CN105308025A

CN105308025A - 杀真菌吡唑的固体形式

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Publication number: CN105308025A
Application number: CN201480029192.7A
Authority: CN
Inventors: M·R·奥贝尔霍尔泽
Original assignee: EI Du Pont de Nemours and Co
Current assignee: EIDP Inc
Priority date: 2013-05-20
Filing date: 2014-05-15
Publication date: 2016-02-03
Also published as: RU2015154479A; JP2016520095A; WO2014189753A1; MY172149A; US20170260142A1; TW201532520A; RU2652138C2; UA120837C2; US20160075661A1; AU2014268872A1; BR112015029006A2; AR096365A1; ZA201508015B; TWI652012B; MX2015015828A; CA2912067A1; US9688639B2; EP2999695A1; KR20160009657A

Abstract

本发明公开了4-(2-溴-4-氟苯基)-N-(2-氯-6-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(化合物1)的固体形式。本发明公开了用于制备化合物1的固体形式的方法以及用于将化合物1的一种固体形式转化为另一种固体形式的方法。本发明公开了用于保护植物或植物种子免受由真菌病原体引起的病害的组合物，所述组合物包含生物学有效量的化合物1固体形式和至少一种附加组分，所述附加组分选自表面活性剂、固体稀释剂和液体载体。本发明还公开了包含化合物1的固体形式与至少一种其他杀线虫剂、杀昆虫剂和/或杀真菌剂的混合物的组合物。本发明还公开了用于保护植物或植物种子免受由真菌病原体引起的病害的方法，所述方法包括向植物或种子，或向所述植物或种子的环境施用生物学有效量的化合物1固体形式。

Description

杀真菌吡唑的固体形式

技术领域

本发明涉及4-(2-溴-4-氟苯基)-N-(2-氯-6-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺的固体形式、其制备、组合物以及用于保护植物或植物种子免受由真菌病原体引起的病害的方法。

背景技术

化合物的固态可为无定形的(即原子位置无长程有序性)或结晶的(即原子以有序的重复图案排列)。术语“多晶型体”是指化合物的特定晶体形式(即晶格的结构)，其可在固态下以多于一种的晶体形式存在。多晶型体可能在如晶体形状、密度、硬度、颜色、化学稳定性、熔点、吸湿性、可悬浮性、溶解度和溶解速率的化学和物理(即生理化学)特性以及如生物利用度、生物学功效和毒性的生物学特性上不同。

对于其中可存在化合物固态的晶体形式，仍不可预测其生理化学特性，如熔点或溶解度。此外，甚至仍不可预测化合物的固态是否存在多于一种晶体形式。

PCT专利公布WO2012/031061公开了4-(2-溴-4-氟苯基)-N-(2-氯-6-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺及其制备方法、以及该化合物保护植物或植物种子免受由真菌病原体引起的病害的效用。现已发现该化合物的新固体形式、其组合物以及其制备方法和用途。

发明内容

本发明涉及4-(2-溴-4-氟苯基)-N-(2-氯-6-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺的固体形式(化合物1)。更具体地，本发明涉及被称为形式A的化合物1多晶型体，其通过具有至少以下2θ反射位置的室温粉末Cu(Kα1)-X射线衍射图来表征：6.395、12.668、14.507、14.99、18.984、22.23、23.885、24.919和26.34度。本发明还具体涉及被称为形式B的化合物1多晶型体，其通过具有至少以下2θ反射位置的室温粉末Cu(Kα1)-X射线衍射图来表征：10.894、15.361、16.134、17.718、20.322、24.285、25.84、27.54和29.449度。

本发明涉及将化合物1的一种固体形式转化为多晶型体形式B的方法。更具体地，本发明涉及一种用于制备被称为形式B的化合物1多晶型体的方法，该方法包括：用含有选自形式A、无定形形式以及它们与形式B的混合物的一种或多种化合物1固体形式的溶剂形成浆液；以及在化合物1的固体形式转化为多晶型体形式B的同时保持所述浆液。

本发明还涉及制备化合物1的多晶型体形式B的方法，该方法包括(A)在存在第一溶剂的情况下，使1-(2-溴-4-氟苯基)-2-丙酮与1-氯-3-氟-2-异硫氰酸苯接触以形成含有硫代酰胺中间体的反应混合物；(B)任选地分离硫代酰胺中间体；(C)在存在第二溶剂的情况下，使硫代酰胺中间体与甲基肼接触以形成含有化合物1的反应混合物；以及(D)使化合物1结晶为多晶型体形式B。

本发明还涉及一种用于保护植物或植物种子免受由真菌病原体引起的病害的组合物，该组合物包含(a)化合物1的多晶型体形式B；和(b)至少一种附加组分，该附加组分选自表面活性剂、固体稀释剂和液体载体。

本发明还涉及一种用于保护植物或植物种子免受由真菌病原体引起的病害的组合物，该组合物包含(a)化合物1的多晶型体形式B；和(b)至少一种其他杀线虫剂、杀昆虫剂和/或杀真菌剂。

