 슬러리를 함유하는 용매는 결정화 과정을 위해 교환될 수 있다. 최초 추출 용매를 최소화하고, 제 3 용매로 교체하여, 다형체 형태 B로의 결정화를 촉진시킬 수 있다. 다양한 용매가 결정화 과정에 유용하며, 물, C4-C8 에스테르, C1-C4 알칸올, C3-C8 케톤, C4-C8 에테르, C2-C7 니트릴 또는 C7-C9 방향족 탄화수소, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 결정화 과정에 사용되는 용매는 제 3 용매로 명명된다. 제 3 용매 중의 슬러리는 다형체 형태 B의 종자 결정으로 처리되고, 임의로 25 내지 60℃로 가열되며, 분말 X선 회절 분석에 의해 모니터링된다. 다형체 형태 B로의 결정화가 완료되면, 슬러리는 화합물 1이 덜 용해되는 또 하나의 용매 (예를 들어, 물)로 희석되어, 화합물 1의 다형체 형태 B의 여과 및 회수가 용이하게 된다. 고체 다형체 형태 A의 사전 분리를 행하지 않는 이러한 대안적인 직접 전환 과정은 제조예 5에 기재되어 있다.
화합물 1을 함유하는 유기상을 처리하기 위한 제 2 옵션은 유기상을 5 내지 25℃의 범위의 온도로 냉각시켜, 침전되는 생성물을 여과하는 것을 포함한다. 습윤 고체를 수세하고, 미량의 염을 제거하여, 헥산 또는 헵탄과 같은 유기 용매로 세정하고, 물 및 고비점 용매 (예를 들어, 톨루엔)를 교체하여 건조를 촉진시킬 수 있다. 그 다음에 분리된 화합물 1의 고체 또는 습윤 케이크는 추가로, 진공 오븐에서 고체의 외부 표면에 부착되는 용매를 건조시키거나 아무런 흔적도 없이 제거하여 분리될 수 있다. 분리된 고체는 다양한 분석 방법에 의해 특성화할 수 있다. 이러한 절차에 따른 화합물 1의 제법에 의해, 통상 다형체 형태 A가 얻어지거나 (제조예 1 및 2에 기재됨), 다형체 형태 A가 우세한 다형체 형태 A와 다형체 형태 B의 혼합물이 얻어진다. 다형체 형태 B의 순수한 샘플을 제조하기 위해, 제조예 1 또는 2와 같은 절차로부터 얻어진 분리된 고체 생성물에 대하여, 제조예 3 및 6 내지 8에 기재된 다형체 전환 과정이 행해진다.
다양한 절차를 사용하여, 화합물 1의 다형체 형태 B를 제조할 수 있다. 최적 절차의 선택은 전형적으로 반응 스케일을 비롯한 다양한 인자에 기초한다. 전환 온도 범위는 20℃ 내지 용매의 비점의 범위일 수 있다. 20 내지 30℃의 범위의 온도에서 전환을 행하는 것이 온화한 조건을 부여한다. 전환에 필요한 시간은 반응 스케일 및 용매에 따라 달라질 수 있으나, 통상 1 내지 18시간에 이를 수 있다. 다양한 용매가 전환 과정에 사용될 수 있다. 유용한 용매로는 물, C4-C8 에스테르, C1-C4 알칸올, C3-C8 케톤, C4-C8 에테르, C2-C7 니트릴 또는 C7-C9 방향족 탄화수소, 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 특히 유용한 용매로는 물, 아세트산부틸, 메탄올, 1-프로판올 또는 톨루엔을 들 수 있다. 제조예 3 및 5에 기재된 바와 같이, 주위 온도에서의 메탄올과 물의 혼합물이 특히 유용하다.
종자 결정이 통상 다형체 형태 전환 절차에 사용된다. 종자 결정이 다형체 형태 A에서 다형체 형태 B로의 전환을 촉진시키고/시키거나 이의 전환 속도를 증가시키는데 사용된다. 다형체 전환 반응물은 명시되어 있지 않더라도, 종종 다양한 방법에 의해 교반된다. 교반 방식은 반응 용기를 진탕시키거나 자석 교반기 또는 기계식 교반기에 의해 교반하는 것일 수 있다. 다형체 전환 반응물은 또한 용매의 비등 작용에 의해 교반될 수 있다. 다형체 형태의 전환에 있어서 효율적인 교반이 필요한 것은 아니지만, 교반에 의해 프로세스 효율을 향상시킬 수 있으며, 반응 시간을 단축시킬 수 있다.
제조예 9에 기재된 바와 같이, 다형체 형태 B가 먼저 발견되었다. 다형체 형태 A가 다형체 형태 B로 자발적으로 전환되는 불안정한 제형으로부터 분리되었다. 이는 일부의 전환 실험용 종자 결정 공급원이었다.
화합물 1의 다형체 형태 A 및 B의 상대적 안정성을 조사하였다. 2개의 다형체 형태에 대하여, 경쟁적 상호전환 실험을 행하였다. 특성 평가예 6, 7 및 8은 다형체 형태 B가 조사 시에 사용된 온도 (20 내지 50℃)에서 더욱 열역학적으로 안정하다는 것을 입증한다. 특성 평가예 5는 다형체 형태 B의 샘플의 가열 및 이의 분말 X선 회절 패턴의 모니터링을 기술하고 있다. 실험 분석에 의하면, 실온으로부터 가열된 화합물 1의 다형체 형태 B가 다형체 형태 A로 전환되는 약 138℃까지 지속된다는 것을 나타낸다. 새로 형성된 다형체 형태 A는 약 160℃에서 용융할 때까지 지속된다. 다형체 형태 B의 가열 시에 융점 미만에서의 고체-고체 변환의 존재는 다형체 형태 A와 다형체 형태 B 간에 서로 바뀌는 상변화 관계 (enantiotropic relationship)를 보여주는데, 즉, 다형체 형태 B가 전이 온도 미만에서 더욱 안정하고, 다형체 형태 A가 전이 온도보다 높은 온도에서 더욱 안정하다는 것이다. 특성 평가예 9는 다형체 형태 A 및 다형체 형태 B의 시차주사열량측정 실험을 기술하고 있다. 실험 분석에 의하면, 다형체 형태 B의 다형체 형태 A로의 흡열 전이를 보여주는데, 2개의 형태 간에 서로 바뀌는 상변화 관계를 나타내는 것으로, 즉, 다형체 형태 B는 전이 온도 (약 148℃) 미만에서 열역학적으로 더욱 안정하고, 다형체 형태 A는 전이 온도보다 높은 온도에서 열역학적으로 더욱 안정하다는 것이다. 2개의 실험 사이의 전이 온도 차는 가열 속도 및 다른 실험 변수에 기인할 수 있다. 특성 평가예 3 및 4는 2개의 결정 형태의 단결정 X선 데이터로부터의 이들의 계산된 밀도를 제공한다. 다형체 형태 B의 밀도 (1.673 g/㎤)가 다형체 형태 A의 밀도 (1.604 g/㎤)보다 큰데, 이는 가장 안정한 다형체가 최고 밀도를 가질 것이다라고 명시한 밀도 규칙과 일치한다 (문헌 [R. Hilfiker (ed.), "Polymorphism in the Pharmaceutical Industry", 2006, page 33, Wiley-VCH, Weinheim, Germany]).
추가로 상술함이 없이, 이전의 설명을 이용하는 당업자라면 본 발명을 이용할 수 있을 것으로 여겨진다. 그러므로, 하기 실시예는 단순히 예시적인 것으로 그리고 어떠한 임의의 방식으로든 본 발명을 한정하지 않는 것으로 해석되어야 한다. 하기 실시예의 출발 물질은 그 절차가 다른 실시예에 설명된 특정한 예비 실행에 의해 반드시 제조된 것은 아닐 수도 있다. 제조예에 사용되는 분석 방법은 후술되거나 특성 평가예에 기재되어 있다.
양성자 핵자기 공명 ( 1 H-NMR)
브루커 어드밴스 (Bruker Advance) 300/400 인스트루먼트 (instrument)에서 양성자 NMR 분석을 행하였다. 동작 주파수는 400 ㎒, 스펙트럼 주파수 범위는 0 내지 16 ppm, 지연 시간은 2초간, 펄스 폭은 12 ㎲, 최소 스캔수는 8이었다. 샘플 또는 표준 샘플 약 0.01 g을 칭량하고, 0.6 mL의 DMSO-d6를 첨가하여 내용물을 용해시켜, NMR 튜브로 옮겨서, 샘플을 준비하였다. 중수소화 DMSO (DMSO-d6)는 캠브리지 아이소토프 래보러토리즈 (Cambridge Isotope Laboratory)로부터 입수하였다. 1H NMR 스펙트럼은 테트라메틸실란으로부터의 다운필드 (ppm)로 나타내며, "s"는 단일선 (singlet)을 의미하고, "d"는 이중선 (doublet)을 의미하며, "t"는 삼중선 (triplet)을 의미하고, "m"은 다중선 (multiplet)을 의미하며, "dd"는 이중선의 이중선 (doublet of doublets)을 의미하며, "br s"는 브로드 단일선 (broad singlet)을 의미한다.
제조예 1
화합물 1의 다형체 형태 A (형태 A)의 합성
단계 A: 1-(2-브로모-4-플루오로페닐)-2-프로판온의 제조
무수 아세트산 (950 mL, 10 mol)을 실온에서 이를 통해 질소를 버블링하여 탈가스하였다. 2-브로모-4-플루오로벤젠아세트산 (233 g, 1.0 mol)을 무수 아세트산에 용해시키고, 빙욕에서 냉각시켜, 메틸 이미다졸 (80 mL, 1.0 mol)로 적하 처리하였다. 혼합물을 18시간에 걸쳐서 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜, 얻어진 갈색 오일을 교반된 얼음/물 혼합물 (500 mL)에 첨가하여, 18시간에 걸쳐서 실온으로 가온시켰다. 다이에틸 에테르 (400 mL)를 첨가하여, 혼합물을 분배하였다. 수상을 다이에틸 에테르로 추출하고, 합한 유기상을 물, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 1N 염산으로 세정하였다. 에테르 용액을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 진공 하에 농축시켜, 진한 호박색 오일 (228 g)을 얻었다. 원유를 메탄올 (600 mL)에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액 (200 mL)으로 적하 처리하여, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜, 대부분의 메탄올을 제거하고, 얼음으로 희석시키고, 염산 수용액으로 처리하여, 혼합물을 산성화하였다. 수성 혼합물을 다이에틸 에테르로 추출하여, 합한 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 진공 하에 농축시켜, 진한 호박색 오일 (215 g)을 얻었다. 원유를 추가로 감압 하에 (6-7 mmHg) 증류에 의해 정제하여, 115 내지 120℃로 비등시켜, 투명한 황색 오일 (171 g)로서의 표제 생성물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.34―7.32 (dd, 1H), 7.20―7.17 (dd, 1H), 7.03―7.00 (td, 1H), 3.84 (s, 2H), 2.23 (s, 3H).
단계 B: 1-클로로-3-플루오로-2-아이소티오시아네이토벤젠의 제조
실온에서 클로로벤젠 (200 mL) 중의 2-클로로-6-플루오로벤젠아민 (29.2 g, 0.20 mol)의 용액을 N,N-다이메틸포름아미드 (0.10 mL), 이어서 티오포스겐 (27.6 g, 0.24 mol)으로 적하 처리하였다. 반응 혼합물을 2.5시간 동안 가열 환류시켜, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 현탁액을 실리카 겔 패드를 통해 여과하여, 헥산으로 세정하였다. 여과액을 진공 하에 농축시켜, 원유를 얻어, 헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래프로 분석하여, 담황색 오일 (31.5 g)로서의 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.23―7.19 (m, 1H), 7.18―7.13 (td, 1H), 7.10―7.04 (m, 1H).
단계 C: 3-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-[(2-클로로-6-플루오로페닐)아미노]-4-(메틸티오)-3-부텐-2-온의 제조
0℃에서의 메틸 tert-부틸 에테르 (350 mL) 중의 포타슘 tert-부톡사이드 (23.5 g, 0.21 mol)의 용액에, 메틸 tert-부틸 에테르 (70 mL) 중의 1-(2-브로모-4-플루오로페닐)-2-프로판온 (즉, 단계 A의 생성물) (44.0 g, 0.19 mol)의 용액을 10℃에서 15분간에 걸쳐서 적가하였다. 혼합물을 5 내지 10℃에서 1시간 동안 교반한 다음에, 메틸 tert-부틸 에테르 (40 mL) 중의 1-클로로-3-플루오로-2-아이소티오시아네이토벤젠 (즉, 단계 B의 생성물) (32.0 g, 0.17 mol)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 10℃에서 15분간 교반한 다음에, 혼합물을 가온시켰다. 30분 후에, 온도가 17℃에 이르면, 현탁액을 메틸 tert-부틸 에테르 (15 mL) 중의 요오드화메틸 (15 mL, 0.24 mol)로 처리하고, 계속해서 2시간에 걸쳐서 실온으로 가온시켰다. 얻어진 연한 현탁액을 1N 염산 (250 mL)과 얼음 (200 g)의 혼합물에 붓고, 분배하여, 수상을 메틸 tert-부틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 NaCl 수용액으로 세정하여, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 진공 하에 농축시켜, 고체를 얻어, 냉각 메탄올 (100 mL)에 슬러리화였다. 슬러리를 여과하여, 필터 케이크를 냉각 메탄올 (10℃)로 린스하고, 진공 하에 건조시켜, 황백색 고체 (63.2 g)로서의 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 12.75 (s, 1H), 7.43―7.41 (dd, 1H), 7.34―7.32 (dd, 1H), 7.28―7.16 (m, 2H), 7.10―7.05 (m, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.86 (s, 3H).
단계 D: 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)- N -(2-클로로-6-플루오로페닐)-1,3-다이메틸-1 H -피라졸-5-아민의 제조
실온에서 에탄올 (500 mL) 중의 진한 황산 (16 mL, 0.30 mol) 용액을 에탄올 (50 mL) 중의 메틸하이드라진 (15 mL, 0.29 mol)으로 적하 처리하였다. 반응물을 가온시켜, 백색 현탁액을 형성하였다. 혼합물을 30 내지 35℃로 유지하면서, 에탄올 (50 mL) 중의 트라이에틸아민 (63 mL, 0.45 mol)을 적가하였다. 고체를 용해시켜, 용액을 3-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-[(2-클로로-6-플루오로페닐)아미노]-4-(메틸티오)-3-부텐-2-온 (즉, 단계 C의 생성물) (63.2 g, 0.145 mol)으로 처리하여, 18시간 동안 75℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 25 내지 28℃로 냉각시켜, 1N 수산화나트륨 용액 (600 mL)으로 처리하였다. 얻어진 슬러리를 15℃로 냉각시켜, 물 (300 mL)로 처리하였다. 슬러리를 여과하여, 고체를 수세하고, 진공 하에 건조시켜, 백색 고체 (54.5 g)로서의 표제 화합물을 얻었다. EZ-멜트 장치 (Melt apparatus)에서 구한 융점 (스탠더드 리서치 시스템 (Standard Research System) 옵티컬 융점)은 167.5 내지 168.1℃이었다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.25―7.23 (dd, 1H), 7.06―7.03 (dd, 1H), 6.96―6.94 (dt, 1H), 6.89―6.85 (td, 1H), 6.79―6.75 (m, 1H), 6.70―6.66 (m, 1H), 5.46―5.43 (br.d, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.10 (s, 3H).
제조예 2
화합물 1의 다형체 형태 A (형태 A)의 합성
단계 A: 1-(2-브로모-4-플루오로페닐)-2-프로판온의 제조
물 (1 L)을 30분간에 걸쳐서 진한 황산 (202 g, 98%)으로 처리한 다음에, 산성 수용액을 2℃로 냉각시켰다. 2-브로모-4-플루오로아닐린 (190 g, 1.0 mol)을 5분간에 걸쳐서 첨가하여, 용액을 추가로 0℃로 냉각시켰다. 내부 온도를 5℃ 미만으로 유지하면서, 물 (110 mL) 중의 아질산나트륨 (72.5 g, 1.05 mol) 용액을 60분간에 걸쳐서 첨가하였다. 얻어진 다이아조늄염 슬러리를 아세트산아이소프로페닐 (220 g, 2.2 mol), 이어서 황산구리 오수화물 (12.4 g, 0.05 mol)로 처리하여, 30분간 교반시켜, 그 동안에 황산구리를 용해시켰다. 온도를 10 내지 20℃로 유지하면서, 물 (80 mL) 중의 아황산나트륨 (24 g, 0.2 mol) 용액을 3시간에 걸쳐서 적가하였다. 혼합물을 20℃에서 추가로 30분간 교반한 후에, 헥산 (1 L)을 첨가하여, 혼합물을 분배하였다. 수상을 헥산 (2 × 500 mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 수산화나트륨 수용액 (0.5 N, 500 mL) 및 물 (500 mL)로 세정하여, 감압 하에 갈색 오일 (200 g)로 농축시켰다.
조생성물을 제조예 1에서와 같이 감압 하에 증류에 의해 정제할 수 있거나, 후술하는 바와 같이 중아황산염 부가물을 통해 정제할 수 있다.
헵탄 (104 mL) 중의 조제의 1-(2-브로모-4-플루오로페닐)-2-프로판온 (26.2 g, 0.11 mol)을 물 (52 mL) 중의 메타중아황산나트륨 (30 g, 0.16 mol) 용액으로 처리하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 슬러리를 여과하여, 필터 케이크를 헵탄 (50 mL)으로 세정하고, 1시간 동안 진공 건조시켜, 담황색 고체 (39 g)로서의 중아황산염 부가물을 얻었다. 중아황산염 부가물을 60℃에서 1시간 동안 수산화나트륨 수용액 (10%, 104 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 25℃로 냉각시켜, 헥산 (2 × 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 물 (20 mL)로 세정하고, 감압 하에 농축시켜, 담황색 오일로서의 표제 생성물 (19.2 g)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.34―7.32 (dd, 1H), 7.20―7.17 (dd, 1H), 7.03―7.00 (td, 1H), 3.84 (s, 2H), 2.23 (s, 3H).
단계 B: 1-클로로-3-플루오로-2-아이소티오시아네이토벤젠의 제조
티오시안산암모늄 (38 g, 0.50 mol)과 무수 아세톤 (200 mL)의 혼합물을 45℃로 가열하였다. 온도를 45 내지 50℃로 유지하면서, 염화벤조일 (64 g, 0.46 mol)을 1시간에 걸쳐서 첨가하였다. 혼합물을 45 내지 50℃에서 추가로 1시간 동안 가열한 다음에, 주위 온도로 냉각시켰다. 슬러리를 여과하여, 고체를 무수 아세톤 (2 × 20 mL)으로 린스하였다. 고체를 폐기하고, 벤조일 아이소티오시아네이트 용액을 즉시 사용하였다.
무수 아세톤 (80 mL) 중의 2-클로로-6-플루오로아닐린 (50.0 g, 0.345 mol) 용액을 5℃로 냉각시켜, 5 내지 10℃에서 1시간에 걸쳐서 벤조일 아이소티오시아네이트 용액으로 처리하였다. 혼합물을 2시간 동안 25 내지 30℃로 가온시켰다. 물 (500 mL)을 잘 교반하면서 1시간에 걸쳐서 첨가하여, 혼합물을 주위 온도에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여, 물 (2 × 100 mL)로 세정하고, 얻어진 N-[[(2-클로로-6-플루오로페닐)아미노]티옥소메틸]벤즈아미드를 진공 건조시켜, 고체 (96 g)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 11.95 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 7.93 (m, 2H), 7.70 (m, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.16 (m, 1H).
N-[[(2-클로로-6-플루오로페닐)아미노]티옥소메틸]벤즈아미드 (96 g, 0.31 mol)를 물 (190 mL)과 진한 수산화나트륨 (50%, 32 g, 0.40 mol)으로 형성된 수산화나트륨 수용액으로 처리하여, 3시간 동안 73 내지 78℃로 가열하였다. 혼합물을 10℃로 냉각시켜, pH 약 7 내지 9로 진한 염산 (36%, 6 g, 0.06 mol)으로 처리하였다. 30분간 교반한 후에, 슬러리를 여과하여, 필터 케이크를 냉각 (5℃) 물 (2 × 100 mL)로 세정하고, 70℃의 진공 오븐에서 건조시켜, 고체 생성물 (60 g), N-(2-클로로-6-플루오로페닐)티오우레아를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.64 (s, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 6.13 (s, 2H).
N-(2-클로로-6-플루오로페닐)티오우레아 (50.0 g, 0.245 mol)를 클로로벤젠 (1.3 L)에 용해시키고, 용액을 진공 하에 60℃까지 가열하여, 용매 약 20 mL를 증류 제거하여, 반응 혼합물을 건조시켰다. 진공을 해제하여, 혼합물을 저속 표면 하의 질소 스파징과 함께 125 내지 135℃로 급속하게 가열하여 (1시간 이내로 가열 환류시켜), 유리된 암모니아를 제거하였다. 반응을 HPLC로 모니터링하여, 완료 시에 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 (10 mmHg) 증류하였다. 거의 모든 클로로벤젠이 제거되면, 혼합물을 사이클로헥산 (150 mL)으로 희석하고, 여과하여, 소량의 불용성 물질을 제거하였다. 여과액을 조제의 액체 표제 생성물 (1-클로로-3-플루오로-2-아이소티오시아네이토벤젠) (40 g)로 농축시켜, 질소 하에 보관하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.23―7.19 (m, 1H), 7.18―7.13 (td, 1H), 7.10―7.04 (m, 1H).