本发明还涉及一种用于保护植物或植物种子免受由真菌病原体引起的病害的方法，该方法包括向植物或种子，或向该植物或种子的环境施用生物学有效量的包含多晶型体形式B的化合物1。

附图说明

图1A示出化合物1的多晶型体形式A的室温Cu-Kα1粉末X射线衍射图，显示对2θ反射位置(度)作图的绝对X射线强度(计数)。图1B示出化合物1的多晶型体形式B的室温Cu-Kα1粉末X射线衍射图，显示对2θ反射位置(度)作图的绝对X射线强度(计数)。

具体实施方式

如本文所用，术语“包括”、“包含”、“内含”、“涵盖”、“具有”、“含有”、“包容”、“容纳”、“通过......来表征”或其任何其他变型旨在涵盖非排它性的包括，以任何明确指明的限定为条件。例如，包含一系列元素的组合物、混合物、工艺或方法不一定仅限于这些元素，而是可包括未明确列出的其他元素，或此类组合物、混合物、工艺或方法的其他固有元素。

连接短语“由......组成”不包括任何未指定的元素、步骤或成分。如果是在权利要求中，则此类词限制权利要求，以不包含除了通常与之伴随的杂质以外不是所述那些的物质。当短语“由......组成”出现在权利要求的主体的子句中，而非紧接前序时，其仅限制在该子句中提到的要素；其他元素总体上不会从权利要求中被排除。

连接短语“基本上由......组成”用于限定组合物或方法，所述组合物或方法除了字面公开的那些以外，还包括物质、步骤、部件、组分或元素，前提条件是，这些附加的物质、步骤、部件、组分或元素没有在很大程度上影响受权利要求书保护的本发明的基本特征和一种或多种新型特征。术语“基本上由......组成”居于“包含”和“由......组成”的中间。

当申请人使用开放式术语(例如“包含”)来限定发明或其部分时，应当容易地理解到(除非另有指明)该说明应被解释为也使用了术语“基本上由......组成”或“由......组成”描述这一发明。

此外，除非明确指明相反，“或”是指包含性的“或”而非排他性的“或”。例如，条件A或B满足下列中的任一项：A为真实的(或存在的)且B为虚假的(或不存在的)，A为虚假的(或不存在的)且B为真实的(或存在的)，以及A和B均为真实的(或存在的)。

此外，涉及元素或组分的例子(即出现)的数目在本发明元素或组分前的不定冠词“一个”或“一种”旨在为非限制性的。因此，应将“一个”或“一种”理解为包括一个或至少一个，并且元素或组分的词语单数形式也包括复数指代，除非有数字明显表示单数。

如本公开所提及，术语“无脊椎害虫”包括具有经济学重要性的作为害虫的节肢动物、腹足动物和线虫动物。术语“节肢动物”包括昆虫、螨虫、蜘蛛、蝎子、蜈蚣、马陆、球潮虫和综合纲动物。术语“腹足动物”包括蜗牛、蛞蝓和其他柄眼目动物。术语“线虫动物”是指线虫动物门的生物体。

在本公开的上下文中，“防治无脊椎害虫”是指抑制无脊椎害虫的发育(包括死亡率，摄食量下降，和/或交配干扰)，并且可类似定义相关的表达。

如本公开和权利要求所提及，“植物”包括所有生命阶段的植物界成员，尤其是种子植物(裸子植物)，所述生命阶段包括植物幼体阶段(例如发芽的种子发育成幼苗)和成熟繁殖阶段(例如开花和结种的植物)。植物的部分包括通常生长在生长介质表面下的向地性成员如根部、块茎、鳞茎和球茎，以及在生长介质上方生长的成员如叶(包括叶茎和叶片)、花、果实和种子。生长介质包括土壤、液体营养培养基、凝胶营养培养基或具有泥炭、树皮、锯屑、砂、浮石、珍珠岩、蛭石以及其他类似产物的土壤混合物。如本文所提及，单独或以词语的组合使用的术语“幼苗”是指由种子的胚胎发育的植物幼体。

如本公开所提及，术语“真菌病原体”或“真菌植物病原体”包括担子菌、子囊菌、卵菌纲和半知菌纲的病原体，它们是影响观赏、草坪、蔬菜、田地、谷类和水果作物的具有经济学重要性的植物病害的广谱致病原。在本公开的上下文中，“保护植物免受病害”、“植物病害防治”或“真菌病原体防治”包括预防性措施(中断感染、定植、症状发展和孢子产生的真菌循环)和/或治疗性措施(抑制植物宿主组织的定植)。

在“水混溶性溶剂”的上下文中，术语“水混溶性”是指在包含水混溶性溶剂的(如反应)介质的温度下，液体溶剂(包括溶剂化合物的混合物)可以所有比例完全溶于水中(并且水可溶于所述溶剂中)。甲醇、乙醇、丙酮和乙腈为水混溶性溶剂的例子。