단계 C: α-아세틸-2-브로모- N -(2-클로로-6-플루오로페닐)-4-플루오로벤젠에탄티오아미드의 제조
테트라하이드로푸란 (1.38 L) 중의 수산화칼륨 (86%, 80 g, 1.23 mol) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 (9.0 g, 0.028 mol)의 용액을 질소 하에 10℃로 냉각시켰다. 테트라하이드로푸란 (460 mL) 중의 1-(2-브로모-4-플루오로페닐)-2-프로판온 (즉, 단계 A의 생성물) (230 g, 0.944 mol)의 용액을 10 내지 15℃에서 1시간에 걸쳐서 첨가하였다. 그 다음에 테트라하이드로푸란 (460 mL) 중의 1-클로로-3-플루오로-2-아이소티오시아네이토벤젠 (즉, 단계 B의 생성물) (201 g, 1.04 mol)의 용액을 1시간에 걸쳐서 첨가하여, 혼합물을 10 내지 15℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 추가로 0℃로 냉각시키고, 30분간에 걸쳐서 아세트산 (100 g, 1.67 mol)으로 처리하여, 반응 혼합물을 약 pH 7이 되게 하였다. 물 (1.15 L) 및 톨루엔 (1.4 L)을 첨가하여, 상을 분리하였다. 유기상을 포화 염화나트륨 수용액 (20 mL)으로 세정하여, 감압 하에 약 250 mL 체적으로 농축시켰다. 얻어진 슬러리를 헥산 (1.15 L)으로 적하 처리하여, 생성물을 결정화하였다. 슬러리를 5 내지 10℃로 냉각시키고, 여과하여, 수집한 고체를 헥산 (400 mL)으로 세정하였다. 고체 표제 생성물 (350 g)을 진공 오븐에서 건조시켰다. 융점 138 내지 142℃
1H NMR (CDCl3) δ 15.30 (s, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 1.84 (s, 3H).
단계 D: 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)- N -(2-클로로-6-플루오로페닐)-1,3-다이메틸-1 H -피라졸-5-아민의 제조
메탄올 (200 mL) 중의 아세트산나트륨 (41 g, 0.50 mol)의 용액을 질소 분위기 하에 25℃에서 메틸하이드라진 설페이트 (36 g, 0.25 mol)로 처리하였다. 혼합물을 30분간 60℃로 가열하는 동안에, 연한 슬러리가 형성되었다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 여과하여, 불용성 고체를 메탄올 (50 mL)로 세정하였다. 여과액을 다음과 같이 사용하였다.
톨루엔 (300 mL) 중의 α-아세틸-2-브로모-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-4-플루오로벤젠에탄티오아미드 (즉, 단계 C의 생성물) (63 g, 0.15 mol)의 용액을 60℃로 가열하여, 메틸하이드라진 아세테이트 용액으로 처리하였다. 황화수소 가스를 첨가 시에 방출시켜, 표백 용액으로 채워진 스크러버에서 산화시켰다. 혼합물을 12시간 동안 가열한 다음에, 주위 온도로 냉각시켰다. 물 (1 L)을 첨가하여, 상을 분리하였다. 수상을 톨루엔으로 추출하여, 합한 유기상을 염산 (1N, 100 mL) 및 물 (100 mL)로 세정하였다. 합한 유기상을 감압 하에 농축시켜, 농축된 용액을 헵탄 (300 mL)으로 희석시켜, 5℃로 냉각시켰다. 얻어진 슬러리를 여과하여, 고체를 진공 하에 건조시켜, 표제 생성물 (51 g)을 분리하였다. 융점은 167 내지 169℃이었다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.25 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.80 (m, 2H), 5.55 (br s, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.17(s, 3H).
제조예 3
물 및 메탄올을 사용한, 화합물 1의 다형체 형태 A에서 다형체 형태 B로의 전환
화합물 1 (100 g, 0.242 mol)의 다형체 형태 A를 주위 온도에서 15분간 메탄올 (500 mL) 및 물 (50 mL)에서 슬러리화하였다. 화합물 1 (0.50 g, 1.21 mmol)의 다형체 형태 B의 종자 결정을 첨가하였다. 추가의 물 (50 mL)을 슬러리에 첨가하여, 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 메탄올 (50 mL)로 세정하여, 3시간 동안 진공 건조시켰다. X선 분말 회절 분석에 의해, 분리된 고체를 화합물 1의 다형체 형태 B로서 확인하였다.
여과액을 화합물 1 (100 g, 0.242 mol)의 다형체 형태 A의 제 2 배치 (batch)와 배합하여, 주위 온도에서 슬러리화하고, 제 1 배치의 다형체 형태 B를 시딩하였다. 주위 온도에서 18시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 여과하고, 세정하여, 배치 1과 동일한 절차를 이용하여 건조시켜, 배치 2의 고체를 얻었다. X선 분말 회절 분석에 의해, 배치 2의 분리된 고체를 화합물 1의 다형체 형태 B로서 확인하였다.
배치 2의 여과액을 배치 2의 경우와 동일한 절차를 이용하여, 화합물 1 (100 g, 0.242 mol)의 다형체 형태 A의 제 3 배치와 배합하였다. X선 분말 회절 분석에 의해, 배치 3의 분리된 고체를 화합물 1의 다형체 형태 B로서 확인하였다.
배치 3의 여과액을 화합물 1 (109 g, 0.264 mol)의 다형체 형태 A의 제 4 배치와 배합하였다. 제 1 배치의 다형체 형태 B의 종자 결정을 첨가하였다. 슬러리를 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 메탄올/물 (200 mL)의 9:1 혼합물로 세정하여, 3시간 동안 진공 건조시켰다. X선 분말 회절 분석에 의해, 배치 4의 분리된 고체를 화합물 1의 다형체 형태 B로서 확인하였다. 화합물 1의 다형체 형태 B의 4개의 배치를 배합하여, 395 g (96.6% 수율)을 얻었다.
제조예 4
화합물 1의 다형체 형태 B (형태 B)의 합성
메탄올 (30 mL) 중의 아세트산나트륨 (6.01 g, 0.0732 mol)의 용액을 질소 분위기 하에 25℃에서 메틸하이드라진 설페이트 (5.27 g, 0.0366 mol)로 처리하였다. 혼합물을 45분간 54℃로 가열하는 동안에, 진한 슬러리가 형성되었다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하여, 불용성 고체를 메탄올 (20 mL)로 세정하였다. 여과액을 다음과 같이 사용하였다.
톨루엔 (50 mL) 중의 α-아세틸-2-브로모-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-4-플루오로벤젠에탄티오아미드 (즉, 제조예 2, 단계 C의 생성물) (10.0 g, 0.0229 mol)의 용액을 60℃로 가열하여, 30분간에 걸쳐서 메틸하이드라진 아세테이트 용액으로 처리하였다. 황화수소 가스를 첨가 시에 방출시켜, 표백 용액으로 채워진 스크러버에서 산화시켰다. 혼합물을 7시간 동안 가열한 다음에, 35℃로 냉각시켰다. 물 (150 mL)을 첨가하여, 상을 분리하였다. 수상을 톨루엔 (50 mL)으로 추출하여, 합한 유기상을 염산 (0.1N, 50 mL) 및 물 (50 mL)로 세정하였다. 합한 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 이의 최초 체적의 30%로 농축시켰다.
얻어진 슬러리를 50℃로 가열시켜, 다형체 형태 B의 종자 결정으로 처리하였다. 5시간 동안 계속해서 교반한 다음에, 슬러리를 30℃로 냉각시키고, 헵탄 (50 mL)으로 처리하여, 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 진한 슬러리를 헵탄 (90 mL)으로 희석하고, 5℃로 냉각시켜, 30분간 교반하고, 여과하여, 수집한 고체를 50℃의 진공 오븐에서 12시간 동안 건조시켜, 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1,3-다이메틸-1H-피라졸-5-아민 (7.6 g)을 얻었다. 생성물은 X선 분말 회절 분석에 의해 다형체 형태 B인 것으로 확인되었다.
제조예 5
화합물 1의 다형체 형태 B (형태 B)의 합성
제조예 4의 처음 두 단락과 동일한 절차를 이용하여, 톨루엔 중의 화합물 1의 슬러리를 형성하였다. 슬러리를 메탄올 (50 mL)으로 희석시켜, 존재하는 톨루엔의 양을 감소시키도록 농축시켰다. 혼합물을 메탄올 (40 mL)으로 희석시켜, 25℃에서 15분간 교반하고, 다형체 형태 B의 종자 결정으로 처리하여, 1시간 동안 교반하였다. 슬러리를 추가로 물 (10 mL)로 처리하여, 25 내지 27℃에서 16시간 동안 교반하고, 여과하여, 50℃의 진공 오븐에서 6시간 동안 건조시켜, 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1,3-다이메틸-1H-피라졸-5-아민 (7.7 g)을 얻었다. 생성물은 X선 분말 회절 분석에 의해 다형체 형태 B인 것으로 확인되었다.
제조예 6
화합물 1의 다형체 형태 B (톨루엔 중의 현탁액)의 제조
열전대, 냉각수 환류 냉각기 및 질소 인렛이 부착된 250 mL 4구 둥근 바닥 플라스크에, 화합물 1, 다형체 형태 A (pXRD로 확인됨) 4.55 g을 첨가하였다. 톨루엔 (15 g)을 첨가하여, 얻어진 슬러리를 질소 하에 교반하였다. 혼합물에 화합물 1의 다형체 형태 B (pXRD로 확인됨) 0.24 g을 시딩하였다. 혼합물을 43 내지 48℃의 범위로 가열하고, 톨루엔 약 2 g을 첨가하여, 혼합을 향상시켰다. 슬러리를 16.5시간 동안 교반하였다. 열원을 제거하여, 반응기 내용물을 6시간에 걸쳐서 실온으로 냉각시켰다. 슬러리를 진공 하에 부흐너 깔때기의 여과지에서 여과시켰다. 필터 케이크를 건조 디쉬에 옮기고, 60℃의 진공 오븐에 두어, 하룻밤 동안 진공 하에 (약 18-28 in Hg) 건조시켰다. 건조 후에 백색 고체 (4.6 g)를 얻어, pXRD 분석에 의해 다형체 형태 B와 매칭하는 것으로 나타났다.
제조예 7
화합물 1의 다형체 형태 B (톨루엔 중의 현탁액)의 제조
열전대, 냉각수 환류 냉각기 및 질소 인렛이 부착된 250 mL 4구 둥근 바닥 플라스크에, 화합물 1, 다형체 형태 A (pXRD로 확인됨) 20.7 g을 첨가하였다. 톨루엔 (85.1 g)을 첨가하여, 얻어진 슬러리를 질소 하에 교반하였다. 다형체 형태 A와 다형체 형태 B의 혼합물인 것으로 알려진 화합물 1의 샘플 0.92 g을 혼합물에 시딩하였다. 혼합물을 15시간 동안 48℃로 가열하였다. 열원을 제거하여, 반응기 내용물을 2.5시간에 걸쳐서 22℃로 냉각시켰다. 슬러리를 진공 하에 굵은 글래스 프릿 깔때기에서 여과시켰다. 필터 케이크를 건조 디쉬에 옮기고, 60℃의 진공 오븐에 두어, 하룻밤 동안 진공 하에 (약 18-28 in Hg) 건조시켰다. 백색 고체 (18.8 g)를 얻어, pXRD 분석에 의해 다형체 형태 B와 매칭하는 것으로 나타났다.
제조예 8
화합물 1의 다형체 형태 B (톨루엔 및 n -헵탄 중의 현탁액)의 제조
열전대, 냉각수 환류 냉각기, 첨가 깔때기 및 질소 인렛이 부착된 250 mL 4구 둥근 바닥 플라스크에, 화합물 1, 다형체 형태 A (pXRD로 확인됨) 12.7 g을 첨가하였다. 실시예 5의 톨루엔 여과액 (60.0 g)을 첨가하여, 얻어진 슬러리를 질소 하에 교반하였다. 다형체 형태 A와 다형체 형태 B의 혼합물인 것으로 알려진 화합물 1의 샘플 0.27 g을 혼합물에 시딩하였다. 혼합물을 15시간 동안 51℃로 가열하였다. 열원을 제거하여, 반응기 내용물을 3.75시간에 걸쳐서 20℃로 냉각시켰다. n-헵탄 (12 g)을 첨가 깔때기를 통해 7분간에 걸쳐서 슬러리에 적가하였다. 슬러리를 45분간 교반하였다. 얻어진 슬러리를 진공 하에 굵은 글래스 프릿 깔때기에서 여과시켰다. 필터 케이크 (15.0 g)를 건조 디쉬에 옮기고, 50℃의 진공 오븐에 두어, 하룻밤 동안 진공 하에 (약 18-28 in Hg) 건조시켰다. 백색 고체 (14.0 g)를 얻어, pXRD 분석에 의해 다형체 형태 B와 매칭하는 것으로 나타났다.
제조예 9
액체 제형 중의 결정 형태 A와 결정 형태 B의 안정성
화합물 1의 다형체 형태 A를 제조예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 다형체 형태 A의 존재를 pXRD로 확인하였다. 화합물 1 (50 g)의 다형체 형태 A를 1쿼트 보스턴 (boston) 원형병에 첨가하였다. 추가의 제형 성분을 표 1에 나타낸 순서대로 병에 칭량하였다.
[표 1]
Figure pct00007
병을 캡핑하여, 내용물을 20℃에서 18시간 동안 자기적으로 교반하였다. 공업용 살진균제를 제형 성분 중에 충분히 용해시켰다. 얻어진 7EC (유제 (emulsifiable concentrate), 공칭 70 g 활성/리터) 제형을 주위 온도에서 35일간 보관하였다. 샘플은 용액으로부터 침전하는 백색 고체의 뚜렷한 조짐을 보였다. 샘플을 추가로 6개월간 주위 온도에서 유지시켰다. 그 다음에 제형 샘플을 여과하여, 백색 고체를 수집하였다. 고체를 수세하여, 오븐 (54℃)에서 1시간 동안 건조시켰다. 회수된 고체는 화합물 1과 일치하는 양성자 NMR을 얻었으나, 분말 X선 회절 스펙트럼은 화합물 1의 다형체 형태 A의 것과 상이하였다. 이것은 화합물 1의 다형체 형태 B가 처음으로 나타난 것이었다.
공업용 살진균제의 고형분 침전은 바람직하지 않은 제형 불안정성을 구성하는데, 이는 원하지 않는 효과, 예컨대 충분한 범위의 생물학적 효율을 제공하지 않는 것 또는 살포기의 막힘을 초래할 수 있다.
특성 평가예 1
화합물 1의 다형체 형태 A에 대한 X선 분말 회절
분말 X선 회절을 이용하여, 다양한 화합물 1의 샘플의 결정상을 확인하였다. 필립스 엑스'퍼트 (Philips X'PERT) 자동 분말 회절계, 모델 3040을 사용하여 데이터를 얻었다. 자동 변수 산란 방지 및 발산 슬릿, 엑스'셀레레이터 (X'Celerator) RTMS 검출기 및 Ni 필터를 회절계에 부착시켰다. 방사선은 Cu-K(알파1) (λ = 1.54059Å) (45 ㎸, 40 mA)이었다. 실온에서 θ-θ 기하학적 구조에서 0.02도의 등가 스텝 사이즈 (equivalent step size) 및 스텝 당 320초 카운트 시간을 이용한 연속 스캔을 사용하여 3 내지 50도의 2θ 각도로 데이터를 수집하였다. 샘플을 필요에 따라 마노 절구 (agate mortar) 및 막자로 약하게 분쇄하여, 저 백그라운드 실리콘 시료 홀더 상에 분말상 물질의 박층으로서 제조하였다. 상 동정 (phase identification)을 위해, MDI/제이드 (MDI/Jade) 소프트웨어 버전 9.1을 국제 회절 데이터 위원회 (International Committee for Diffraction Data)의 데이터베이스 PDF4+ 2008과 함께 사용하였다. 화합물 1의 형태 A에 대한 회절 극대값을 MDI/제이드 "파인드 피크" 루틴을 이용하여 계산하였으며, 표 2에 나타낸다.
[표 2]
Figure pct00008
특성 평가예 2
화합물 1의 다형체 형태 B에 대한 X선 분말 회절 패턴
분말 X선 회절을 이용하여, 다양한 화합물 1의 샘플의 결정상을 확인하였다. 필립스 엑스'퍼트 자동 분말 회절계, 모델 3040을 사용하여 데이터를 얻었다. 자동 변수 산란 방지 및 발산 슬릿, 엑스'셀레레이터 RTMS 검출기 및 Ni 필터를 회절계에 부착시켰다. 방사선은 Cu-K(알파1) (λ = 1.54059Å) (45 ㎸, 40 mA)이었다. 실온에서 θ-θ 기하학적 구조에서 0.02도의 등가 스텝 사이즈 및 스텝 당 320초 카운트 시간을 이용한 연속 스캔을 사용하여 3 내지 50도의 2θ 각도로 데이터를 수집하였다. 샘플을 필요에 따라 마노 절구 및 막자로 약하게 분쇄하여, 저 백그라운드 실리콘 시료 홀더 상에 분말상 물질의 박층으로서 제조하였다. 상 동정을 위해, MDI/제이드 소프트웨어 버전 9.1을 국제 회절 데이터 위원회의 데이터베이스 PDF4+ 2008과 함께 사용하였다. 화합물 1의 형태 B에 대한 회절 극대값을 MDI/제이드 "파인드 피크" 루틴을 이용하여 계산하였으며, 표 3에 나타낸다.
[표 3]
Figure pct00009
특성 평가예 3
화합물 1의 다형체 형태 A에 대한 단결정 X선 회절
다형체 형태 A에 대한 적절한 단결정을 메탄올 증발에 의해 성장시켰다. 데이터 수집을 위해 근사적인 치수가 0.520 × 0.300 × 0.060 mm인 무색 불규칙성 판을 선택하여, 폴리머 루프 상에 배치하였다. 단결정 데이터를 아펙스 (Apex)-II 검출기를 구비한 브루커 플랫폼 (Bruker Platform) 각도계를 사용하여 수집하였다. Mo-Kα선 (λ = 0.71073 Å)을 사용한 입사빔 모노크로메이터 및 모노캡 콜리메이터 (monocap collimator)를 회절계에 부착시켰다. 데이터 수집 시에 결정을 ―100℃ 질소류에서 냉각시켰다.
데이터를 인덱스하여, 사인플러스 (Sainplus) 및 SADABS를 포함한 프로그램의 아펙스-II 스위트 (suite)를 사용하여 통합하였다. 단사정계 셀 파라미터는 a = 7.870(5) Å, b = 28.037(16) Å, c = 7.976(5) Å, 베타 = 103.875(10) °, 체적 = 1708.6(17) Å3인 것으로 측정되었다. 공간군은 P21/n인 것으로 측정되었다. 분자량은 412.66 g/mol이며, Z = 4인 경우에 계산된 밀도는 1.604 g/㎤이고, μ(Mo) = 2.59 mm-1이었다. 데이터 정리에 의해, 2θ 범위 = 5.46 내지 52.92°의 3487개의 고유 데이터를 산출하였다. Int. Tab. Vol C 테이블 4.2.6.8 및 6.1.1.4의 산란 인자를 이용한 F2에 기초한 보정 (refinement)과 함께 Shelxtl 프로그램 스위트를 사용하여, 구조 솔루션 및 보정을 행하였다. 최종 보정 통계 데이터는 데이터/파라미터 비 = 15.57, F2에 대한 적합도 (goodness-of-fit) = 1.06, R 인덱스[I>4시그마(I)] R1 = 0.0564, wR2 = 0.1222, R 인덱스(모든 데이터) R1 = 0.0940, wR2 = 0.1365, 극대차 피크 및 홀 (hole) = 0.876 및 -0.720 e/Å3를 포함한다. 비대칭 단위는 1개의 분자를 포함한다. 원자 부분 좌표 (atomic fractional coordinate) (× 104) 및 등가 등방 변위 파라미터 (equivalent isotropic displacement parameter)가 표 4 및 표 5에 나타나 있다. U(eq)는 직교화된 Uij 텐서의 트레이스의 3분의 1로서 정의된다. 추정 표준 편차는 괄호 안에 나타나 있다.
[표 4]
Figure pct00010
[표 5]
Figure pct00011
특성 평가예 4
화합물 1의 다형체 형태 B에 대한 단결정 X선 회절
화합물 1의 다형체 형태 B의 적절한 단결정을 아세토니트릴에 의해 성장시켰다. 데이터 수집을 위해 근사적인 치수가 0.480 × 0.260 × 0.260 mm인 무색 프리즘을 선택하여, 폴리머 루프 상에 배치하였다. 단결정 데이터를 아펙스-II 검출기를 구비한 브루커 플랫폼 각도계를 사용하여 수집하였다. Mo-Kα선 (λ = 0.71073Å)을 사용한 입사빔 모노크로메이터 및 모노캡 콜리메이터를 회절계에 부착시켰다. 데이터 수집 시에 결정을 ―100℃ 질소류에서 냉각시켰다.
데이터를 인덱스하여, 사인플러스 및 SADABS를 포함한 프로그램의 아펙스-II 스위트를 사용하여 통합하였다. 사방정계 셀 파라미터는 a = 14.285(3) Å, b = 11.464(2) Å, c = 20.010(3) Å, 체적 = 3276.9(10) Å3인 것으로 측정되었다. 공간군은 Pbca인 것으로 측정되었다. 분자량은 412.66 g/mol이며, Z = 8인 경우에 계산된 밀도는 1.673 g/㎤이고, μ(Mo) = 2.70 mm- 1이었다. 데이터 정리에 의해, 2θ 범위 = 4.98 내지 55.04°의 3730개의 고유 데이터를 산출하였다. Int. Tab. Vol C 테이블 4.2.6.8 및 6.1.1.4의 산란 인자를 이용한 F2에 기초한 보정과 함께 Shelxtl 프로그램 스위트를 사용하여, 구조 솔루션 및 보정을 행하였다. 최종 보정 통계 데이터는 데이터/파라미터 비 = 16.73, F2에 대한 적합도 = 1.04, R 인덱스[I>4시그마(I)] R1 = 0.0444, wR2 = 0.0902, R 인덱스(모든 데이터) R1 = 0.0890, wR2 = 0.1067, 극대차 피크 및 홀 = 0.538 및 -0.466 e/Å3를 포함한다. 비대칭 단위는 1개의 분자를 포함한다. 원자 부분 좌표 (× 104) 및 등가 등방 변위 파라미터가 표 6 및 표 7에 나타나 있다. U(eq)는 직교화된 Uij 텐서의 트레이스의 3분의 1로서 정의된다. 추정 표준 편차는 괄호 안에 나타나 있다.
[표 6]
Figure pct00012
[표 7]
Figure pct00013
특성 평가예 5
화합물 1의 다형체 형태 B에 대한 온도 의존성 X선 분말 회절
온도에 대한 화합물 1의 다형체 형태 B의 안정성을 평가하기 위해, 형태 B의 샘플을 25℃에서 이의 융점으로 가열하면서 X선 분말 회절 패턴을 얻었다. 아르곤 국립연구소 (Argonne National Laboratory (Argonne, IL, USA))에 위치한 APS (Advanced Photon Source) 싱크로트론의 5-IDD 빔 라인에서 측정을 행하였다. 시차주사열량계 (DSC, 모델 DSC600, 링캄 사이언티픽 인스트루먼츠 (Linkam Scientific Instruments (Tadworth, U.K.))를 수직 배향으로 설치하여, DSC를 X선 빔으로 삽입시켰다. 고 진공 하에서 100 내지 200 ㎛2 빔을 수용하기 위해, DSC를 빔 라인에 위치시켰다. 표준 석영 윈도우 (standard quartz window)를 폴리이미드 필름 (캡톤 (Kapton)®, 8 ㎛ 두께, 듀폰 (DuPont (Wilmington, DE, USA)))으로 교체하였다. 내부 열전대를 온도 기록을 위해 설치하였다. 원형 전하 결합 소자 (CCD) 검출기 (모델 Mar165, 165 mm 직경, 마르리서치 게엠베하 (Marresearch GmbH (Norderstedt, Germany)))를 사용하여, 샘플로부터 산란된 X선을 검출하였다. 검출기를 커버하고 검출기의 외면으로부터 100 mm 연장된 알루미늄 콘을 검출기에 부착시켰다. 이러한 콘에 빔 스톱 서포트 및 5 × 3 mm 리드 빔 스톱을 부착시켰다. 콘을 헬륨으로 연속적으로 퍼징하여, 공기 산란을 최소화하였다.
화합물 1의 다형체 형태 B의 샘플 (~20 mg)을 밀봉된 리드를 갖춘 저질량 알루미늄 팬 (모델 Tzero, 티에이 인스트루먼츠 (TA Instruments (New Castle, DE, USA)))에 로딩하였다. 5 mm 핀 펀치를 사용하여, 샘플을 소정 위치에 넣었다. 샘플을 이러한 핀 펀치를 사용하여, 팬의 상부에서 약 0.5 mm 아래로 서서히 압축하였다. 리드를 적절한 맨드릴을 구비한 Tzero 프레스를 사용하여 단단히 설치하였다. 작은 스프링 (215 ㎛ 두께의 스테인레스강 와이어로 된 3 내지 4개의 코일, 7 mm 코일 직경)을 사용하여, 샘플 팬을 DSC에 설치하여 센터링하였다.
데이터 수집 시의 런 파라미터는 다음과 같았다. 온도를 분당 10℃의 비율로 25℃에서 215℃로 직선적으로 증가시킨 다음에, 분당 20℃의 비율로 215℃에서 25℃로 직선적으로 감소시켰다. 온도를 링캄 CI93 온도조절기 및 LNP 냉각 펌프를 사용하여 조절하였다. 데이터를 링캄 링크시스 (Linksys)32 소프트웨어를 사용하여 수집하였다. X선 데이터를 동시에, 단, 독립적으로 수집하였다. 파장을 0.07293 nm로 맞추었다. CCD 검출기를 고분해능, 79 ㎛ 픽셀 사이즈로 세팅하였다. 샘플과 CCD 검출기 사이의 거리는 115 mm이었다. 노출 시간은 0.1초이고, 프레임 레이트는 10초당 1 프레임이었다. X선 시스템을 서터파이드 사이언티픽 소프트웨어 (Certified Scientific Software) SPEC 및 APS EPICS를 사용하여 제어하였다. 데이터 정리를 SPEC 소프트웨어와 연동하도록 작성된 매크로 (macros)를 사용하여 행하여, 검출기의 2차원 패턴을 산란 X선 강도를 산란각과 관련시킨 표준 1차원 pXRD 패턴으로 축소시켰다. 1차원 pXRD 파일을 제이드® 포맷으로 변환시켜, MDI/제이드 소프트웨어 버전 9.1을 사용하여 추가로 분석을 행하였다. 결정 형태 동정을 위해, 시험 샘플의 pXRD 패턴을 각각, 형태 A 및 형태 B의 단결정 참조 패턴과 비교하였다.
시험 샘플의 pXRD 패턴의 분석에 의하면, 실온으로부터 가열된 화합물 1의 다형체 형태 B가 다형체 형태 A로 전환되는 138℃까지 지속된다는 것을 나타낸다. 새로 형성된 다형체 형태 A는 160℃에서 용융할 때까지 지속되며, 이러한 온도를 초과하면 샘플의 어떤 구조도 존재하지 않는다.
다형체 형태 B의 가열 시에 융점 미만에서의 고체-고체 변환의 존재는 다형체 형태 A와 다형체 형태 B 간에 서로 바뀌는 상변화 관계를 보여주는데, 즉, 다형체 형태 B가 전이 온도 미만에서 더욱 안정하고, 다형체 형태 A가 전이 온도보다 높은 온도에서 더욱 안정하다는 것이다.
특성 평가예 6
고온에서의 화합물 1의 다형체 형태 A와 다형체 형태 B의 상대적 안정성
형태 전환 실험을 다형체 형태 A와 다형체 형태 B의 혼합물인 것으로 알려진 화합물 1의 샘플 및 다양한 유기 용매를 사용하여 행하였다.
각 실험에서, 약 0.5 g의 화합물 1을 자석 교반 막대를 갖춘 글래스 스크루 캡 바이알에서 용매 5 내지 10 mL 중에 분산시켰다. 그 다음에 혼합물을 50℃에서 약 100시간 동안 교반하였다. 혼합물을 20℃로 냉각시킨 다음에, 진공 하에 부흐너 깔때기의 여과지에서 여과시켰다. 여과된 고체를 50 내지 60℃의 진공 오븐에서 약 18시간 동안 건조시켜, pXRD로 분석하였다. 하기 표 8은 용매 타입에 의한 얻어진 다형체 형태를 나타낸다.
[표 8]
Figure pct00014
특성 평가예 7
고온에서의 화합물 1의 다형체 형태 A와 다형체 형태 B의 상대적 안정성
형태 전환 실험을 다형체 형태 A와 다형체 형태 B의 혼합물인 것으로 알려진 화합물 1의 샘플 및 다양한 유기 용매를 사용하여 행하였다.
각 실험에서, 약 0.7 g의 화합물 1을 자석 교반 막대를 갖춘 글래스 스크루 캡 바이알에서 용매 1 내지 4 mL 중에 분산시켰다. 그 다음에 혼합물을 50℃에서 약 7일간 교반하였다. 혼합물을 20℃로 서서히 냉각시킨 다음에, 진공 하에 부흐너 깔때기의 여과지에서 여과시켰다. 여과된 고체의 잔류 용매를 실온에서 수일간에 걸쳐서 증발시켰다. 고체를 pXRD로 분석하였다. 하기 표 9는 용매 타입에 의한 얻어진 다형체 형태를 나타낸다.
[표 9]
Figure pct00015
특성 평가예 8
화합물 1의 다형체 형태 A와 다형체 형태 B의 상대적 안정성
형태 전환 실험을 다형체 형태 A와 다형체 형태 B의 혼합물인 것으로 알려진 화합물 1의 샘플 및 다양한 용매를 사용하여 행하였다.
각 실험에서, 약 0.6 내지 0.8 g의 화합물 1을 자석 교반 막대를 갖춘 글래스 스크루 캡 바이알에서 용매 4 내지 10 mL 중에 분산시켰다. 그 다음에 혼합물을 20℃에서 약 7일간 교반하였다. 교반 막대를 제거하고, 용매를 캡핑되지 않은 바이알 위쪽에 17일간 질소를 유동시켜 용매를 서서히 제거하였다. 고체를 pXRD로 분석하였다. 하기 표 10은 용매 타입에 의한 얻어진 다형체 형태를 나타낸다.
[표 10]
Figure pct00016
특성 평가예 9
시차 주사 열량 측정 실험
시차 주사 열량 측정을 이용하여, 다양한 화합물 1의 샘플의 결정상을 조사하였다. 표준 셀 (FC-03859)을 사용하여 TA 인스트루먼츠 Q20-1220 시차 주사 열량계 (V24.2 빌드 (Build) 107)로 데이터를 구하였다. 금 도금된 팬 (파우스케 앤드 어소시에이트, 엘엘씨 (Fauske and Associates, LLC (Burr Ridge, IL)); 부품 번호 DSC-M20)에 4 내지 5 mg의 화합물 1을 칭량하여 샘플을 준비하였다. 해당 리드를 팬에 단단하게 압착하고, 조립된 도가니를 열량계에 삽입하였다. 동일한 타입의 빈 도가니를 동일한 방법으로 준비하여, 기준으로서 삽입하였다. 계기가 초기화된 후에, 샘플을 먼저 25℃로 평형시킨 다음에, 225℃의 최대 온도로 2℃/min으로 가열하였다.
화합물 1의 다형체 형태 A에 대한 DSC 서모그램을 관찰하였더니, 약 168℃에서의 신호 최대 및 78 J/g의 융해열을 갖는 샤프한 용융 흡열을 나타내었다.
화합물 1의 다형체 형태 B에 대한 DSC 서모그램을 관찰하였더니, 약 148℃에서의 신호 최대 및 12 J/g의 전이열을 갖는 브로드한 흡열과, 약 168℃에서의 신호 최대 및 75 J/g의 융해열을 갖는 샤프한 용융 흡열을 나타내었다.
다형체 형태 B의 다형체 형태 A로의 흡열 전이는 2개의 형태 간에 서로 바뀌는 상변화 관계를 나타내는 것으로, 즉, 다형체 형태 B는 전이 온도 (약 148℃) 미만에서 열역학적으로 더욱 안정하고, 다형체 형태 A는 전이 온도보다 높은 온도에서 열역학적으로 더욱 안정하다는 것이다. 이것은 전이열 규칙으로부터 얻어진다 (예를 들어, 문헌 [R. Hilfiker (ed.), "Polymorphism in the Pharmaceutical Industry", 2006, Wiley-VCH, Weinheim, Germany] 참조).
제형/유용성
화합물 1의 고체 형태, 또는 (b) 본 명세서에서 표에 기재된 혼합 파트너 중에서 선택되는 적어도 하나의 살진균제 화합물과 함께 화합물 1의 고체 형태를 포함하는 혼합물 (즉, 조성물)은 일반적으로 계면활성제, 고체 희석제 및 액체 담체 (즉, 활성 성분 및 아마도 다른 성분을 담지하는 액체 유체; 액체 희석제로도 명명됨)로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 적어도 하나의 추가 성분과 함께, 추가의 조성물, 즉, 제형 중의 살진균제 활성 성분을 제공하도록 사용될 것이다. 제형 또는 조성물 성분은 활성 성분의 물리적 특성, 적용 방식 및 환경 인자, 예를 들어, 토양형, 수분 및 온도와 상응하도록 선택된다.
성분 (a) (즉, 화합물 1의 고체 형태)과, 성분 (b) (예를 들어, 표 A로부터 선택됨) 및/또는 하나 이상의 다른 생물 활성 화합물 또는 생물 활성제 (c) (즉, 살충제, 다른 살진균제, 살선충제, 진드기 구충제, 제초제 및 다른 생물 작용제 (biological agent))의 혼합물은 하기를 비롯한 다수의 방법으로 제형화될 수 있다:
(i) 성분 (a), 성분 (b) 및 임의로 (c) 하나 이상의 다른 생물 활성 화합물 또는 생물 활성제는 별도로 제형화되어, 별도로 적용되거나, 예를 들어, 탱크 혼합물 (tank mix)로서 적절한 중량비로 동시에 적용되거나;
(ii) 성분 (a), 성분 (b) 및 임의로 (c) 하나 이상의 다른 생물 활성 화합물 또는 생물 활성제는 적절한 중량비로 함께 제형화될 수 있다.
유용한 제형은 일반적으로 액체 조성물 및 고체 조성물을 포함한다. 액체 조성물은 용액 (예를 들어, 유제 (emulsifiable concentrate)), 에멀젼 (마이크로에멀젼 포함), 분산액 및 현탁액, 및 이들 형태의 조합 (예를 들어, 유현탁제 (suspo-emulsion))을 포함한다. 용어 "현탁액"은 특히 활성 성분의 침강을 최소화하거나 중지하기 위해 화학 첨가제의 첨가에 의해 안정화된 미립자의 분산액을 말한다. 미립자의 분산액 또는 현탁액 (예를 들어, 수성 액상 수화제 (aqueous suspension concentrate) 및 오일 분산액 제형)에서, 액체 담체는 (예를 들어, 화합물 1의 고체 형태의) 미립자가 분산되어 있거나 현탁되어 있는 연속 액체상을 형성한다. 제 2 (불혼화성) 액체 (예를 들어, 유현탁제 제형)를 함유하는 에멀젼과 미립자의 현탁액 또는 분산액을 배합한 조성물에서, 액체 담체는 미립자가 현탁될 뿐만 아니라, 제 2 액체의 액적 (즉, 비연속 액체상)이 유화되는 연속 액체상을 형성한다.
분산액 및 현탁액은 연속 액체상을 형성하는 액체 담체의 성질에 따라 수성 (즉, 액체 담체로서 주로 물을 함유) 또는 비수성 (즉, 액체 담체로서, "오일"로도 통상 명명되는 수불혼화성 유기 화합물 포함)일 수 있다. 수성 액체 조성물의 일반적인 유형은 액제 (soluble concentrate), 액상 수화제, 캡슐 현탁제, 농축 에멀젼, 마이크로에멀젼 및 유현탁제를 포함한다. 따라서, 유현탁제에서 연속 액체상을 형성하는 액체 담체는 수성 (즉, 이의 주성분으로서 물을 함유함)이며, 수불혼화성 액체 성분은 수성 액체 담체에 유화된다. 비수성 액체 조성물의 일반적인 유형은 유제, 마이크로유제 (micro-emulsifiable concentrate), 분산성 액제 (dispersible concentrate) 및 오일 분산액을 포함한다. 액상 수화제는 연속 액체상에 분산된 미립자를 포함하며, 물에 첨가할 때에 미립자 분산액으로서 존재한다. 유현탁제 및 오일 분산액은 물에 첨가할 때에 공존하는 미립자 분산액 및 에멀젼을 형성하며, 이들 상들 중 하나 이상은 활성 성분을 함유할 수 있다. (본 발명의 조성물에서, 미립자 분산액은 화합물 1의 고체 형태를 포함한다.)
고체 조성물의 일반적인 유형은 분제 (dust), 분말, 과립, 펠릿, 환약, 향정 (pastille), 정제, 충전 필름 (종자 코팅 포함) 등을 포함하며, 이들은 수분산성 ("습윤성") 또는 수용성일 수 있다. 필름 형성 액체로 형성되는 필름 및 코팅은 일반적으로 액체 및 고체 제형 유형에서의 용도를 갖는 것 이외에도, 종자 처리에 특히 유용하다. 활성 성분은 표적에 적용할 시에 활성 성분을 보호하거나 활성 성분의 방출을 제어하거나 지연시키기 위해, 캡슐화 (마이크로캡슐화 포함)될 수 있으며, 추가로 현탁액 또는 분산액 또는 고체 제형으로 형성될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분을 포함한 전체 제형은 캡슐화 (또는 "오버코팅")될 수 있다. 캡슐화는 또한 활성 성분의 방출을 제어하거나 지연시킬 수 있다. 고강도 조성물은 저강도 액체 및 고체 제형을 제조하는데 후속 사용을 위한 중간체로서 제조되어 사용될 수 있다.
화합물 1의 고체 형태를 포함하는 고체 조성물의 과립이 성분 (b)을 포함하는 고체 조성물의 과립과 혼합되는 조성물 실시 형태가 주목된다. 이들 혼합물은 추가로, 하나 이상의 추가의 생물 활성 화합물 또는 생물 활성제, 예를 들어, 추가의 농업용 보호제를 포함하는 과립과 혼합될 수 있다. 대안적으로, 둘 이상의 농업용 보호제 (예를 들어, 성분 (a)의 화합물 1의 고체 형태, 성분 (b)의 화합물, (c) 성분 (a) 또는 성분 (b) 이외의 농업용 보호제)는 한 세트의 과립의 고체 조성물에 배합될 수 있으며, 이것은 이어서 하나 이상의 추가의 농업용 보호제를 포함하는 고체 조성물의 과립의 하나 이상의 세트와 혼합된다. 이들 과립 혼합물은 국제 특허 공개 제WO 94/24861호의 일반적인 과립 혼합물의 개시내용에 따르거나, 더욱 바람직하게는 미국 특허 제6,022,552호의 균질 과립 혼합물의 교시에 따를 수 있다.
분무형 제형은 전형적으로 분무 전에 적절한 매질에서 증량된다. 그러한 액체 및 고체 제형은 보통 물인 분무 매질에서 용이하게 희석되도록 제형화된다. 분무량 (spray volume)은 헥타르 당 약 1 내지 수천 리터 범위일 수 있으나, 보다 전형적으로는 헥타르 당 약 10 내지 수백 리터 범위이다. 분무형 제형은 공중 또는 지상 적용에 의한 경엽 처리를 위해, 또는 식물의 생육 배지에로의 적용을 위해 물 또는 다른 적절한 매질과 탱크 혼합될 수 있다. 액체 및 건조 제형은 식재 동안에 점적 관개 시스템 내로 직접 계량되거나 도랑 내로 계량될 수 있다. 액체 및 고체 제형은 전신 흡수 (systemic uptake)를 통해 발육 중인 뿌리 및 다른 지하 식물 부분 및/또는 경엽을 보호하기 위해 식재 이전에 종자 처리로서 작물 종자 및 다른 원하는 초목 상에 적용될 수 있다.
본 발명의 화합물 1의 고체 형태가 고체 형태를 용해하는 용매와 배합하여 용액, 유제 및 에멀젼을 제조하는데 사용될 수 있지만, 고체 형태는 다만 고체 (예를 들어, 입자)로서 화합물 1을 함유하는 제형화된 조성물에서 이의 동일성 (identity)을 보유할 수 있다. 따라서, 적어도 하나의 화합물 1의 고체 형태를 포함하는 본 발명의 살진균제 조성물은 고체로서 화합물 1을 포함하는 액체 조성물 (예를 들어, 분산액, 현탁액, 유현탁제) 및 화합물 1의 고체 조성물을 포함한다.
화합물 1의 모든 다형체 형태 및 비결정질 고체 형태가 본 발명의 살진균제 조성물을 제조하는데 사용될 수 있지만, 다형체 형태 B가 우수한 물리적 안정성 및 화학적 안정성을 갖는 살진균제 조성물, 특히 액체 조성물을 생성하는데 특히 유용하다. 화합물 1의 모든 다형체 형태 및 비결정질 고체 형태가 분리되어 실온 가까이에서 유지될 때에 비교적 안정하지만 (준안정), 이들은 그럼에도 불구하고 다형체 형태 B에 비해 열역학적으로 불안정하다. 따라서, 이들은 본질적으로 다형체 형태 B로 전환하기 쉽다. 고온 하에 또는 장기간 수분과 접촉되면, 보다 안정한 결정 형태로의 전환이 촉진될 수 있다. 용매와 접촉되면, 일반적으로 또한 결정 형태의 전환이 촉진된다. 따라서, 화합물 1의 다른 다형체 형태, 다형체 형태의 혼합물 또는 비결정질 고체 형태를 포함하는 액체 조성물은 특히 다형체 형태 B로 자발 재결정이 일어나기 쉽다. 최소한의 핵형성 및 성장 지체 때문에, 형성된 다형체 형태 B의 결정은 비교적 적으나 클 것이다. 이는 생물학적 효율 저하 및 활성 성분의 침강 증가를 가져올 수 있는데, 높은 생물학적 활성 및 현탁성이 액체 조성물에 분산된 작은 입경의 고체 활성 성분에 좌우되기 때문이다. 진균류 병원체에 의한 병해로부터 식물 또는 식물 종자를 보호하기 위한 조성물을 제조하는데 다형체 형태 B를 사용하면, 후에 조성물의 재결정이 일어날 위험성을 제거시킨다. 또한, 형태 B보다 덜 안정한 결정 형태를 포함하는 제형은 결정 형태 변화 비율로서 이의 보존 기간 동안에 이의 생물학적 활성을 변화시킬 수 있다. 이는 필요한 사용률 (헥타르 당 활성 성분의 양)이 예측할 수 없게 변화하기 때문에, 일반적으로 매우 바람직하지 않다. 따라서, 화합물 1의 다형체 형태 B를 포함하는, 진균류 병원체에 의한 병해로부터 식물 또는 식물 종자를 보호하기 위한 본 발명의 조성물에 주목해야 한다.
제조예 9는 다형체 형태 A로부터 제조된 불안정한 제형을 예시한다. 상기 제조예의 제형은 분무된 제형 중의 활성 살진균제의 손실로 인한 생물학적 효율 저하 및/또는 큰 입경의 고체 성장 및 고체 침강으로 인한 살포기의 막힘을 초래할 수 있을 것이다.
적어도 하나의 화합물 1의 고체 형태를 포함하는 액체 및 고체 제형은 전형적으로 총 100 중량%가 되는 하기의 근사적인 범위 내에서 유효량의 활성 성분, 고체 희석제 또는 액체 담체 및 계면활성제를 함유할 것이다. 적어도 하나의 화합물 1의 고체 형태를 포함하는 본 발명의 조성물의 활성 성분 (즉, 화합물 1의 고체 형태 및 임의로 다른 활성 성분), 희석제 및 계면활성제 성분의 양의 통상적인 범위는 다음과 같다:
Figure pct00017
고체 희석제는 예를 들어 점토, 예컨대 벤토나이트, 몬트모릴로나이트, 애터펄자이트 및 카올린, 석고, 셀룰로오스, 이산화티탄, 산화아연, 전분, 덱스트린, 당류 (예를 들어, 락토스, 수크로스), 실리카, 탤크, 운모, 규조토, 우레아, 탄산칼슘, 탄산나트륨 및 중탄산나트륨, 및 황산나트륨을 포함한다. 전형적인 고체 희석제는 문헌 [참조: Watkins et al., Handbook of Insecticide Dust Diluents and Carriers, 2nd Ed., Dorland Books, Caldwell, New Jersey]에 기재되어 있다.
액체 희석제는 예를 들어, 물, N,N-다이메틸알칸아미드 (예를 들어, N,N-다이메틸포름아미드), 리모넨, 다이메틸 설폭사이드, N-알킬피롤리돈 (예를 들어, N-메틸피롤리디논), 에틸렌 글리콜, 트라이에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 다이프로필렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 프로필렌 카르보네이트, 부틸렌 카르보네이트, 파라핀 (예를 들어, 백색 광유, 노르말 파라핀, 아이소파라핀), 알킬벤젠, 알킬나프탈렌, 글리세린, 글리세롤 트라이아세테이트, 소르비톨, 트라이아세틴, 방향족 탄화수소, 탈방향족 (dearomatized) 지방족 화합물, 알킬벤젠, 알킬나프탈렌, 케톤, 예컨대 사이클로헥사논, 2-헵타논, 아이소포론 및 4-하이드록시-4-메틸-2-펜타논, 아세테이트, 예컨대 아이소아밀 아세테이트, 헥실 아세테이트, 헵틸 아세테이트, 옥틸 아세테이트, 노닐 아세테이트, 트라이데실 아세테이트 및 아이소보르닐 아세테이트, 기타 에스테르, 예컨대 알킬화 락테이트 에스테르, 이염기성 에스테르 및 γ-부티로락톤, 및 직쇄상, 분지상, 포화 또는 불포화될 수 있는 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 아이소프로필 알코올, n-부탄올, 아이소부틸 알코올, n-헥산올, 2-에틸헥산올, n-옥탄올, 데칸올, 아이소데실 알코올, 아이소옥타데칸올, 세틸 알코올, 라우릴 알코올, 트라이데실 알코올, 올레일 알코올, 사이클로헥산올, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 다이아세톤 알코올 및 벤질 알코올을 포함한다. 액체 희석제는 또한 포화 및 불포화 지방산 (전형적으로 C6―C22)의 글리세롤 에스테르, 예컨대 식물 종자 및 과실유 (예를 들어, 올리브유, 피마자유, 아마인유, 참기름, 콘유 (옥수수 기름), 낙화생유, 해바라기씨유, 포도씨유, 홍화유, 면실유, 대두유, 평지씨유, 코코넛유 및 팜핵유), 동물성 지방 (예를 들어, 우지, 돈지, 라드, 간유, 어유), 및 이들의 혼합물을 포함한다. 액체 희석제는 또한 알킬화 지방산 (예를 들어, 메틸화, 에틸화, 부틸화)을 포함하며, 여기서 지방산은 식물원 및 동물원으로부터의 글리세롤 에스테르의 가수분해에 의해 얻어질 수 있으며, 증류에 의해 정제될 수 있다. 전형적인 액체 희석제는 문헌 [참조: Marsden, Solvents Guide, 2nd Ed., Interscience, New York, 1950]에 기재되어 있다.
본 발명의 고체 및 액체 조성물은 종종 하나 이상의 계면활성제를 포함한다. 액체에 첨가될 때, 계면활성제 ("표면활성제"로도 공지됨)는 일반적으로 액체의 표면 장력을 변경시키며, 가장 흔히는 감소시킨다. 계면활성제 분자 내의 친수성 및 친유성 기의 성질에 따라, 계면활성제는 습윤제, 분산제, 유화제 또는 소포제로서 유용할 수 있다.
계면활성제는 비이온성, 음이온성 또는 양이온성으로 분류될 수 있다. 본 발명의 조성물에 유용한 비이온성 계면활성제로는 알코올 알콕실레이트, 예컨대 천연 및 합성 알코올 (분지상 또는 직쇄상일 수 있음) 계이며, 알코올 및 에틸렌 옥사이드, 프로필렌 옥사이드, 부틸렌 옥사이드 또는 이들의 혼합물로부터 제조된 알코올 알콕실레이트; 아민 에톡실레이트, 알칸올아미드 및 에톡실화 알칸올아미드; 알콕실화 트라이글리세리드, 예컨대 에톡실화 대두유, 피마자유 및 평지씨유; 알킬페놀 알콕실레이트, 예컨대 옥틸페놀 에톡실레이트, 노닐페놀 에톡실레이트, 다이노닐 페놀 에톡실레이트 및 도데실 페놀 에톡실레이트 (페놀과 에틸렌 옥사이드, 프로필렌 옥사이드, 부틸렌 옥사이드 또는 이들의 혼합물로부터 제조됨); 에틸렌 옥사이드 또는 프로필렌 옥사이드로부터 제조된 블록 중합체 및 역 블록 중합체 (말단 블록이 프로필렌 옥사이드로부터 제조됨); 에톡실화 지방산; 에톡실화 지방 에스테르 및 오일; 에톡실화 메틸 에스테르; 에톡실화 트라이스티릴페놀 (에틸렌 옥사이드, 프로필렌 옥사이드, 부틸렌 옥사이드 또는 이들의 혼합물로부터 제조된 것들을 포함); 지방산 에스테르, 글리세롤 에스테르, 라놀린계 유도체, 폴리에톡실레이트 에스테르, 예컨대 폴리에톡실화 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리에톡실화 소르비톨 지방산 에스테르 및 폴리에톡실화 글리세롤 지방산 에스테르; 기타 소르비탄 유도체, 예컨대 소르비탄 에스테르; 폴리머 계면활성제, 예컨대 랜덤 공중합체, 블록 공중합체, 알키드 peg (폴리에틸렌 글리콜) 수지, 그라프트 또는 콤 (comb) 중합체 및 스타 중합체; 폴리에틸렌 글리콜 (peg); 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르; 실리콘계 계면활성제; 및 당 유도체, 예컨대 수크로스 에스테르, 알킬 폴리글리코사이드 및 알킬 폴리사카라이드를 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다.
유용한 음이온성 계면활성제로는 알킬아릴 설폰산 및 이들의 염; 카르복실화 알코올 또는 알킬페놀 에톡실레이트; 다이페닐 설포네이트 유도체; 리그닌 및 리그닌 유도체, 예컨대 리그노설포네이트; 말레산 또는 석신산 또는 이들의 무수물; 올레핀 설포네이트; 포스페이트 에스테르, 예컨대 알코올 알콕실레이트의 포스페이트 에스테르, 알킬페놀 알콕실레이트의 포스페이트 에스테르 및 스티릴 페놀 에톡실레이트의 포스페이트 에스테르; 단백질계 계면활성제; 사르코신 유도체; 스티릴 페놀 에테르 설페이트; 오일 및 지방산의 설페이트 및 설포네이트; 에톡실화 알킬페놀의 설페이트 및 설포네이트; 알코올의 설페이트; 에톡실화 알코올의 설페이트; 아민 및 아미드의 설포네이트, 예컨대 N,N-알킬타우레이트; 벤젠, 쿠멘, 톨루엔, 자일렌, 및 도데실벤젠 및 트라이데실벤젠의 설포네이트; 축합 나프탈렌의 설포네이트; 나프탈렌 및 알킬 나프탈렌의 설포네이트; 분별 증류된 (fractionated) 석유의 설포네이트; 설포석시나메이트; 및 설포석시네이트 및 이들의 유도체, 예컨대 다이알킬 설포석시네이트 염을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다.
유용한 양이온성 계면활성제로는 아미드 및 에톡실화 아미드; 아민, 예컨대 N-알킬 프로판다이아민, 트라이프로필렌트라이아민 및 다이프로필렌테트라민, 및 에톡실화 아민, 에톡실화 다이아민 및 프로폭실화 아민 (아민과 에틸렌 옥사이드, 프로필렌 옥사이드, 부틸렌 옥사이드 또는 이들의 혼합물로부터 제조됨); 아민 염, 예컨대 아민 아세테이트 및 다이아민 염; 사차 암모늄 염, 예컨대 단순 사차 염, 에톡실화 사차 염 및 이중사차 (diquaternary) 염; 및 아민 옥사이드, 예컨대 알킬다이메틸아민 옥사이드 및 비스-(2-하이드록시에틸)알킬아민 옥사이드를 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다.
비이온성 계면활성제와 음이온성 계면활성제의 혼합물, 또는 비이온성 계면활성제와 양이온성 계면활성제의 혼합물도 본 발명의 조성물에 유용하다. 비이온성, 음이온성 및 양이온성 계면활성제 및 이들의 추천 용도는 문헌 [참조: McCutcheon's Emulsifiers and Detergents, annual American and International Editions published by McCutcheon's Division, The Manufacturing Confectioner Publishing Co.]; 문헌 [참조: Sisely and Wood, Encyclopedia of Surface Active Agents, Chemical Publ. Co., Inc., New York, 1964]; 및 문헌 [참조: A. S. Davidson and B. Milwidsky, Synthetic Detergents, Seventh Edition, John Wiley and Sons, New York, 1987]을 비롯한 다양한 간행된 참고문헌에 개시되어 있다.
본 발명의 조성물은 또한 제형 조제로서 당업자에게 알려진 제형 보조제 및 첨가제를 함유할 수 있다 (이들 중 일부는 또한 고체 희석제, 액체 희석제 또는 계면활성제로 기능하는 것으로 간주될 수 있음). 그러한 제형 보조제 및 첨가제는 pH (완충제), 가공 중의 발포 (소포제, 예를 들어, 폴리오르가노실록산), 활성 성분의 침강 (현탁화제), 점도 (요변성 또는 의가소성 (pseudoplastic) 증점제), 용기내 (in-container) 미생물 생장 (항균제), 제품 동결 (부동제), 색상 (염료/안료 분산액), 워시-오프 (필름 형성제 또는 스티커), 증발 (증발 지연제), 및 다른 제형 속성을 제어할 수 있다. 필름 형성제는 예를 들어, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 아세테이트 공중합체, 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 알코올 공중합체 및 왁스를 포함한다. 제형 보조제 및 첨가제의 예로는 문헌 [참조: McCutcheon's Volume 2: Functional Materials, annual International and North American editions published by McCutcheon's Division, The Manufacturing Confectioner Publishing Co.]; 및 국제 특허 공개 제WO 03/024222호에 열거된 것들을 들 수 있다.
화합물 1의 고체 형태 및 임의의 다른 활성 성분은 전형적으로 활성 성분을 용매에 용해시키거나 액체 또는 건조 희석제에서 분쇄함으로써 본 발명의 조성물 내로 혼입된다. 유제를 비롯한 용액은 성분들을 단순히 혼합함으로써 제조될 수 있다. 유제로서 사용하려는 액체 조성물의 용매가 수불혼화성인 경우에는, 물로 희석시에 활성제 함유 용매를 유화시키기 위하여 유화제가 전형적으로 첨가된다. 입경이 2000 ㎛ 이하인 활성 성분 슬러리는 매체 밀을 이용하여 습식 밀링하여, 평균 직경이 3 ㎛ 미만인 입자를 얻을 수 있다. 액상 수화제 및 오일 분산액은 전형적으로 0.1 내지 3 ㎛의 활성 성분 입경을 필요로 한다. 수성 슬러리는 완성된 액상 수화제로 제조되거나 (예를 들어, 미국 특허 제3,060,084호 참조), 분무 건조에 의해 추가로 가공되어 수분산성 과립을 형성할 수 있다. 건조 제형은 통상 건식 밀링 공정 (해머 또는 에어 밀링)을 필요로 하며, 이것에 의해 2 내지 10 ㎛의 범위의 평균 입경이 형성된다. 입경은 추가의 시빙 (sieving) 단계를 적용하여 균일화될 수 있다. 분제 및 분말은 블렌딩 및 분쇄 (예를 들어, 해머 밀 또는 유체 에너지 밀을 이용)에 의해 제조될 수 있다. 과립 및 펠릿은 활성 물질을 미리 형성된 과립 담체 상에 분무하거나 응집 기술에 의해 제조될 수 있다. 문헌 [Browning, "Agglomeration", Chemical Engineering, December 4, 1967, pages 147―48]; 문헌 [Perry's Chemical Engineer's Handbook, 4th Ed., McGraw-Hill, New York, 1963, pages 8―57 및 그 이하], 및 국제 특허 공개 제WO 91/13546호를 참조한다. 펠릿은 미국 특허 제4,172,714호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 수분산성 및 수용성 과립은 미국 특허 제4,144,050호, 제3,920,442호 및 독일 특허 제3,246,493호에 교시된 바와 같이 제조될 수 있다. 정제는 미국 특허 제5,180,587호, 제5,232,701호 및 제5,208,030호에 교시된 바와 같이 제조될 수 있다. 필름은 영국 특허 제2,095,558호 및 미국 특허 제3,299,566호에 교시된 바와 같이 제조될 수 있다.
화합물 1의 공업용 고체 형태에 대한 바람직한 입경 범위는 여과 및 건조 시의 핸들링 용이성을 위해 100 내지 300 ㎛이다. 그 다음에 공업용 고체 형태는 원하는 제형에 필요한 사이즈로 밀링되거나, 분쇄되거나, 시빙될 수 있다.
다형체 형태 B의 입경 분포는 레이저 회절 입경 분석기, 광학현미경 검사 또는 분석적 시빙을 이용하여 측정될 수 있다. 입경 분포 파라미터 D10, D50 및 D90이 정의되어 있으며, 여기서 D50은 분포의 메디안 입경을 나타내는데, 즉, 입자의 50%가 그 사이즈보다 작고 50%가 그 사이즈보다 크다는 것이다. 유사하게는, D90은 모든 입자의 90%가 그 사이즈보다 작은 입경을 나타낸다.
500 ㎛ 이하, 480 ㎛ 이하, 460 ㎛ 이하, 440 ㎛ 이하, 420 ㎛ 이하, 400 ㎛ 이하, 380 ㎛ 이하, 360 ㎛ 이하, 340 ㎛ 이하, 320 ㎛ 이하, 300 ㎛ 이하, 280 ㎛ 이하, 260 ㎛ 이하, 240 ㎛ 이하, 220 ㎛ 이하, 200 ㎛ 이하, 180 ㎛ 이하, 160 ㎛ 이하, 140 ㎛ 이하, 120 ㎛ 이하, 100 ㎛ 이하, 80 ㎛ 이하, 60 ㎛ 이하, 40 ㎛ 이하, 20 ㎛ 이하, 10 ㎛ 이하, 5 ㎛ 이하 또는 1 ㎛ 이하의 입경 분포 D90을 갖는 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1,3-다이메틸-1H-피라졸-5-아민의 다형체 형태 B의 입자가 생성될 수 있다.
400 ㎛ 이하, 380 ㎛ 이하, 360 ㎛ 이하, 340 ㎛ 이하, 320 ㎛ 이하, 300 ㎛ 이하, 280 ㎛ 이하, 260 ㎛ 이하, 240 ㎛ 이하, 220 ㎛ 이하, 200 ㎛ 이하, 180 ㎛ 이하, 160 ㎛ 이하, 140 ㎛ 이하, 120 ㎛ 이하, 100 ㎛ 이하, 80 ㎛ 이하, 70 ㎛ 이하, 60 ㎛ 이하, 50 ㎛ 이하, 45 ㎛ 이하, 40 ㎛ 이하, 35 ㎛ 이하, 30 ㎛ 이하, 25 ㎛ 이하, 20 ㎛ 이하, 15 ㎛ 이하, 10 ㎛ 이하, 5 ㎛ 이하 또는 1 ㎛ 이하의 입경 분포 D50을 갖는 다형체 형태 B의 입자가 생성될 수 있다.
미국 약국방 협회 (United States Pharmacopeial Convention)에 따르면, 하기 파라미터가 누적 분포에 기초하여 정의될 수 있다. QR(X) = 치수가 X (㎛) 이하인 입자의 누적 분포 (여기서, R은 분포형 (예를 들어, 체적 기준 3)을 나타냄). 따라서, Q3(X) = 0.5 (X = X50인 경우) (메디안 입자 치수: 입자의 50%가 더 작고 입자의 50%가 더 큼).
Q3(355) <0.50; Q3(180) <0.50 및 Q3(355) ≥.50; Q3(125) <0.50 및 Q3(l80) ≥.50; Q3(75) <0.50 및 Q3(125) ≥.50; Q3(10) <0.50 및 Q3(75) ≥.50; 또는 Q3(10) ≥.50의 체적 기준 Q3(X) (X(㎛))에 의한 누적 분포를 갖는 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1,3-다이메틸-1H-피라졸-5-아민의 다형체 형태 B의 입자가 생성될 수 있다.
제형 분야에 관한 추가의 정보에 대해서는, 문헌 [T. S. Woods, "The Formulator's Toolbox ― Product Forms for Modern Agriculture" in Pesticide Chemistry and Bioscience, The Food―Environment Challenge, T. Brooks and T. R. Roberts, Eds., Proceedings of the 9th International Congress on Pesticide Chemistry, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, 1999, pp. 120―133]을 참조한다. 또한 미국 특허 제3,235,361호, 컬럼 6, 16행 내지 컬럼 7, 19행 및 실시예 10 내지 41; 미국 특허 제3,309,192호, 컬럼 5, 43행 내지 컬럼 7, 62행 및 실시예 8, 12, 15, 39, 41, 52, 53, 58, 132, 138 내지 140, 162 내지 164, 166, 167 및 169 내지 182; 미국 특허 제2,891,855호, 컬럼 3, 66행 내지 컬럼 5, 17행 및 실시예 1 내지 4; 문헌 [Klingman, Weed Control as a Science, John Wiley and Sons, Inc., New York, 1961, pp 81-96]; 문헌 [Hance et al., Weed Control Handbook, 8th Ed., Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1989]; 및 문헌 [Developments in formulation technology, PJB Publications, Richmond, UK, 2000]을 참조한다.
더 이상 상술하지 않고도, 상술한 제형 설명을 이용하는 당업자라면 본 발명을 최대한으로 이용할 수 있을 것으로 여겨진다. 그러므로, 하기 제형예는 단순히 예시적인 것으로 그리고 어떠한 임의의 방식으로든 본 발명을 한정하지 않는 것으로 해석되어야 한다. 백분율은 중량 기준이며, 모든 제형은 통상적인 방식으로 제조된다.
제형예 A
Figure pct00018
제형예 B
Figure pct00019
제형예 C
Figure pct00020
제형예 D
Figure pct00021
제형예 E
Figure pct00022
제형예 F
Figure pct00023
제형예 G
Figure pct00024
제형예 H
Figure pct00025
제형예 I
Figure pct00026
제형예 J
Figure pct00027
제형예 K
Figure pct00028
제형예 L
Figure pct00029
제형은 종종 적용 전에 수성 조성물을 형성하도록 물로 희석된다. 식물 또는 이의 부분에 직접 적용하기 위한 수성 조성물 (예를 들어, 스프레이 탱크 조성물)은 전형적으로 본 발명의 살진균적으로 활성인 화합물의 적어도 약 1 ppm 이상 (예를 들어, 1 ppm 내지 100 ppm)을 포함한다.
본 발명의 조성물은 식물병 방제제로서 유용하다. 따라서, 본 발명은 또한 유효량의 본 발명의 조성물 (예를 들어, 성분 (a); 성분 (a) 및 성분 (b); 또는 성분 (a), 성분 (b) 및 성분 (c)을 포함하는 조성물)을 보호할 식물 또는 이의 부분, 또는 보호할 식물 종자 또는 영양 번식 단위에 적용하는 것을 포함하는, 진균 식물 병원체에 의한 식물병을 방제하는 방법을 포함한다. 이러한 본 발명의 측면은 또한 본 발명의 조성물의 살진균적 유효량을 식물 (또는 이의 부분) 또는 식물 종자에 적용하는 (직접 또는 식물 또는 식물 종자의 환경 (예를 들어, 생육 배지)을 통해) 것을 포함하는, 진균류 병원체에 의한 병해로부터 식물 또는 식물 종자를 보호하는 방법으로서 기재될 수 있다.
성분 (a)의 화합물 1의 고체 형태와, 성분 (b)의 화합물 및/또는 (c) 하나 이상의 다른 생물 활성 화합물 또는 생물 활성제는 유리한 형질을 제공하기 위하여 유전 공학에 의해 도입되거나 (즉, 트랜스제닉 (transgenic)) 또는 돌연변이 유발에 의해 변형된 유전 물질을 함유하는 식물 (즉, 농경학적 및 비농경학적)에 적용될 수 있다. 그러한 형질의 예는 제초제에 대한 내성, 초식성 해충 (예를 들어, 곤충, 좀진드기, 진딧물, 거미, 선충류, 달팽이, 식물 병원성 진균, 세균 및 바이러스)에 대한 내성, 식물 성장 향상, 고온 또는 저온, 낮거나 높은 토양 수분, 및 높은 염도와 같은 불리한 성장 조건에 대한 내성 증가, 증가된 개화 또는 결실, 보다 높은 수확 수율, 더욱 급속한 성숙, 수확된 생성물의 보다 높은 품질 및/또는 영양가, 또는 수확된 생성물의 개선된 저장 또는 가공 특성을 포함한다. 트랜스제닉 식물은 다수의 형질을 발현하도록 변형될 수 있다. 유전 공학 또는 돌연변이 유발에 의해 제공되는 형질을 포함하는 식물의 예에는 일드 가드 (YIELD GARD)®, 녹아웃 (KNOCKOUT)®, 스타링크 (STARLINK)®, 볼가드 (BOLLGARD)®, 누코튼 (NuCOTN)® 및 뉴리프 (NEWLEAF)®와 같은 살충성 바실러스 투린지엔시스 (Bacillus thuringiensis) 독소를 발현하는 콘, 목화, 대두 및 감자의 변종, 및 라운드업 레디 (ROUNDUP READY)®, 리버티 링크 (LIBERTY LINK)®, IMI®, STS® 및 클리어필드 (CLEARFIELD)®와 같은 콘, 목화, 대두 및 평지씨의 제초제 내성 변종과, 글리포세이트 제초제에 대한 내성을 제공하는 N-아세틸트랜스퍼라아제 (GAT)를 발현하는 작물, 또는 아세토락테이트 신타아제 (ALS)를 억제하는 제초제에 대한 내성을 제공하는 HRA 유전자를 함유한 작물이 포함된다. 화합물 1의 고체 형태 및 이의 조성물은 유전 공학에 의해 도입되거나 돌연변이 유발에 의해 변형된 형질들과 상승적으로 상호작용하고, 그에 따라 형질의 표현형 발현 또는 유효성을 향상시키거나 본 발명의 화합물 및 조성물의 식물병 방제 유효성을 증가시킬 수 있다. 특히, 화합물 1의 고체 형태 및 이의 조성물은 진균류 병원체에 대해 유독한 단백질 또는 기타 천연산물의 표현형 발현과 상승적으로 상호작용하여, 상가 작용 이상 (greater-than-additive)의 진균병 방제를 제공할 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 임의로 식물 영양소, 예를 들어, 질소, 인, 칼륨, 황, 칼슘, 마그네슘, 철, 구리, 붕소, 망간, 아연 및 몰리브덴 중에서 선택되는 적어도 하나의 식물 영양소를 포함하는 비료 조성물을 포함할 수 있다. 질소, 인, 칼륨, 황, 칼슘 및 마그네슘 중에서 선택되는 적어도 하나의 식물 영양소를 포함하는 적어도 하나의 비료 조성물을 포함하는 조성물이 주목된다. 적어도 하나의 식물 영양소를 추가로 포함하는 본 발명의 조성물은 액체 또는 고체 형태일 수 있다. 과립, 작은 스틱 또는 정제 형태의 고체 제형이 주목된다. 비료 조성물을 포함하는 고체 제형은 본 발명의 화합물 또는 조성물을 제형화 성분과 함께 비료 조성물과 혼합하고 이어서 과립화 또는 압출과 같은 방법에 의해 제형을 제조함으로써 제조될 수 있다. 대안적으로는 고체 제형은 휘발성 용매 중의 본 발명의 화합물 또는 조성물의 용액 또는 현탁액을 치수 안정성 혼합물, 예를 들어, 과립, 작은 스틱 또는 정제 형태의 앞서 제조된 비료 조성물 상에 분무하고, 이어서 용매를 증발시켜 제조될 수 있다.
식물병 방제는 통상, 전형적으로 제형화된 조성물로서의 본 발명의 조성물 (예를 들어, 성분 (a), 또는 성분 (a), 성분 (b) 및 임의로 성분 (c)의 혼합물을 포함함)의 유효량을, 감염 전이나 감염 후에 보호할 식물의 부분, 예컨대 뿌리, 줄기, 경엽, 열매, 종자, 덩이 줄기 또는 구근, 또는 보호할 식물이 생육하고 있는 배지 (토양 또는 샌드)에 적용함으로써 달성된다. 성분 (a) 또는 이의 혼합물은 또한 종자 및 종자에서 발생되는 모종을 보호하도록 종자에 적용될 수 있다. 혼합물은 또한 식물을 처리하도록 관개 용수를 통해 적용될 수 있다. 수확 전에 농작물을 감염시키는 수확 후 병원체의 방제는 전형적으로 본 발명의 조성물의 필드 적용에 의해 달성되며, 수확 후에 감염이 일어나는 경우에, 조성물은 딥, 스프레이, 훈증제, 처리 랩 (treated wrap) 또는 박스 라이너로서 수확된 작물에 적용될 수 있다.
성분 (a) (즉, 화합물 1의 고체 형태)의 적절한 적용량 (예를 들어, 살진균적 유효량) 및 본 발명에 의한 성분 (b) 및 임의로 성분 (c)의 적절한 적용량 (예를 들어, 생물학적 유효량, 살진균적 유효량 또는 살충적 유효량)은 다수의 환경 인자에 의해 영향을 받을 수 있으며, 실제 사용 조건 하에 결정되어야 한다. 경엽은 통상 활성 성분 약 1 g/ha 내지 약 5,000 g/ha 미만의 비율로 처리되는 경우에 보호될 수 있다. 종자 및 모종은 통상 종자가 종자 1 킬로그램 당 약 0.1 내지 약 10 g의 비율로 처리되는 경우에 보호될 수 있으며; 영양 번식 단위 (예를 들어, 자른 나뭇가지 및 덩이줄기)는 통상 번식 단위가 번식 단위 1 킬로그램 당 약 0.1 내지 약 10 g의 비율로 처리되는 경우에 보호될 수 있다. 당업자는 원하는 식물 보호 범위, 및 식물병 및 임의로 다른 식물병 해충의 방제를 제공하는데 필요한 본 발명에 의한 활성 성분의 특정 배합물을 포함하는, 성분 (a), 및 이의 혼합물 및 조성물의 적용량을 간단한 실험을 통하여 용이하게 결정할 수 있다.
화합물 1의 고체 형태는 특히 담자균류 및 자낭균류의 진균류 병원체에 의한 식물병을 방제하는데 특히 효과적이다. 이들 화합물과 다른 살진균제 화합물을 배합하면, 담자균류, 자낭균류, 난균류 및 불완전 균류의 광범위한 진균 식물 병원체에 의한 병해 방제를 제공할 수 있다. 따라서, 본 명세서에 기재된 혼합물 및 조성물은 광범위한 식물병, 하기를 포함한 작물의 경엽 병원체를 방제할 수 있다: 곡물 작물, 예컨대 밀, 보리, 귀리, 호밀, 라이밀, 벼, 옥수수, 수수 및 기장; 포도 작물 (vine crop), 예컨대 생식용 및 양조용 포도; 농작물, 예컨대 평지씨 (캐놀라), 해바라기; 사탕무, 사탕수수, 대두, 낙화생 (땅콩), 담배, 알팔파, 클로버, 싸리, 트레포일 (trefoil) 및 살갈퀴; 인과류, 예컨대 사과, 배, 크랩애플, 비파, 산사나무의 열매 (mayhaw) 및 마르멜로; 핵과류, 예컨대 복숭아, 체리, 자두, 살구, 천도 복숭아 및 아몬드; 감귤규, 예컨대 레몬, 라임, 오렌지, 그레이프프루트, 귤 (탄제린) 및 금귤; 근채류 및 덩이줄기류 및 농작물 (및 이들의 경엽), 예컨대 아티초크, 레드 비트 및 사탕무, 당근, 카사바, 생강, 인삼, 서양고추냉이, 파스닙, 감자, 무, 루타바가, 고구마, 순무 및 얌; 인경채류, 예컨대 마늘, 리크, 양파 및 샬롯; 엽채류, 예컨대 아루굴라 (로켓트), 셀러리, 셀러리, 갓, 꽃상추 (에스카롤), 회향, 상추 (head and leaf lettuce), 파슬리, 라디치오 (적색 치커리), 대황, 시금치 및 근대; 유채속 (서양평지) 엽채류, 예컨대 브로콜리, 브로콜리 라브 (라피니), 방울다다기양배추, 양배추, 청경채, 콜리플라워, 콜라드, 케일, 콜라비, 겨자 및 푸른 채소; 두과채소류 (즙이 많거나 마른), 예컨대 루핀, 콩 (파세오루스 스피시즈 (Phaseolus spp.)) (필드빈, 강낭콩, 리마콩, 흰 강낭콩, 얼룩배기 강낭콩, 깍지콩, 꼬투리째 먹는 콩, 테파리콩 및 까치콩 포함), 콩 (비냐 스피시즈 (Vigna spp.)) (팥, 홍두, 검은 눈을 가진 완두콩 (blackeyed pea), 동부, 중국 긴 콩 (Chinese longbean), 동부콩, 크라우더 피 (crowder pea), 모스 빈, 녹두, 라이스 빈, 광저기, 우르드 빈 및 긴동부 포함), 누에콩 (잠두), 이집트콩 (병아리콩), 구아 (guar), 잭 빈, 랩랩 빈 (lablab bean), 렌즈콩 및 완두콩 (피섬 스피시즈 (Pisum spp.)) (난장이콩 (dwarf pea), 꼬투리 완두, 잉글리시 완두콩, 필드 피, 청대완두, 푸른 완두콩, 깍지완두, 꼬투리채 먹는 완두콩 (sugar snap pea), 나무콩 및 대두 포함); 과채류, 예컨대 가지, 꽈리 (파이살리스 스피시즈 (Physalis spp.)), 페피노 및 후추 (벨 페퍼, 고추, 쿠킹 페퍼, 피멘토, 피망, 땅꽈리 및 토마토 포함); 호로과채소, 예컨대 차이오티 (fruit), 동아 (Chinese waxgourd (동과자 (Chinese preserving melon)), 시트론 멜론, 오이, 작은 오이, 식용 박 (edible gourd) (조롱박 (hyotan), 쿠쿠자 (cucuzza), 수세미, 및 차이니즈 오크라 (Chinese okra) 포함), 모모르디카 스피시즈 (Momordica spp.) (여주, 발삼 배, 비터 멜론 및 차이니즈 큐컴버 (Chinese cucumber) 포함), 머스크멜론 (칸탈루프 멜론 및 호박 포함), 애호박 및 겨울 호박 (버터넛 호박, 호리병박 열매, 허버드 호박, 도토리 모양의 호박, 스파게티 스쿼시 포함) 및 수박; 베리, 예컨대 블랙베리 (빙글베리 (bingleberry), 보이젠베리, 듀베리, 로베리 (lowberry), 매리언베리, 올라리베리 및 영베리 포함), 블루베리, 크랜베리, 커런트, 딱총나무 열매, 구스베리, 허클베리, 로건베리, 산딸기 및 딸기; 견과류, 예컨대 아몬드, 너도밤나무 열매, 브라질 호두, 버터넛, 캐슈, 밤, 칭커핀, 개암 (헤이즐넛), 히코리넛, 마카다미아넛, 피칸 및 호두; 열대 과실류 (tropical fruits) 및 기타 작물, 예컨대 바나나, 플랜테인, 망고, 코코넛, 파파야, 구아바, 아보카도, 여지, 용설란, 커피, 카카오, 사탕수수, 기름 야자, 참깨, 고무 및 스파이스; 섬유 작물, 예컨대 목화, 아마 및 대마; 잔디 (turfgrasses) (난지형 및 한지형 잔디 포함), 예컨대 겨이삭띠, 캔터키 블루우그래스, 아메리카 잔디 (St. Augustine grass), 토올페스큐 (tall fescue) 및 버뮤다 그래스.
이들 병원체는 파이토프토라 (Phytophthora) 병원체, 예컨대 파이토프토라 인페스탄스 (Phytophthora infestans), 파이토프토라 메가스페르마 (Phytophthora megasperma), 파이토프토라 파라시티카 (Phytophthora parasitica), 파이토프토라 신나모미 (Phytophthora cinnamomi) 및 파이토프토라 캡사이시 (Phytophthora capsici), 피티움 (Pythium) 병원체, 예컨대 피티움 아파니데르마툼 (Pythium aphanidermatum), 및 페로노스포라세아에 패밀리 (Peronosporaceae family)의 병원체, 예컨대 플라스모파라 비티콜라 (Plasmopara viticola), 페로노스포라 스피시즈 (Peronospora spp.) (페로노스포라 타바시나 (Peronospora tabacina) 및 페로노스포라 파라시티카 (Peronospora parasitica) 포함), 슈도페로노스포라 스피시즈 (Pseudoperonospora spp.) (슈도페로노스포라 쿠벤시스 (Pseudoperonospora cubensis) 포함) 및 브레미아 락투카에 (Bremia lactucae)를 포함하는 난균류; 알테르나리아 (Alternaria) 병원체, 예컨대 알테르나리아 솔라니 (Alternaria solani) 및 알테르나리아 브라시카에 (Alternaria brassicae), 귀그나르디아 (Guignardia) 병원체, 예컨대 귀그나르디아 비드웰 (Guignardia bidwelli), 벤투리아 (Venturia) 병원체, 예컨대 벤투리아 이나에퀄리스 (Venturia inaequalis), 셉토리아 (Septoria) 병원체, 예컨대 셉토리아 노도룸 (Septoria nodorum) 및 셉토리아 트리티시 (Septoria tritici), 흰가루병 병원체, 예컨대 블루메리아 스피시즈 (Blumeria spp.) (블루메리아 그라미니스 (Blumeria graminis) 포함) 및 에리시페 스피시즈 (Erysiphe spp.) (에리시페 폴리고니 (Erysiphe polygoni) 포함), 운시눌라 네카투르 (Uncinula necatur), 스파에로테카 풀리지네아 (Sphaerotheca fuliginea) 및 포도스파에라 류코트리카 (Podosphaera leucotricha), 슈도세르코스포렐라 헤르포트리코이데스 (Pseudocercosporella herpotrichoides), 보트리티스 (Botrytis) 병원체, 예컨대 보트리티스 시네레아 (Botrytis cinerea), 모닐리니아 프룩티콜라 (Monilinia fructicola), 스클레로티니아 (Sclerotinia) 병원체, 예컨대 스클레로티니아 스클레로티오룸 (Sclerotinia sclerotiorum) 및 스클레로티니아 마이너 (Sclerotinia minor), 마그나포르테 그리세아 (Magnaporthe grisea), 포몹시스 비티콜라 (Phomopsis viticola), 헬민토스포리움 (Helminthosporium) 병원체, 예컨대 헬민토스포리움 트리티시 레펜티스 (Helminthosporium tritici repentis), 피레노포라 테레스 (Pyrenophora teres), 안트라크노세 (anthracnose) 병 병원체, 예컨대 글로메렐라 (Glomerella) 또는 콜레토트리쿰 스피시즈 (Colletotrichum spp.) (예컨대, 콜레토트리쿰 그라미니콜라 (Colletotrichum graminicola) 및 콜레토트리쿰 오르비쿨라레 (Colletotrichum orbiculare)), 및 가에우만노마이세스 그라미니스 (Gaeumannomyces graminis)를 포함하는 자낭균류; 푸시니아 스피시즈 (Puccinia spp.) (예컨대 푸시니아 레콘디타 (Puccinia recondita), 푸시니아 스트리이포르미스 (Puccinia striiformis), 푸시니아 호르데이 (Puccinia hordei), 푸시니아 그라미니스 (Puccinia graminis) 및 푸시니아 아라키디스 (Puccinia arachidis)), 헤밀레이아 바스타트릭스 (Hemileia vastatrix) 및 파콥소라 파키리지 (Phakopsora pachyrhizi)에 의한 녹병 (rust disease)을 포함하는 담자균류; 리조크토니아 스피시즈 (Rhizoctonia spp.) (예컨대, 리조크토니아 솔라니 (Rhizoctonia solani) 및 리조크토니아 오리자에 (Rhizoctonia oryzae))를 비롯한 다른 병원체; 푸사리움 (Fusarium) 병원체, 예컨대 푸사리움 로세움 (Fusarium roseum), 푸사리움 그라미네아룸 (Fusarium graminearum) 및 푸사리움 옥시스포룸 (Fusarium oxysporum); 베르티실리움 달리아에 (Verticillium dahliae); 스클레로티움 롤프시이 (Sclerotium rolfsii); 린코스포리움 세칼리스 (Rynchosporium secalis); 세르코스포리디움 페르소나툼 (Cercosporidium personatum), 세르코스포라 아라키디콜라 (Cercospora arachidicola) 및 세르코스포라 베티콜라 (Cercospora beticola); 루트스트로에미아 플록코숨 (Rutstroemia floccosum; 스클레로티나 호모에에오카르파 (Sclerontina homoeocarpa)으로도 공지됨); 리조푸스 스피시즈 (Rhizopus spp.) (예컨대, 리조푸스 스톨로니페르 (Rhizopus stolonifer)); 아스페르길루스 스피시즈 (Aspergillus spp.) (예컨대, 아스페르길루스 플래브스 (Aspergillus flavus) 및 아스페르길루스 파라시티커스 (Aspergillus parasiticus)); 및 이들 병원체와 근연 관계에 있는 다른 속 및 종을 포함한다. 통상, 병원체는 병해로 명명되므로, 상술한 문장에서 단어 "병원체"는 또한 병원체에 의한 식물병을 말한다. 좀 더 정확히 말하면, 식물병은 병원체에 의한 것이다. 따라서, 예를 들어, 흰가루병은 흰가루병 병원체에 의한 식물병이고, 셉토리아 병은 셉토리아 병원체에 의한 식물병이며, 녹병은 녹병 병원체에 의한 식물병이다. 특정한 살진균제 화합물은 또한 살세균성을 나타내므로, 이들의 살진균 활성 이외에도, 조성물 또는 배합물은 세균, 예컨대 에르위니아 아밀로보라 (Erwinia amylovora), 크산토모나스 캄페스트리스 (Xanthomonas campestris), 슈도모나스 시린가에 (Pseudomonas syringae), 및 다른 근연 종에 대한 활성도 가질 수 있다. 게다가, 본 발명에 따른 화합물 1의 고체 형태 및 이의 혼합물 및 조성물은 진균 및 세균에 의한 과일 채소류의 수확 후 병해를 처리하는데 유용하다. 이러한 감염은 수확 전, 수확 시 및 수확 후에 일어날 수 있다. 예를 들어, 감염은 수확 전에 일어난 다음에, 성숙 시의 어느 시점까지 잠복 상태로 존재하며 (예를 들어, 숙주는 감염이 진행될 수 있는 것과 같은 식으로 조직 변화가 시작됨); 또한 감염은 기계적 손상 또는 충해로 인해 발생된 외상에서 일어날 수 있다. 이 점에 있어서, 본 발명에 의한 화합물, 혼합물 및 조성물의 적용은 수확에서 소비에 이르기까지 어느 때라도 일어날 수 있는 수확 후 병해로 인한 손실 (즉, 양 및 질로 인한 손실)을 줄일 수 있다. 수확 후 병해를 본 발명의 화합물로 처리함으로써, 잘 썩는 식용 식물 부위 (예를 들어, 열매, 종자, 경엽, 줄기, 구근, 덩이 줄기)가 수확 후에 냉동 또는 미냉동 보관될 수 있는 기간을 증가시킬 수 있고, 계속 식용 상태로 있을 수 있으며, 진균 또는 다른 미생물에 의한 현저하거나 유해한 열화 또는 오염에서 벗어날 수 있다. 수확 전후의 식용 식물 부위를 본 발명에 의한 화합물, 혼합물 및 조성물로 처리함으로써, 진균 또는 다른 미생물의 독성 대사 산물, 예를 들어, 아플라톡신과 같은 마이코톡신의 생성도 감소시킬 수 있다.
본 발명의 살진균제 조성물에서, 성분 (a)의 화합물 1의 고체 형태는 추가의 성분 (b)의 살진균제 화합물과 상승적으로 작용하여, 방제되는 식물병의 범위의 확대, 예방적 및 치료적 보호 기간 연장, 및 내성 진균 병원체의 증식 억제와 같은 그러한 유익한 결과를 얻을 수 있다. 특정한 실시 형태에서, 특정한 진균병 (예컨대, 알테르나리아 솔라니 (Alternaria solani), 블루메리아 그라미니스 폼 스피시즈 트리티시 (Blumeria graminis f. sp. tritici), 보트리티스 시네레아 (Botrytis cinerea), 푸시니아 레콘디타 폼 스피시즈 트리티시 (Puccinia recondita f. sp. tritici), 리조크토니아 솔라니 (Rhizoctonia solani), 셉토리아 노도룸 (Septoria nodorum) 및 셉토리아 트리티시 (Septoria tritici))을 방제하는데 특히 유용한, 성분 (a) 및 성분 (b)의 비율을 포함하는 본 발명에 의한 조성물이 제공된다.
살진균제의 혼합물은 또한 개별 성분들의 활성에 기초하여 예상될 수 있는 것보다 상당히 더 우수한 식물병 방제를 제공할 수 있다. 이러한 상승 효과는 "전체 효과가 독립적으로 취해진 둘 (또는 그 이상)의 효과의 합보다 더 커지게 되거나 더 연장되게 하는, 혼합물의 두 성분의 협동 작용"으로서 기술되어 있다 (문헌 [P. M. L. Tames, Neth . J. Plant Pathology 1964, 70, 73―80] 참조). 상승 작용이 식물 또는 종자에 적용되는 활성 성분 (예를 들어, 살진균제 화합물)의 배합물에서 나타나는 식물병 방제를 제공하는 방법에서, 활성 성분은 상승적 중량비 및 상승적 (즉, 상승적으로 작용하는) 양으로 적용된다. 병해 방제, 병해 억제 및 병해 예방의 한도는 100%를 초과할 수 없다. 따라서, 실질적인 상승 작용의 발현은 전형적으로 활성 성분들이 개별적으로 100%보다 훨씬 더 낮은 효과를 제공하므로, 이들의 상가 효과가 실질적으로 100% 미만이어서 상승 작용의 결과로서 효과 증가 가능성을 나타낼 수 있는 활성 성분의 적용량의 사용을 요한다. 반면에, 활성 성분의 적용량이 지나치게 낮으면, 상승 작용의 이점을 갖는 경우에도 혼합물에서 활성을 잘 나타낼 수 없다. 당업자는 상승 작용을 제공하는 살진균제 화합물의 중량비 및 적용량 (즉, 양)을 간단한 실험을 통하여 용이하게 특정하여 최적화할 수 있다.
화합물 1의 고체 형태는 또한 살충제, 살진균제, 살선충제, 살세균제 (bactericide), 진드기 구충제, 제초제, 제초제 완화제, 생장 조절제, 예컨대 곤충 탈피 억제제 (insect molting inhibitor) 및 발근 촉진제 (rooting stimulant), 불임화제, 신호 화학물질 (semiochemical), 방충제, 유인 물질, 페로몬, 섭식 촉진 물질, 다른 생물 활성 화합물 또는 곤충병원성 세균, 곤충병원성 바이러스 또는 곤충병원성 진균을 비롯한 하나 이상의 다른 생물 활성 화합물 또는 생물 활성제와 혼합되어, 훨씬 더 광범위한 농경학적 및 비농경학적 유용성을 부여하는 다성분 농약을 형성할 수 있다.
성분 (a)의 화합물 1의 고체 형태 이외에도, 성분 (b)으로서, 부류 (b1) 메틸 벤즈이미다졸 카르바메이트 (MBC) 살진균제; (b2) 다이카르복스이미드 살진균제; (b3) 탈메틸화 저해제 (DMI) 살진균제; (b4) 페닐아미드 살진균제; (b5) 아민/모르폴린 살진균제; (b6) 인지질 생합성 저해제 살진균제; (b7) 카르복스아미드 살진균제; (b8) 하이드록시(2-아미노-)피리미딘 살진균제; (b9) 아닐리노피리미딘 살진균제; (b10) N-페닐 카르바메이트 살진균제; (b11) 퀴논 아웃사이드 (outside) 저해제 (QoI) 살진균제; (b12) 페닐피롤 살진균제; (b13) 퀴놀린 살진균제; (b14) 지질 과산화 저해제 살진균제; (b15) 멜라닌 생합성 저해제-환원 효소 (MBI-R) 살진균제; (b16) 멜라닌 생합성 저해제-탈수 효소 (MBI-D) 살진균제; (b17) 하이드록시아닐리드 살진균제; (b18) 스쿠알렌-에폭시다아제 저해제 살진균제; (b19) 폴리옥신 살진균제; (b20) 페닐우레아 살진균제; (b21) 퀴논 인사이드 (inside) 저해제 (QiI) 살진균제; (b22) 벤즈아미드 살진균제; (b23) 에노피란우론산 (enopyranuronic acid) 항생제 살진균제; (b24) 헥소피라노실 항생제 살진균제; (b25) 글루코피라노실 항생제: 단백질 합성 살진균제; (b26) 글루코피라노실 항생제: 트레할라아제 및 이노시톨 생합성 살진균제; (b27) 시아노아세트아미드옥심 살진균제; (b28) 카르바메이트 살진균제; (b29) 산화적 인산화 언커플링 (uncoupling) 살진균제; (b30) 유기 주석 살진균제; (b31) 카르복실산 살진균제; (b32) 헤테로 방향족 살진균제; (b33) 포스포네이트 살진균제; (b34) 프탈람산 (phthalamic acid) 살진균제; (b35) 벤조트라이아진 살진균제; (b36) 벤젠-설폰아미드 살진균제; (b37) 피리다지논 살진균제; (b38) 티오펜-카르복스아미드 살진균제; (b39) 피리미딘아미드 살진균제; (b40) 카르복실산 아미드 (CAA) 살진균제; (b41) 테트라사이클린 항생제 살진균제; (b42) 티오카르바메이트 살진균제; (b43) 벤즈아미드 살진균제; (b44) 숙주 식물 방어 유도 살진균제; (b45) 멀티사이트 접촉 활성 살진균제; (b46) 부류 (b1) 내지 (b45) 이외의 살진균제; 및 부류 (b1) 내지 (b46)의 화합물의 염으로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 적어도 하나의 살진균제 화합물을 포함하는 조성물에 주목해야 한다.
이들 살진균제 화합물 부류에 대한 추가의 설명이 하기에 주어진다.
(b1) "메틸 벤즈이미다졸 카르바메이트 (MBC) 살진균제" (FRAC (Fungicide Resistance Action Committee) 코드 1)는 미소관 중합 (microtubule assembly) 시에 β-튜뷸린에 결합함으로써, 유사 분열을 저해한다. 미소관 중합 저해는 세포 분열, 세포 내의 수송 및 세포 구조를 방해할 수 있다. 메틸 벤즈이미다졸 카르바메이트 살진균제로는 벤즈이미다졸 및 티오파네이트 살진균제를 들 수 있다. 벤즈이미다졸로는 베노밀, 카벤다짐, 푸베리다졸 및 티아벤다졸을 들 수 있다. 티오파네이트로는 티오파네이트 및 티오파네이트-메틸을 들 수 있다.
(b2) "다이카르복스이미드 살진균제" (FRAC 코드 2)는 NADH 사이토크롬 c 환원 효소 저해를 통해 진균류에서의 지질 과산화를 저해하는데 제시된다. 이의 예로는 클로졸리네이트, 이프로디온, 프로사이미돈 및 빈클로졸린을 들 수 있다.
(b3) "탈메틸화 저해제 (DMI) 살진균제" (FRAC 코드 3)는 스테롤 생성에 관여하는 C14-탈메틸화 효소를 저해한다. 스테롤, 예컨대 에르고스테롤은 기능 세포벽의 발육에 필수적인 막 구조 및 막 기능에 필요하다. 따라서, 이들 살진균제에 노출되면, 감수성 진균류의 비정상 성장을 초래하여, 결국은 감수성 진균류의 사멸을 가져온다. DMI 살진균제는 몇 가지의 화학적 부류로 나뉘어진다: 아졸 (트라이아졸 및 이미다졸 포함), 피리미딘, 피페라진 및 피리딘. 트라이아졸로는 아자코나졸, 비터타놀, 브로무코나졸, 사이프로코나졸, 디페노코나졸, 디니코나졸 (디니코나졸-M 포함), 에폭시코나졸, 에타코나졸, 펜부코나졸, 플루퀸코나졸, 플루실라졸, 플루트리아폴, 헥사코나졸, 이미벤코나졸, 이프코나졸, 메트코나졸, 마이클로부타닐, 펜코나졸, 프로피코나졸, 프로티오코나졸, 퀸코나졸, 시메코나졸, 테부코나졸, 테트라코나졸, 트라이아디메폰, 트라이아디메놀, 트라이티코나졸 및 유니코나졸을 들 수 있다. 이미다졸로는 클로트리마졸, 에코나졸, 이마잘릴, 아이소코나졸, 미코나졸, 옥스포코나졸, 프로클로라즈, 페푸라조에이트 및 트라이플루미졸을 들 수 있다. 피리미딘으로는 페나리몰, 누아리몰 및 트라이아리몰을 들 수 있다. 피페라진으로는 트리포린을 들 수 있다. 피리딘으로는 부티오베이트 및 피리페녹스를 들 수 있다. 생화학적 연구에 의하면, 상기에 언급된 살진균제 전부가 문헌 [참조: K. H. Kuck et al. in Modern Selective Fungicides - Properties, Applications and Mechanisms of Action, H. Lyr (Ed.), Gustav Fischer Verlag: New York, 1995, 205-258]에 기재된 DMI 살진균제임을 알 수 있다.
(b4) "페닐아미드 살진균제" (FRAC 코드 4)는 난균류에 있어서의 RNA 폴리메라아제의 특이적 저해제이다. 이들 살진균제에 노출된 감수성 진균류는 우리딘을 rRNA에 혼입하는 능력이 감소된다. 감수성 진균류의 성장 및 발육은 이러한 부류의 살진균제에 노출시킴으로써 저지된다. 페닐아미드 살진균제로는 아실알라닌, 옥사졸리디논 및 부티로락톤 살진균제를 들 수 있다. 아실알라닌으로는 베날락실, 베날락실-M, 푸랄락실, 메탈락실 및 메탈락실-M (메페녹삼으로도 공지됨)을 들 수 있다. 옥사졸리디논으로는 옥사딕실을 들 수 있다. 부티로락톤으로는 오푸레이스를 들 수 있다.
(b5) "아민/모르폴린 살진균제" (FRAC 코드 5)는 스테롤 생합성 경로 내의 2개의 표적 부위, Δ8 → Δ7 아이소메라아제 및 Δ14 환원 효소를 저해한다. 스테롤, 예컨대 에르고스테롤은 기능 세포벽의 발육에 필수적인 막 구조 및 막 기능에 필요하다. 따라서, 이들 살진균제에 노출되면, 감수성 진균류의 비정상 성장을 초래하여, 결국은 감수성 진균류의 사멸을 가져온다. 아민/모르폴린 살진균제 (비-DMI (non-DMI) 스테롤 생합성 저해제로도 공지됨)로는 모르폴린, 피페리딘 및 스피로케탈-아민 살진균제를 들 수 있다. 모르폴린으로는 알디모르프, 도데모르프, 펜프로피모르프, 트라이데모르프 및 트라이모르파미드를 들 수 있다. 피페리딘으로는 펜프로피딘 및 피페랄린을 들 수 있다. 스피로케탈-아민으로는 스피록사민을 들 수 있다.
(b6) "인지질 생합성 저해제 살진균제" (FRAC 코드 6)는 인지질 생합성에 영향을 미침으로써 진균류 성장을 저해한다. 인지질 생합성 살진균제로는 포스포로티올레이트 및 다이티올란 살진균제를 들 수 있다. 포스포로티올레이트로는 에디펜포스, 이프로벤포스 및 피라조포스를 들 수 있다. 다이티올란으로는 아이소프로티올란을 들 수 있다.
(b7) "카르복스아미드 살진균제" (FRAC 코드 7)는 석신산 탈수소효소로 명명되는 크레브스 회로 (TCA 회로)의 중요한 효소를 방해함으로써 복합체 II (석신산 탈수소효소) 진균류 호흡을 저해한다. 호흡 저해에 의해, 진균류가 ATP 생성하는 것을 저지하므로, 진균류의 성장 및 번식을 저해한다. 카르복스아미드 살진균제로는 벤즈아미드, 푸란 카르복스아미드, 옥사티인 (oxathiin) 카르복스아미드, 티아졸 카르복스아미드, 피라졸 카르복스아미드 및 피리딘 카르복스아미드를 들 수 있다. 벤즈아미드로는 베노다닐, 플루톨라닐 및 메프로닐을 들 수 있다. 푸란 카르복스아미드로는 펜푸람을 들 수 있다. 옥사티인 카르복스아미드로는 카르복신 및 옥시카르복신을 들 수 있다. 티아졸 카르복스아미드로는 티플루자미드를 들 수 있다. 피라졸 카르복스아미드로는 빅사펜, 푸라메트피르, 아이소피라잠, 플룩사피록사드, 세닥산 (N-[2-(1S,2R)-[1,1'-바이사이클로프로필]-2-일페닐]-3-(다이플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드) 및 펜플루펜 (N-[2-(1,3-다이메틸부틸)페닐]-5-플루오로-1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (국제 특허 공개 제WO 2003/010149호))을 들 수 있다. 피리딘 카르복스아미드로는 보스칼리드를 들 수 있다.
(b8) "하이드록시(2-아미노-)피리미딘 살진균제" (FRAC 코드 8)는 아데노신 데아미나아제 저해에 의해 핵산 합성을 저해한다. 이의 예로는 부피리메이트, 디메티리몰 및 에티리몰을 들 수 있다.
(b9) "아닐리노피리미딘 살진균제" (FRAC 코드 9)는 아미노산 메티오닌의 생합성을 저해하고, 감염 중에 식물 세포를 용해시키는 가수분해 효소의 분비를 방해하는 것으로 제시된다. 이의 예로는 사이프로디닐, 메파니피림 및 피리메타닐을 들 수 있다.
(b10) "N-페닐 카르바메이트 살진균제" (FRAC 코드 10)는 β-튜뷸린에 결합하여, 미소관 중합을 방해함으로써, 유사 분열을 저해한다. 미소관 중합 저해는 세포 분열, 세포 내의 수송 및 세포 구조를 방해할 수 있다. 이의 예로는 디에토펜카브를 들 수 있다.
(b11) "퀴논 아웃사이드 저해제 (QoI) 살진균제" (FRAC 코드 11)는 유비퀴놀 산화 효소에 영향을 미침으로써 진균류의 복합체 III 미토콘드리아 호흡을 저해한다. 유비퀴놀 산화는 진균류의 미토콘드리아 내막에 위치하는 사이토크롬 bc 1 복합체의 "퀴논 아웃사이드" (Qo) 부위에서 저지된다. 미토콘드리아 호흡 저해는 정상적인 진균류 성장 및 발육을 저지시킨다. 퀴논 아웃사이드 저해제 살진균제 (스트로빌루린 살진균제로도 공지됨)로는 메톡시아크릴레이트, 메톡시카르바메이트, 옥시미노아세테이트, 옥시미노아세트아미드, 옥사졸리딘디온, 다이하이드로다이옥사진, 이미다졸리논 및 벤질카르바메이트 살진균제를 들 수 있다. 메톡시아크릴레이트로는 아족시스트로빈, 에네스트로부린 (SYP-Z071) 및 피콕시스트로빈을 들 수 있다. 메톡시카르바메이트로는 피라클로스트로빈 및 피라메토스트로빈을 들 수 있다. 옥시미노아세테이트로는 크레속심-메틸, 피라옥시스트로빈 및 트라이플록시스트로빈을 들 수 있다. 옥시미노아세트아미드로는 디목시스트로빈, 메토미노스트로빈, 오리사스트로빈, α-[메톡시이미노]-N-메틸-2-[[[1-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]에톡시]이미노]메틸]벤젠아세트아미드 및 2-[[[3-(2,6-다이클로로페닐)-1-메틸-2-프로펜-1-일리덴]아미노]옥시]메틸]-α-(메톡시이미노)-N-메틸벤젠아세트아미드를 들 수 있다. 옥사졸리딘디온으로는 파목사돈을 들 수 있다. 다이하이드로다이옥사진으로는 플루옥사스트로빈을 들 수 있다. 이미다졸리논으로는 페나미돈을 들 수 있다. 벤질카르바메이트로는 피리벤카브를 들 수 있다.
(b12) "페닐피롤 살진균제" (FRAC 코드 12)는 진균류의 삼투압 시그널 전달과 관련된 MAP 단백질 키나아제를 저해한다. 펜피클로닐 및 플루디옥소닐은 이러한 살진균제 부류의 예이다.
(b13) "퀴놀린 살진균제" (FRAC 코드 13)는 초기 세포 시그널링에서 G-단백질에 영향을 미침으로써 시그널 전달을 저해하는 것으로 제시된다. 이들은 흰가루병을 일으키는 진균류의 발아 및/또는 부착기 형성을 저해하는 것으로 밝혀졌다. 퀴녹시펜은 이러한 살진균제 부류의 일례이다.
(b14) "지질 과산화 저해제 살진균제" (FRAC 코드 14)는 진균류의 막 합성에 영향을 미치는 지질 과산화를 저해하는 것으로 제시된다. 이러한 부류의 구성원, 예컨대 에트리다이아졸은 또한 기타 생물학적 과정, 예컨대 호흡 및 멜라닌 생합성에 영향을 미칠 수 있다. 지질 과산화 살진균제로는 방향족 탄소 및 1,2,4-티아다이아졸 살진균제를 들 수 있다. 방향족 탄소 살진균제로는 바이페닐, 클로로넵, 디클로란, 퀸토젠, 텍나젠 및 톨클로포스-메틸을 들 수 있다. 1,2,4-티아다이아졸 살진균제로는 에트리다이아졸을 들 수 있다.
(b15) "멜라닌 생합성 저해제-환원 효소 (MBI-R) 살진균제" (FRAC 코드 16.1)는 멜라닌 생합성에서의 나프탈 환원 (naphthal reduction) 단계를 저해한다. 멜라닌은 몇몇 진균류에 의한 숙주 식물 감염에 필요하다. 멜라닌 생합성 저해제-환원 효소 살진균제로는 아이소벤조푸라논, 피롤로퀴놀리논 및 트라이아졸로벤조티아졸 살진균제를 들 수 있다. 아이소벤조푸라논으로는 프탈라이드를 들 수 있다. 피롤로퀴놀리논으로는 피로퀼론을 들 수 있다. 트라이아졸로벤조티아졸로는 트라이사이클라졸을 들 수 있다.
(b16) "멜라닌 생합성 저해제-탈수 효소 (MBI-D) 살진균제" (FRAC 코드 16.2)는 멜라닌 생합성에서의 시탈론 탈수 효소를 저해한다. 멜라닌은 몇몇 진균류에 의한 숙주 식물 감염에 필요하다. 멜라닌 생합성 저해제-탈수 효소 살진균제로는 사이클로프로판카르복스아미드, 카르복스아미드 및 프로피온아미드 살진균제를 들 수 있다. 사이클로프로판카르복스아미드로는 카르프로파미드를 들 수 있다. 카르복스아미드로는 디클로사이메트를 들 수 있다. 프로피온아미드로는 페녹사닐을 들 수 있다.
(b17) "하이드록시아닐리드 살진균제 (FRAC 코드 17)는 스테롤 생성에 관여하는 C4-탈메틸화 효소를 저해한다. 이의 예로는 펜헥사미드를 들 수 있다.
(b18) "스쿠알렌-에폭시다아제 저해제 살진균제" (FRAC 코드 18)는 에르고스테롤 생합성 경로에서의 스쿠알렌-에폭시다아제를 저해한다. 스테롤, 예컨대 에르고스테롤은 기능 세포벽의 발육에 필수적인 막 구조 및 막 기능에 필요하다. 따라서, 이들 살진균제에 노출되면, 감수성 진균류의 비정상 성장을 초래하여, 결국은 감수성 진균류의 사멸을 가져온다. 스쿠알렌-에폭시다아제 저해제 살진균제로는 티오카르바메이트 및 알릴아민 살진균제를 들 수 있다. 티오카르바메이트로는 피리부티카브를 들 수 있다. 알릴아민으로는 나프티핀 및 테르비나핀을 들 수 있다.
(b19) "폴리옥신 살진균제" (FRAC 코드 19)는 키틴 신타아제를 저해한다. 이의 예로는 폴리옥신을 들 수 있다.
(b20) "페닐우레아 살진균제" (FRAC 코드 20)는 세포 분열에 영향을 미치는 것으로 제시된다. 이의 예로는 펜사이쿠론을 들 수 있다.
(b21) "퀴논 인사이드 저해제 (QiI) 살진균제" (FRAC 코드 21)는 유비퀴놀 환원 효소에 영향을 미침으로써 진균류의 복합체 III 미토콘드리아 호흡을 저해한다. 유비퀴놀 산원은 진균류의 미토콘드리아 내막에 위치하는 사이토크롬 bc 1 복합체의 "퀴논 인사이드" (Qi) 부위에서 저지된다. 미토콘드리아 호흡 저해는 정상적인 진균류 성장 및 발육을 저지시킨다. 퀴논 인사이드 저해제 살진균제로는 시아노이미다졸 및 설파모일트라이아졸 살진균제를 들 수 있다. 시아노이미다졸로는 시아조파미드를 들 수 있다. 설파모일트라이아졸로는 아미설브롬을 들 수 있다.
(b22) "벤즈아미드 살진균제" (FRAC 코드 22)는 β-튜뷸린에 결합하여, 미소관 중합을 방해함으로써, 유사 분열을 저해한다. 미소관 중합 저해는 세포 분열, 세포 내의 수송 및 세포 구조를 방해할 수 있다. 이의 예로는 족사미드를 들 수 있다.
(b23) "에노피란우론산 항생제 살진균제" (FRAC 코드 23)는 단백질 생합성에 영향을 미침으로써 진균류 성장을 저해한다. 이의 예로는 블라스티시딘-S를 들 수 있다.
(b24) "헥소피라노실 항생제 살진균제" (FRAC 코드 24)는 단백질 생합성에 영향을 미침으로써 진균류 성장을 저해한다. 이의 예로는 카수가마이신을 들 수 있다.
(b25) "글루코피라노실 항생제: 단백질 합성 살진균제" (FRAC 코드 25)는 단백질 생합성에 영향을 미침으로써 진균류 성장을 저해한다. 이의 예로는 스트렙토마이신을 들 수 있다.
(26) "글루코피라노실 항생제: 트레할라아제 및 이노시톨 생합성 살진균제" (FRAC 코드 26)는 이노시톨 생합성 경로에서의 트레할라아제를 저해한다. 이의 예로는 발리다마이신을 들 수 있다.
(b27) "시아노아세트아미드옥심 살진균제 (FRAC 코드 27)로는 사이목사닐을 들 수 있다.
(b28) "카르바메이트 살진균제" (FRAC 코드 28)는 진균류 성장의 멀티사이트 저해제인 것으로 고려된다. 이들은 세포막의 지방산 합성을 저해한 다음에, 세포막 투과성을 방해하는 것으로 제시된다. 프로파마카브, 프로파마카브-하이드로클로라이드, 요오도카브, 및 프로티오카브는 이러한 살진균제 부류의 예이다.
(b29) "산화적 인산화 언커플링 살진균제" (FRAC 코드 29)는 언커플링 산화적 인산화에 의해 진균류 호흡을 저해한다. 호흡 저해는 정상적인 진균류 성장 및 발육을 저지시킨다. 이러한 부류로는 2,6-다이니트로아닐린, 예컨대 플루아지남, 피리미돈하이드라존, 예컨대 페림존 및 다이니트로페닐 크로토네이트, 예컨대 디노캡, 멥틸디노캡 및 비나파크릴을 들 수 있다.
(b30) "유기 주석 살진균제" (FRAC 코드 30)는 산화적 인산화 경로에서의 아데노신 트라이포스페이트 (ATP) 신타아제를 저해한다. 이의 예로는 펜틴 아세테이트, 펜틴 클로라이드 및 펜틴 하이드록사이드를 들 수 있다.
(b31) "카르복실산 살진균제" (FRAC 코드 31)는 데옥시리보핵산 (DNA) 토포아이소메라아제형 II (자이라아제)에 영향을 미침으로써 진균류 성장을 저해한다. 이의 예로는 옥솔린산을 들 수 있다.
(b32) "헤테로 방향족 살진균제" (FRAC 코드 32)는 DNA/리보핵산 (RNA) 합성에 영향을 미치는 것으로 제시된다. 헤테로 방향족 살진균제로는 아이속사졸 및 아이소티아졸론 살진균제를 들 수 있다. 아이속사졸로는 하이멕사졸을 들 수 있으며, 아이소티아졸론으로는 옥틸리논을 들 수 있다.
(b33) "포스포네이트 살진균제" (FRAC 코드 33)로는 아인산 및 포세틸-알루미늄을 비롯한 이의 각종 염을 들 수 있다.
(b34) "프탈람산 살진균제" (FRAC 코드 34)로는 테클로프탈람을 들 수 있다.
(b35) "벤조트라이아진 살진균제" (FRAC 코드 35)로는 트라이아족사이드를 들 수 있다.
(b36) "벤젠-설폰아미드 살진균제" (FRAC 코드 36)로는 플루설파미드를 들 수 있다.
(b37) "피리다지논 살진균제" (Fungicide Resistance Action Committee (FRAC) 코드 37)로는 디클로메진을 들 수 있다.
(b38) "티오펜-카르복스아미드 살진균제" (FRAC 코드 38)는 ATP 생성에 영향을 미치는 것으로 제시된다. 이의 예로는 실티오팜을 들 수 있다.
(b39) "피리미딘아미드 살진균제" (FRAC 코드 39)는 인지질 생합성에 영향을 미침으로써 진균류 성장을 저해하며, 이의 예로는 디플루메토림을 들 수 있다.
(b40) "카르복실산 아미드 (CAA) 살진균제" (FRAC 코드 40)는 인지질 생합성 및 세포벽 침착을 저해하는 것으로 제시된다. 이러한 과정의 저해는 표적 진균류의 성장을 저지하여, 표적 진균류의 사멸을 가져온다. 카르복실산 아미드 살진균제로는 신남산 아미드, 발린아미드 카르바메이트 및 만델산 아미드 살진균제를 들 수 있다. 신남산 아미드로는 디메토모르프 및 플루모르프를 들 수 있다. 발린아미드 카르바메이트로는 벤티아발리카브, 벤티아발리카브-아이소프로필, 이프로발리카브 및 발리페날레이트 (발리페날)을 들 수 있다. 만델산 아미드로는 만디프로파미드, N-[2-[4-[[3-(4-클로로페닐)-2-프로핀-1-일]옥시]-3-메톡시페닐]에틸]-3-메틸-2-[(메틸설포닐)아미노]부탄아미드 및 N-[2-[4-[[3-(4-클로로페닐)-2-프로핀-1-일]옥시]-3-메톡시페닐]에틸]-3-메틸-2-[(에틸설포닐)아미노]부탄아미드를 들 수 있다.
(b41) "테트라사이클린 항생제 살진균제" (FRAC 코드 41)는 복합체 1 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 (NADH) 산화 환원 효소에 영향을 미침으로써 진균류 성장을 저해한다. 이의 예로는 옥시테트라사이클린을 들 수 있다.
(b42) "티오카르바메이트 살진균제 (b42)" (FRAC 코드 42)로는 메타설포카브를 들 수 있다.
(b43) "벤즈아미드 살진균제" (FRAC 코드 43)는 스펙트린양 단백질의 비편재화에 의해 진균류 성장을 저해한다. 이의 예로는 아실피콜라이드 살진균제, 예컨대 플루오피콜라이드 및 플루오피람을 들 수 있다.
(b44) "숙주 식물 방어 유도 살진균제" (FRAC 코드 P)로는 숙주 식물 방어 메카니즘을 유도한다. 숙주 식물 방어 유도 살진균제로는 벤조-티아다이아졸, 벤즈아이소티아졸 및 티아다이아졸-카르복스아미드 살진균제를 들 수 있다. 벤조-티아다이아졸로는 아시벤졸라-S-메틸을 들 수 있다. 벤즈아이소티아졸로는 프로베나졸을 들 수 있다. 티아다이아졸-카르복스아미드로는 티아디닐 및 아이소티아닐을 들 수 있다.
(b45) "멀티사이트 접촉 살진균제"는 다수의 작용 부위를 통해 진균류 성장을 저해하며, 접촉/예방 활성을 갖는다. 이러한 부류의 살진균제로는 (b45.1) "구리 살진균제" (FRAC 코드 M1)", (b45.2) "황 살진균제" (FRAC 코드 M2), (b45.3) "다이티오카르바메이트 살진균제" (FRAC 코드 M3), (b45.4) "프탈이미드 살진균제" (FRAC 코드 M4), (b45.5) "클로로니트릴 살진균제" (FRAC 코드 M5), (b45.6) "설파미드 살진균제" (FRAC 코드 M6), (b45.7) "구아니딘 살진균제" (FRAC 코드 M7), (b45.8) "트라이아진 살진균제" (FRAC 코드 M8) 및 (b45.9) "퀴논 살진균제" (FRAC 코드 M9)를 들 수 있다. "구리 살진균제"는 전형적으로 구리(II) 산화 상태의 구리를 함유하는 무기 화합물이며; 이의 예로는 조성물, 예컨대 보르도액 (Bordeaux mixture; 삼염기성 황산구리)을 비롯한 옥시염화구리, 황산구리 및 수산화구리를 들 수 있다. "황 살진균제"는 황 원자 환 또는 쇄를 포함하는 무기 화학물질이며; 이의 예로는 황 원소를 들 수 있다. "다이티오카르바메이트 살진균제"는 다이티오카르바메이트 분자 부분을 포함하며; 이의 예로는 만코젭, 메티람, 프로피넵, 퍼밤, 마넵, 티람, 지넵 및 지람을 들 수 있다. "프탈이미드 살진균제"는 프탈이미드 분자 부분을 포함하며; 이의 예로는 폴페트, 캡탄 및 캡타폴을 들 수 있다. "클로로니트릴 살진균제"는 클로로 및 시아노로 치환된 방향족 환을 포함하며; 이의 예로는 클로로탈로닐을 들 수 있다. "설파미드 살진균제"로는 디클로플루아니드 및 톨리플루아니드를 들 수 있다. "구아니딘 살진균제"로는 도딘, 구아자틴 및 이미녹타딘 (이미녹타딘 알베실레이트 및 이미녹타딘 트라이아세테이트 포함)을 들 수 있다. "트라이아진 살진균제"로는 아닐라진을 들 수 있다. "퀴논 살진균제"로는 디티아논을 들 수 있다.
(b46) "부류 (b1) 내지 (b45)의 살진균제 이외의 살진균제"로는 작용 모드가 미지일 수 있는 특정 살진균제를 들 수 있다. 이들은 (b46.1) "티아졸 카르복스아미드 살진균제" (FRAC 코드 U5), (b46.2) "페닐-아세트아미드 살진균제" (FRAC 코드 U6), (b46.3) "퀴나졸리논 살진균제" (FRAC 코드 U7) 및 (b46.4) "벤조페논 살진균제" (FRAC 코드 U8)를 포함한다. 티아졸 카르복스아미드로는 에타복삼을 들 수 있다. 페닐-아세트아미드로는 사이플루페나미드 및 N-[[(사이클로프로필메톡시)아미노][6-(다이플루오로메톡시)-2,3-다이플루오로페닐]-메틸렌]벤젠아세트아미드를 들 수 있다. 퀴나졸리논으로는 프로퀴나지드 및 2-부톡시-6-요오도-3-프로필-4H-1-벤조피란-4-온을 들 수 있다. 벤조페논으로는 메트라페논 및 피리오페논을 들 수 있다. (b46) 부류로는 또한 베톡사진, 네오-아소진 (메탄아르손산제이철 (ferric methanearsonate)), 펜피라자민, 피롤니트린, 퀴노메티오네이트, 테부플로퀸, N-[2-[4-[[3-(4-클로로페닐)-2-프로핀-1-일]옥시]-3-메톡시페닐]에틸]-3-메틸-2-[(메틸설포닐)아미노]부탄아미드, N-[2-[4-[[3-(4-클로로페닐)-2-프로핀-1-일]옥시]-3-메톡시페닐]에틸]-3-메틸-2-[(에틸설포닐)아미노]부탄아미드, 2-[[2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐]티오]-2-[3-(2-메톡시페닐)-2-티아졸리디닐리덴]아세토니트릴, 3-[5-(4-클로로페닐)-2,3-다이메틸-3-아이속사졸리디닐]피리딘, 4-플루오로페닐 N-[1-[[[1-(4-시아노페닐)에틸]설포닐]메틸]프로필]카르바메이트, 5-클로로-6-(2,4,6-트라이플루오로페닐)-7-(4-메틸피페리딘-1-일)[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리미딘, N-(4-클로로-2-니트로페닐)-N-에틸-4-메틸벤젠설폰아미드, N-[[(사이클로프로필메톡시)아미노][6-(다이플루오로메톡시)-2,3-다이플루오로페닐]메틸렌]벤젠아세트아미드, N'-[4-[4-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페녹시]-2,5-다이메틸페닐]-N-에틸-N-메틸메탄이미드아미드 및 1-[(2-프로페닐티오)카르보닐]-2-(1-메틸에틸)-4-(2-메틸페닐)-5-아미노-1H-피라졸-3-온을 들 수 있다.
따라서, 성분 (a)로서의 화합물 1의 고체 형태 및 성분 (b)로서의 상술한 부류 (b1) 내지 (b46)으로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 적어도 하나의 살진균제 화합물을 포함하는 혼합물 (즉, 조성물)에 주목해야 한다. 또한 성분 (b)가 (b1) 내지 (b46) 중에서 2개의 상이한 그룹 각각의 적어도 하나의 살진균제를 포함하는 실시 형태에 주목해야 한다. 또한, 상기 혼합물 (살진균적 유효량으로)과, 추가로 계면활성제, 고체 희석제 및 액체 희석제로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 적어도 하나의 추가 성분을 포함하는 조성물에 주목해야 한다. 화합물 1의 고체 형태와, 부류 (b1) 내지 (b46)과 관련하여 상기에 열거된 특정 화합물의 그룹 중에서 선택되는 적어도 하나의 살진균제 화합물을 포함하는 혼합물 (즉, 조성물)에 특히 주목해야 한다. 또한 상기 혼합물 (살진균적 유효량으로)과, 추가로 계면활성제, 고체 희석제 및 액체 희석제로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 적어도 하나의 추가의 계면활성제를 포함하는 조성물에 특히 주목해야 한다.
본 발명의 화합물과 함께 제형화될 수 있는 다른 생물 활성 화합물 또는 생물 활성제의 예로는 살충제, 예컨대 아바멕틴, 아세페이트, 아세타미프리드, 아세토프롤, 알디카브, 아미도플루메트 (S-1955), 아미트라즈, 아버멕틴, 아자디라크틴, 아진포스-메틸, 비펜트린, 비페나제이트, 비스트리플루론, 부프로페진, 카르보푸란, 칼탑, 키노메티오나트, 클로르페나피르, 클로르플루아주론, 클로란트라닐리프롤 (DPX-E2Y45), 클로르피리포스, 클로르피리포스-메틸, 클로로벤질레이트, 크로마페노자이드, 클로티아니딘, 시안트라닐리프롤 (3-브로모-1-(3-클로로-2-피리디닐)-N-[4-시아노-2-메틸-6-[(메틸아미노)카르보닐]페닐]-1H-피라졸-5-카르복스아미드), 사이플루메토펜, 사이플루트린, 베타-사이플루트린, 사이할로트린, 감마-사이할로트린, 람다-사이할로트린, 사이헥사틴, 사이퍼메트린, 사이로마진, 델타메트린, 디아펜티우론, 디아지논, 디코폴, 디엘드린, 디에노클로르, 디플루벤주론, 디메플루트린, 디메토에이트, 디노테푸란, 디오페놀란, 에마멕틴, 엔도설판, 에스펜발레레이트, 에티프롤, 에톡사졸, 페나미포스, 페나자퀸, 펜부타틴 옥사이드, 페노티오카브, 페녹시카브, 펜프로파트린, 펜피록시메이트, 펜발레레이트, 피프로닐, 플로니카미드, 플루벤디아미드, 플루사이트리네이트, 타우-플루발리네이트, 플루페네림 (UR-50701), 플루페녹수론, 포노포스, 할로페노자이드, 헥사플루무론, 헥시티아족스, 하이드라메틸논, 이미시아포스, 이미다클로프리드, 인독사카브, 아이소펜포스, 루페누론, 말라티온, 메타플루미존, 메트알데히드, 메타미도포스, 메티다티온, 메토밀, 메토프렌, 메톡시클로르, 메톡시페노자이드, 메토플루트린, 모노크로토포스, 니텐피람, 니티아진, 노발루론 (XDE-007), 노비플루무론, 옥사밀, 파라티온, 파라티온-메틸, 퍼메트린, 포레이트, 포살론, 포스메트, 포스파미돈, 피리미카브, 프로페노포스, 프로플루트린, 프로파자이트, 프로티오카브, 프로트리펜부트, 피메트로진, 피라플루프롤, 피레트린, 피리다벤, 피리달릴, 피리플루퀴나존, 피리프롤, 피리프록시펜, 로테논, 리아노딘, 스피네토람, 스피노사드, 스피로디클로펜, 스피로메시펜 (BSN 2060), 스피로테트라마트, 설프로포스, 테부페노자이드, 테부펜피라드, 테플루벤주론, 테플루트린, 터부포스, 테트라클로르빈포스, 티아클로프리드, 티아메톡삼, 티오디카브, 티오설탑-소듐, 톨펜피라드, 트랄로메트린, 트라이아자메이트, 트라이클로르폰 및 트라이플루무론이 있다.
본 발명의 화합물과 함께 제형화될 수 있는 살충제의 추가 예로는 아세퀴노실, 아크리나트린, 아피도피로펜, 벤푸라카브, 벤설탑, 보레이트, 카두사포스, 카바릴, 카졸, 클로펜테진, 사이클라닐리프롤, 사이클로프로트린, 사이클록사프리드, 사이퍼메트린, 알파-사이퍼메트린, 제타-사이퍼메트린, 디메하이포, 에토펜프록스, 페니트로티온, 플로메토퀸, 플루페녹시스트로빈, 플루피프롤, 플루피라디퓨론, 플루발리네이트, 타우-플루발리네이트, 포메타네이트, 포스티아제이트, 헵타플루트린, 살충 비누, 메퍼플루트린, 메티오디카브, 모노플루오로트린, 니코틴, 피플루부미드, 피리미노스트로빈, 실라플루오펜, 스피로디클로펜, 설폭사플로르, 테트라메트린, 테트라메틸플루트린, 트라이플루메조피림 및 1-[(2-클로로-5-티아졸릴)메틸]-3-(3,5-다이클로로페닐)-2-하이드록시-9-메틸-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미디늄 내염이 있다.
본 발명의 화합물과 함께 제형화될 수 있는 다른 생물 활성 화합물 또는 생물 활성제의 예로는 살선충제, 예컨대 알디카브, 이미시아포스, 옥사밀 및 페나미포스가 있다. 본 발명의 화합물과 함께 제형화될 수 있는 살선충제의 추가 예로는 아바멕틴, 카두사포스, 카르보푸란, 클로로피크린, 다조메트, 1,3-다이클로로프로펜, 다이메틸 다이설파이드, 에토프로포스, 페나미포스, 플루펜설폰, 플루오피람, 포스티아제이트, 이미시아포스, 이프로디온, 메탐 (나트륨 및 칼륨), 스피로테트라마트, 터부포스, 티오디카브, 티옥사자펜 및 8-클로로-N-[(2-클로로-5-메톡시페닐)설포닐]-6-(트라이플루오로메틸)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드가 있다.
본 발명의 화합물과 함께 제형화될 수 있는 다른 생물 활성 화합물 또는 생물 활성제의 예로는 살세균제, 예컨대 스트렙토마이신; 및 진드기 구충제, 예컨대 아미트라즈, 키노메티오나트, 클로로벤질레이트, 사이에노피라펜, 사이헥사틴, 디코폴, 디에노클로르, 에톡사졸, 페나자퀸, 펜부타틴 옥사이드, 펜프로파트린, 펜피록시메이트, 헥시티아족스, 프로파자이트, 피리다벤 및 테부펜피라드가 있다.
본 발명의 화합물과 함께 제형화될 수 있는 다른 생물 작용제의 예로는 곤충병원성 세균, 예컨대 바실러스 투린지엔시스 서브서피시즈 아이자와이 (Bacillus thuringiensis subsp. aizawai), 바실러스 투린지엔시스 서브서피시즈 쿠르스타키 (Bacillus thuringiensis subsp. kurstaki), 및 캡슐화된 바실러스 투린지엔시스 델타-내독소 (Bacillus thuringiensis delta-endotoxin) (예를 들어, 셀캡 (Cellcap), MPV, MPVII); 뿌리 정착 (root colonizing) 세균, 예컨대 바실러스 퍼뮤스 (Bacillus firmus); 선충 기생 세균, 예컨대 파스퇴리아 니쉬자와에 (Pasteuria nishizawae); 곤충병원성 진균, 예컨대 녹강균 (green muscardine fungus); 및 바큘로바이러스, 핵다각체병 바이러스 (NPV), 예컨대 헬리코베르파 제아 (Helicoverpa zea) 핵다각체병 바이러스 (㎐NPV), 아나그라파 팔시페라 (Anagrapha falcifera) 핵다각체병 바이러스 (AfNPV); 및 과립병 바이러스 (GV), 예컨대 시디아 포모넬라 (Cydia pomonella) 과립병 바이러스 (CpGV)를 비롯한 곤충병원성 바이러스가 있다.
농업용 보호제 (즉, 살충제, 살진균제, 살선충제, 진드기 구충제, 제초제 및 생물 작용제)에 관한 일반적인 참고문헌으로는 문헌 [참조: The Pesticide Manual, 13th Edition, C. D. S. Tomlin, Ed., British Crop Protection Council, Farnham, Surrey, U.K., 2003] 및 문헌 [참조: The BioPesticide Manual, 2nd Edition, L. G. Copping, Ed., British Crop Protection Council, Farnham, Surrey, U.K., 2001]을 들 수 있다.
이들 다양한 혼합 파트너 중 하나 이상을 사용하는 실시 형태의 경우, 화합물 1의 고체 형태에 대한 이들 다양한 혼합 파트너 (전체)의 중량비는 전형적으로 약 1:3000 내지 약 3000:1이다. 약 1:300 내지 약 300:1의 중량비 (예를 들어, 약 1:30 내지 약 30:1의 비)에 주목해야 한다. 당업자는 원하는 생물학적 활성 범위에 필요한 활성 성분의 생물학적 유효량을 간단한 실험을 통하여 용이하게 결정할 수 있다. 이들 추가의 성분을 포함시키면, 방제되는 진균병의 범위를 화합물 1의 고체 형태 단독에 의해 방제되는 범위 이상으로 확대할 수 있음이 명백할 것이다.
화합물 1의 고체 형태 (다형체 형태 B) 및 추가의 살진균제를 포함하는 특정 조성물의 실시 형태가 하기에 표 A에 기재되어 있다.
[표 A]
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
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Figure pct00044
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화합물 1의 고체 형태 (다형체 형태 B) 및 추가의 무척추 해충 방제제를 포함하는 특정 조성물의 실시 형태가 하기에 표 B에 기재되어 있다.
[표 B]
Figure pct00047
Figure pct00048
진균류 병원체에 의한 병해는 전형적으로 조성물 형태인 화합물 1의 고체 형태를 생물학적 유효량으로 농경학적 및/또는 비농경학적 병해 장소를 포함하는 진균류 병원체의 환경에, 보호될 영역에, 또는 방제될 진균류 병원체에 직접적으로 적용함으로써 농경학적 및 비농경학적 응용에서 방제된다.
따라서, 본 발명은 식물 또는 종자, 또는 식물 또는 종자의 환경에, 생물학적 유효량의 화합물 1의 고체 형태를 적용하거나, 적어도 하나의 그러한 화합물을 포함하는 조성물 또는 적어도 하나의 그러한 화합물 및 적어도 하나의 추가의 생물 활성 화합물 또는 생물 활성제를 포함하는 조성물과 함께 적용하는 것을 포함하는, 농경학적 및/또는 비농경학적 응용에서 진균류 병원체에 의한 병해로부터 식물 또는 식물 종자를 보호하는 방법을 포함한다. 화합물 1의 고체 형태 및 적어도 하나의 추가의 생물 활성 화합물 또는 생물 활성제를 포함하는 적절한 조성물의 예로는 추가의 활성 화합물이 본 발명의 화합물과 동일한 과립 상에 존재하거나 본 발명의 화합물과 별도의 과립 상에 존재하는 과립형 조성물을 들 수 있다.
본 발명의 방법의 실시 형태는 환경에 접촉시키는 것을 포함한다. 환경이 식물인 방법에 주목된다. 또한 환경이 동물인 방법에 주목된다. 또한 환경이 종자인 방법에 주목된다.
진균류 병원체에 의한 병해로부터 농작물을 보호하기 위해 본 발명의 화합물 1의 고체 형태 또는 조성물과 접촉시키기 위해서는, 화합물 1의 고체 형태 또는 조성물은 전형적으로 식재 전에 작물의 종자에, 작물 식물의 경엽 (예를 들어, 잎, 줄기, 꽃, 과실)에, 또는 작물이 식재되기 전후에 토양 또는 다른 성장 배지에 적용된다.
접촉 방법의 일 실시 형태는 분무에 의한 것이다. 대안적으로, 본 발명의 화합물을 포함하는 과립형 조성물은 식물 경엽 또는 토양에 적용될 수 있다. 화합물 1의 고체 형태는 또한 식물을, 액체 제형의 토양 관주액으로서, 토양에의 과립형 제형으로서, 육묘 상자 처리제 또는 이식 침지액으로서 적용되는 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물과 접촉시킴으로써 식물 흡수를 통해 효과적으로 전달될 수 있다. 토양 관주용 액체 제형 형태의 본 발명의 조성물이 주목된다. 또한 식물 또는 종자, 또는 식물 또는 종자의 환경에, 생물학적 유효량의 화합물 1의 고체 형태를 적용하거나, 생물학적 유효량의 화합물 1의 고체 형태를 포함하는 조성물과 함께 적용하는 것을 포함하는, 진균류 병원체에 의한 병해로부터 식물 또는 식물 종자를 보호하는 방법이 주목된다. 추가로, 화합물 1의 고체 형태가 또한 병해 장소에의 국소 적용에 의해 효과적임이 주목된다. 다른 접촉 방법은 직접 및 잔류 분무, 공기 분무, 젤, 종자 코팅, 마이크로캡슐화, 전신 흡수, 미끼, 귀 태그, 볼루스, 연무기, 훈연제, 에어로졸, 분제 및 다수의 다른 것에 의한 본 발명의 화합물 1의 고체 형태 또는 조성물의 적용을 포함한다. 접촉 방법의 일 실시 형태는 본 발명의 화합물 1의 고체 형태 또는 조성물을 포함하는 치수 안정성 비료 과립, 스틱 또는 정제를 포함한다. 화합물 1의 고체 형태는 또한 건축 재료에 함침될 수 있다.
화합물 1의 고체 형태는 또한 진균류 병원체에 의한 병해로부터 종자를 보호하기 위한 종자 처리에 유용하다. 본 발명의 명세서 및 청구범위와 관련하여, 종자 처리는 종자를, 전형적으로는 본 발명의 조성물로 제형화되는 생물학적 유효량의 화합물 1의 고체 형태와 접촉시키는 것을 의미한다. 이러한 종자 처리에 의해, 진균류 병원체에 의한 병해로부터 종자가 보호되며, 일반적으로 발아 종자로부터 발육된 모종의 토양과 접촉하고 있는 뿌리 및 다른 식물 부분이 또한 보호될 수 있다. 종자 처리는 또한 발육하고 있는 식물 내로의 화합물 1 또는 제 2 활성 성분의 전위에 의해 경엽을 보호할 수 있다. 종자 처리는 특수 형질을 발현하도록 유전적으로 형질전환된 식물이 발아될 종자를 비롯한 모든 유형의 종자에 적용될 수 있다. 유전적으로 형질전환된 식물의 대표적인 예로는 기생 선충에 유해한 단백질을 발현하는 것, 예컨대 바실러스 투린지엔시스 독소 또는 제초제 내성을 발현하는 것, 예컨대 글리포세이트 내성을 제공하는 글리포세이트 아세틸트랜스퍼라아제를 들 수 있다.
종자 처리의 한 방법은 파종 전에 화합물 1의 고체 형태 (즉, 제형화된 조성물로서)를 종자에 분무하거나 살포함에 의한 것이다. 종자 처리용으로 제형화된 조성물은 일반적으로 필름 형성제 또는 고착제 (adhesive agent)를 포함한다. 따라서, 전형적으로 본 발명의 종자 코팅 조성물은 생물학적 유효량의 화합물 1의 고체 형태 및 필름 형성제 또는 고착제를 포함한다. 종자는 유동성 액상 수화제를 직접적으로 종자의 텀블링층 (tumbling bed) 내로 분무한 다음에 종자를 건조시킴으로써 코팅될 수 있다. 대안적으로, 수중에서의 습윤 분말, 용액, 유현탁제, 유제 및 에멀젼과 같은 다른 제형 유형이 종자 상에 분무될 수 있다. 이러한 방법은 종자 상에 필름 코팅을 적용하는데 특히 유용하다. 다양한 코팅기 및 코팅 방법은 당업자가 이용가능하다. 적절한 방법에는 문헌 [P. Kosters et al., Seed Treatment: Progress and Prospects, 1994 BCPC Mongraph No. 57] 및 여기에 기재된 참고문헌에 열거된 것들이 포함된다.
화합물 1의 고체 형태 및 이의 조성물은 단독으로나 다른 살충제, 살선충제, 및 살진균제와 병용하여, 옥수수 또는 콘, 대두, 목화, 곡류 (예를 들어, 밀, 귀리, 보리, 호밀 및 벼), 감자, 채소류 및 평지를 포함하나, 이에 한정되지 않는 작물의 종자 처리에 특히 유용하다.
화합물 1의 고체 형태와 함께 제형화되어, 종자 처리에 유용한 혼합물을 제공할 수 있는 다른 살충제 또는 살선충제로는 아바멕틴, 아세타미프리드, 아크리나트린, 아미트라즈, 아버멕틴, 아자디라크틴, 벤설탑, 비펜트린, 부프로페진, 카두사포스, 카르바릴, 카르보푸란, 칼탑, 클로란트라닐리프롤, 클로르페나피르, 클로르피리포스, 클로티아니딘, 시안트라닐리프롤, 사이플루트린, 베타-사이플루트린, 사이할로트린, 감마-사이할로트린, 람다-사이할로트린, 사이퍼메트린, 알파-사이퍼메트린, 제타-사이퍼메트린, 사이로마진, 델타메트린, 디엘드린, 디노테푸란, 디오페놀란, 에마멕틴, 엔도설판, 에스펜발레레이트, 에티프롤, 에토펜프록스, 에톡사졸, 페노티오카브, 페녹시카브, 펜발레레이트, 피프로닐, 플로니카미드, 플루벤디아미드, 플루페녹수론, 플루발리네이트, 포메타네이트, 포스티아제이트, 헥사플루무론, 하이드라메틸논, 이미다클로프리드, 인독사카브, 루페누론, 메타플루미존, 메티오디카브, 메토밀, 메토프렌, 메톡시페노자이드, 니텐피람, 니티아진, 노발루론, 옥사밀, 피메트로진, 피레트린, 피리다벤, 피리달릴, 피리프록시펜, 리아노딘, 스피네토람, 스피노사드, 스피로디클로펜, 스피로메시펜, 스피로테트라마트, 설폭사플로르, 테부페노자이드, 테트라메트린, 티아클로프리드, 티아메톡삼, 티오디카브, 티오설탑-소듐, 트랄로메트린, 트라이아자메이트, 트라이플루무론, 바실러스 투린지엔시스 델타-내독소, 바실러스 투린지엔시스의 모든 균주 및 핵다각체병 바이러스의 모든 균주를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
화합물 1의 고체 형태와 함께 제형화되어, 종자 처리에 유용한 혼합물을 제공할 수 있는 살진균제로는 아미설브롬, 아족시스트로빈, 보스칼리드, 카르벤다짐, 카르복신, 사이목사닐, 사이프로코나졸, 디페노코나졸, 디메토모르프, 플루아지남, 플루디옥소닐, 플루퀸코나졸, 플루오피콜라이드, 플루옥사스트로빈, 플루트리아폴, 플룩사피록사드, 이프코나졸, 이프로디온, 메탈락실, 메페녹삼, 메트코나졸, 마이클로부타닐, 파클로부트라졸, 펜플루펜, 피콕시스트로빈, 프로티오코나졸, 피라클로스트로빈, 세닥산, 실티오팜, 테부코나졸, 티아벤다졸, 티오파네이트-메틸, 티람, 트라이플록시스트로빈 및 트라이티코나졸을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
종자 처리에 유용한 화합물 1의 고체 형태를 포함하는 조성물은 식물 병원성 진균 또는 세균 및/또는 토양 개재성 동물, 예컨대 선충의 유해성으로부터 보호하는 능력을 갖는 세균 및 진균을 추가로 포함할 수 있다. 살선충성을 나타내는 세균으로는 바실러스 퍼뮤스 (Bacillus firmus), 바실러스 세레우스 (Bacillus cereus), 바실러스 서브틸리스 (Bacillius subtilis), 파스퇴리아 페네트란스 (Pasteuria penetrans) 및 파스퇴리아 니쉬자와에 (Pasteuria nishizawae)를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 적절한 바실러스 퍼뮤스 균주는 바이오넴 (BioNem)™으로서 시판 중인 균주 CNCM I-1582 (GB-126)이다. 적절한 바실러스 세레우스 균주는 균주 NCMM I-1592이다. 두 바실러스 균주는 미국 특허 제6,406,690호에 개시되어 있다. 살선충 활성을 나타내는 다른 적절한 세균은 바실러스 아밀로리퀴파시엔스 (B. amyloliquefaciens) IN937a 및 바실러스 서브틸리스 균주 GB03이다. 살진균성을 나타내는 세균으로는 바실러스 푸밀러스 (B. pumilus) 균주 GB34를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 살선충성을 나타내는 진균종으로는 미로테시움 베르루카리아 (Myrothecium verrucaria), 패실로마이세스 릴라시누스 (Paecilomyces lilacinus) 및 푸르푸레오실리움 릴라시눔 (Purpureocillium lilacinum)을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
종자 처리는 또한 하나 이상의 천연 유래의 살선충제, 예를 들어 특정 세균 식물 병원체, 예컨대 에르위니아 아밀로보라 (Erwinia amylovora)로부터 단리된 하핀 (harpin)으로 불리우는 엘리시터 (elicitor) 단백질을 포함할 수 있다. 일례로는 N-Hibit™ Gold CST로서 이용가능한 하핀-N-Tek 종자 처리 기술이다.
종차 처리는 또한 콩과 식물 뿌리혹 세균, 예컨대 미생물 공생 (microsymbiotic) 질소 고정 세균, 브라디리조비움 자포니쿰 (Bradyrhizobium japonicum)의 하나 이상의 종을 포함할 수 있다. 이러한 접종원 (inoculant)은 임의로 하나 이상의 리포 키토올리고사카라이드 (LCO)를 포함할 수 있으며, 콩과 식물의 뿌리혹 형성 개시 시에 뿌리혹 세균에 의해 발생되는 뿌리혹 형성 인자 (nodulation (Nod) factor)이다. 예를 들어, 옵티마이즈 (Optimize)® 브랜드 종자 처리 기술은 접종원과 병용되는 LCO 프로모터 테크놀러지 (Promoter Technology)™를 포함한다.
종자 처리는 또한 균근균에 의해 뿌리 정착 레벨을 증가시킬 수 있는 하나 이상의 아이소플라본을 포함할 수 있다. 균근균은 영양소, 예컨대 물, 황산염, 질산염, 인산염 및 금속의 뿌리 흡수를 증진시켜 식물 성장을 향상시킨다. 아이소플라본의 예로는 제니스테인, 바이오카닌 A, 포르모노네틴, 다이제인, 글리시테인, 헤스페레틴, 나린제닌 및 프라텐세인을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 포르모노네틴은 균근 접종원 제품, 예컨대 피에이치씨 콜로나이즈 (PHC Colonize)® 아게 (AG)의 활성 성분으로서 이용가능하다.
종자 처리는 또한 병원체에 의한 접촉 후에 식물에 전신 획득 저항성을 유도하는 하나 이상의 식물 활성화제를 포함할 수 있다. 이러한 방어 기작 (protective mechanism)을 유도하는 식물 활성화제의 일례로는 아시벤졸라-S-메틸이 있다.
처리된 종자는 전형적으로 종자 100 ㎏ 당 약 0.1 g 내지 1 ㎏ (즉, 처리 전 종자의 약 0.0001 내지 1 중량%)의 양의 화합물 1의 고체 형태를 포함한다. 종자 처리용으로 제형화된 유동성 현탁액은 전형적으로 활성 성분 약 0.5 내지 약 70%, 필름 형성 고착제 약 0.5 내지 약 30%, 분산제 약 0.5 내지 약 20%, 증점제 0 내지 약 5%, 안료 및/또는 염료 0 내지 약 5%, 소포제 0 내지 약 2%, 방부제 0 내지 약 1%, 및 휘발성 액체 희석제 0 내지 약 75%를 포함한다.
화합물 1의 고체 형태는 기타 애주번트 (adjuvant) 없이 적용될 수 있지만, 가장 흔히는 하나 이상의 활성 성분을 적절한 담체, 희석제 및 계면활성제와 함께 포함하고, 가능하게는 고려되는 최종 용도에 따라 음식물과 조합된 제형이 적용될 것이다. 한 가지 적용 방법은 본 발명의 화합물의 수분산액 또는 정제유 용액을 분무하는 것을 포함한다. 스프레이 오일, 스프레이 오일 농축액, 스프레더 (spreader) 스티커, 애주번트, 기타 용매, 및 상승제, 예를 들어, 피페로닐 부톡사이드와의 조합은 흔히 화합물 효능을 향상시킨다. 비농경학적 용도의 경우, 그러한 스프레이는 캔, 병, 또는 기타 용기와 같은 분무 용기로부터, 펌프에 의하거나 가압 용기, 예를 들어, 가압 에어로졸 분무 캔으로부터 이를 방출함으로써 적용될 수 있다. 그러한 스프레이 조성물은 다양한 형태, 예를 들어, 스프레이, 연무, 폼 (foam), 퓸 (fume) 또는 농무의 형태를 취할 수 있다. 따라서 그러한 스프레이 조성물은 적용을 위해 필요에 따라 추가로 추진제, 발포제 등을 포함할 수 있다. 화합물 1의 고체 형태 또는 이의 조성물의 생물학적 유효량과 담체를 포함하는 스프레이 조성물이 주목된다. 이러한 스프레이 조성물의 일 실시 형태는 화합물 1의 고체 형태 또는 이의 조성물의 생물학적 유효량과 추진제를 포함한다. 대표적인 추진제는 메탄, 에탄, 프로판, 부탄, 아이소부탄, 부텐, 펜탄, 아이소펜탄, 네오펜탄, 펜텐, 하이드로플루오로카본, 클로로플루오로카본, 다이메틸 에테르, 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
충분한 농도의 본 발명의 살진균제 조성물을 물로 희석하여 형성된 스프레이 조성물이 진균류 병원체를 방제하는데 충분한 효능을 제공할 수 있지만, 별도로 제형화된 애주번트 제품도 스프레이 탱크 혼합물에 첨가될 수 있다. 이러한 추가의 애주번트는 일반적으로 "스프레이 애주번트" 또는 "탱크-믹스 애주번트"로서 알려져 있으며, 농약의 성능을 향상시키거나 스프레이 혼합물의 물리적 성질을 변화시키도록 스프레이 탱크에서 혼합되는 물질을 포함한다. 애주번트는 음이온성 또는 비이온성 계면활성제, 유화제, 석유계 작물유, 작물 유래 종자유, 산성화제, 완충제, 증점제 또는 소포제일 수 있다. 애주번트는 효능 (예를 들어, 생물학적 이용성, 고착, 침투, 커버리지 균일성 및 보호 지속성)을 향상시키거나, 부적합성, 발포, 트리프트, 증발, 휘발 및 열화와 관련된 스프레이 적용 문제를 최소화하거나 제거하는데 사용된다. 최적 성능을 얻기 위해서는, 애주번트는 활성 성분의 특성, 제형 및 표적 (예를 들어, 작물, 해충)과 관련하여 선택된다.
스프레이 혼합물에 첨가되는 애주번트의 양은 일반적으로 약 2.5 체적% 내지 0.1 체적%의 범위이다. 스프레이 혼합물에 첨가되는 애주번트의 적용량은 전형적으로 헥타르 당 약 1 내지 5 L이다. 스프레이 애주번트의 대표적인 예로는 아디고르 (Adigor)® (신젠타 (Syngenta)) 액체 탄화수소 중의 47% 메틸화 평지씨유, 실웨트 (Silwet)® (헬레나 케미컬 컴퍼니 (Helena Chemical Company)) 폴리알킬렌옥사이드 변성 헵타메틸트라이실록산 및 아시스트 (Assist)® (바스프) 83% 파라핀계 광유 중의 17% 계면활성제 블렌드를 들 수 있다.
비농경학적 용도는 농작물 분야 이외의 영역에서 진균류 병원체에 의한 병해로부터 식물 또는 식물 종자를 보호하는 것을 말한다. 본 발명의 화합물 및 조성물의 비농경학적 용도는 저장된 곡류, 콩 및 기타 식료품, 및 직물 또는 건축 재료에서의 진균류 병원체에 의한 병해의 방제를 포함한다. 본 발명의 고체 형태 및 조성물의 비농경학적 용도는 또한 관상용 식물, 숲, 뜰에서, 길가 및 철도 관로를 따라, 그리고 뗏장, 예를 들어 잔디밭, 골프 코스 및 목초지에서의 진균류 병원체 방제를 포함한다. 본 발명의 화합물 및 조성물의 비농경학적 용도는 또한 사람 및/또는 반려 동물, 농장 동물, 목장 동물, 동물원 동물 또는 기타 동물이 점유할 수 있는 주택 및 기타 건물에서의 진균류 병원체 방제를 포함한다.
화합물 1의 고체 형태는 또한 종자 이외의 식물 번식 물질, 예컨대 열매, 덩이 줄기 또는 식물 모종의 처리에 적합하다. 번식 물질은 식재 전에 화합물로 처리될 수 있거나, 화합물은 번식 물질이 식재 중일 때에 식재지에 적용될 수 있다.
농경학적 응용의 경우, 효과적인 방제에 필요한 적용량 (즉, "생물학적 유효량")은 방제될 특정 진균류 병원체 종, 진균류의 생활 단계, 병해 범위, 위치, 1년 중 시기, 숙주 작물, 주위 수분, 온도 등과 같은 인자에 의존할 것이다. 통상적인 상황 하에서, 헥타르 당 약 0.01 내지 2 ㎏의 활성 성분의 적용량이 농경학적 생태계에서 진균류 병원체에 의한 병해를 방제하기에 충분하지만, 0.0001 ㎏/헥타르만큼 적은 양이 충분할 수 있거나 8 ㎏/헥타르만큼 많은 양이 요구될 수도 있다. 비농경학적 응용의 경우, 효과적인 사용률은 약 1.0 내지 50 ㎎/제곱미터의 범위일 것이지만, 0.1 ㎎/제곱미터만큼 적은 양이 충분할 수 있거나 150 ㎎/제곱미터만큼 많은 양이 요구될 수도 있다. 당업자는 진균류 병원체에 의한 병해에 대한 원하는 방제 레벨에 필요한 생물학적 유효량을 용이하게 결정할 수 있다.

Claims (16)

  1. 적어도 2θ 반사 위치
    Figure pct00049

    를 갖는 실온 분말 Cu(Kα1)-X선 회절 패턴을 특징으로 하는, 형태 B로 나타낸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1,3-다이메틸-1H-피라졸-5-아민의 다형체.
  2. 적어도 2θ 반사 위치
    Figure pct00050

    를 갖는 실온 분말 Cu(Kα1)-X선 회절 패턴을 특징으로 하는, 형태 A로 나타낸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1,3-다이메틸-1H-피라졸-5-아민의 다형체.
  3. 형태 A, 비결정 형태, 및 상술한 것들 중 어느 하나와 형태 B의 혼합물의 그룹 중에서 선택되는 하나 이상의 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1,3-다이메틸-1H-피라졸-5-아민의 고체 형태의 용매와의 슬러리를 형성하는 단계 및 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1,3-다이메틸-1H-피라졸-5-아민의 고체 형태를 다형체 형태 B로 전환시키는 동안에 슬러리를 유지하는 단계를 포함하는, 제1항의 다형체 형태 B의 제조 방법.
  4. 제3항에 있어서, 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1,3-다이메틸-1H-피라졸-5-아민의 고체 형태는 다형체 형태 A를 포함하는 방법.
  5. 제3항에 있어서, 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1,3-다이메틸-1H-피라졸-5-아민의 고체 형태는 다형체 형태 A와 다형체 형태 B의 혼합물을 포함하는 방법.
  6. 제3항에 있어서, 제1항의 다형체 형태 B의 종자 결정을 슬러리에 첨가하는 방법.
  7. 제3항에 있어서, 슬러리를 교반시키는 방법.
  8. 제3항에 있어서, 용매는 물, C4-C8 에스테르, C1-C4 알칸올, C3-C8 케톤, C4-C8 에테르, C2-C7 니트릴 또는 C7-C9 방향족 탄화수소 중 하나 이상을 포함하는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 용매는 물 또는 메탄올 중 하나 이상을 포함하는 방법.
  10. (A) 1-(2-브로모-4-플루오로페닐)-2-프로판온과 1-클로로-3-플루오로-2-아이소티오시아네이토벤젠을 제 1 용매의 존재 하에 접촉시켜, 티오아미드 중간체를 함유하는 반응 혼합물을 형성하는 단계, (B) 임의로 티오아미드 중간체를 분리하는 단계, (C) 티오아미드 중간체를 제 2 용매의 존재 하에 메틸하이드라진과 접촉시켜, 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1,3-다이메틸-1H-피라졸-5-아민을 함유하는 반응 혼합물을 형성하는 단계 및 (D) 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1,3-다이메틸-1H-피라졸-5-아민을 다형체 형태 B로 결정화하는 단계를 포함하는, 제1항의 다형체 형태 B의 제조 방법.
  11. 제10항에 있어서, 단계 (D)에서 화합물 1을 다형체 형태 B의 종자 결정의 존재 하에 결정화하는 방법.
  12. 제10항에 있어서, 단계 (D)에서 화합물 1을 제 3 용매 및 다형체 형태 B의 종자 결정의 존재 하에 결정화하는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 제 3 용매는 물 또는 메탄올 중 하나 또는 둘 다를 포함하는 방법.
  14. (a) 제1항의 다형체 형태 B; 및 (b) 계면활성제, 고체 희석제 및 액체 담체로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 적어도 하나의 추가 성분을 포함하는, 진균류 병원체에 의한 병해로부터 식물 또는 식물 종자를 보호하기 위한 조성물.
  15. (a) 제1항의 다형체 형태 B; 및 (b) 적어도 하나의 다른 살선충제, 살충제 및/또는 살진균제를 포함하는, 진균류 병원체에 의한 병해로부터 식물 또는 식물 종자를 보호하기 위한 조성물.
  16. 식물 또는 종자, 또는 식물 또는 종자의 환경에, 제1항의 다형체 형태 B의 생물학적 유효량을 적용하는 것을 포함하는, 진균류 병원체에 의한 병해로부터 식물 또는 식물 종자를 보호하는 방법.
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