相反，在“水不可混溶性有机化合物”、“水不可混溶性液体组分”或“水不可混溶性液体载体”等物质的上下文中，术语“水不可混溶性”表示所述物质在相关温度下(对于所配制组合物而言，约室温，例如约20℃)，无法以任何比例溶于水(而水可溶于所述物质)。通常，在配制的组合物中用作液体载体或其他液体组分的水不可混溶性物质几乎不具有水中溶解度，并且水在水不可混溶性物质中几乎不具有溶解度。通常，用于制剂中的水不可混溶性物质在约20℃下以小于约1重量％、或小于约0.1重量％、或甚至小于约0.01重量％的程度溶于水中。

在液体配制的组合物的上下文中，词语“连续液相”是指由液体载体形成的液相。连续液相提供大量液体介质，其他配制组分溶解、分散(以固体颗粒的形式)或乳化(以液滴的形式)于其中。当所述液体载体含水时(任选地包含溶解的水溶性化合物的水)，乳化于所述含水液体载体中的液体由水不可混溶的液体组分形成。

如本公开所用，术语“室温”是指介于约18℃和约28℃之间的温度。

术语“多晶型体”是指化合物的特定晶体形式(即晶格的结构)，其可在固态下以多于一种的晶体形式存在。

本发明的实施例包括：

实施例14-(2-溴-4-氟苯基)-N-(2-氯-6-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(化合物1)的多晶型体，其在发明内容中被称为形式A，并且其通过具有至少以下2θ反射位置的室温粉末Cu(Kα1)-X射线衍射图来表征

2θ	2θ
		6.395	22.23
12.668	23.885
		14.507	24.919
14.99	26.34
		18.984

实施例24-(2-溴-4-氟苯基)-N-(2-氯-6-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(化合物1)的多晶型体，其在发明内容中被称为形式B，并且其通过具有至少以下2θ反射位置的室温粉末Cu(Kα1)-X射线衍射图来表征

2θ	2θ
		10.894	24.285
15.361	25.84
		16.134	27.54
17.718	29.449
		20.322

实施例3发明内容中所述的用于制备实施例2的多晶型体形式B的方法，该方法包括用含有选自形式A、无定形形式以及任何上述形式与形式B的混合物的一种或多种化合物1固体形式的溶剂形成浆液；以及在化合物1的固体形式转化为多晶型体形式B的同时保持所述浆液。

实施例4实施例3的方法，其中化合物1的固体形式包括多晶型体形式A。

实施例5实施例3的方法，其中化合物1的固体形式包括多晶型体形式A和形式B的混合物。

实施例6实施例3至5中任一项的方法，其中向所述浆液添加实施例2的多晶型体形式B的晶种。

实施例7实施例3至6中任一项的方法，其中搅拌所述浆液。

实施例8实施例3至6中任一项的方法，其中将所述浆液搅拌并加热至介于30℃和所述溶剂的沸点之间的温度。

实施例9实施例3至8中任一项的方法，其中所述溶剂包括下列中的一者或多者：水、C₄-C₈酯、C₁-C₄烷醇、C₃-C₈酮、C₄-C₈醚、C₂-C₇腈或C₇-C₉芳族烃。

实施例10实施例9的方法，其中所述溶剂包括下列中的一者或多者：水、乙酸丁酯、甲醇、1-丙醇或甲苯。

实施例11实施例10的方法，其中所述溶剂包括下列中的一者或多者：水或甲醇。

实施例12发明内容中所述的用于制备化合物1的结晶形式的方法，该方法包括(A)在存在第一溶剂的情况下，使1-(2-溴-4-氟苯基)-2-丙酮与1-氯-3-氟-2-异硫氰酸苯接触以形成含有硫代酰胺中间体的反应混合物；(B)任选地分离硫代酰胺中间体；(C)在存在第二溶剂的情况下，使硫代酰胺中间体与甲基肼接触以形成含有化合物1的反应混合物；以及(D)使化合物1结晶为多晶型体形式B。

实施例13实施例12的方法，其中在步骤(B)中分离硫代酰胺中间体。

实施例14实施例12的方法，其中未在步骤(B)中分离硫代酰胺中间体。

实施例15实施例12至14中任一项的方法，其中硫代酰胺中间体为α-乙酰基-2-溴-N-(2-氯-6-氟苯基)-4-氟苯硫代乙酰胺。

实施例16实施例12至15中任一项的方法，其中第一溶剂包括下列中的一者或多者：C₄-C₈酯、C₁-C₄烷醇、C₃-C₈酮、C₄-C₈醚、C₂-C₇腈或C₇-C₉芳族烃。

实施例17实施例16的方法，其中第一溶剂包括下列中的一者或多者：四氢呋喃或甲基叔丁基醚。

实施例18实施例12至17中任一项的方法，其中第一溶剂被冷却至介于0℃和15℃之间的温度。

实施例19实施例12至18中任一项的方法，其中第二溶剂包括下列中的一者或多者：水、C₄-C₈酯、C₁-C₄烷醇、C₃-C₈酮、C₄-C₈醚、C₂-C₇腈或C₇-C₉芳族烃。

实施例20实施例19的方法，其中第二溶剂包括下列中的一者或多者：四氢呋喃、甲苯、甲醇或乙醇。

实施例21实施例12至20中任一项的方法，其中第二溶剂被加热至介于30℃和所述第二溶剂的沸点之间的温度。

实施例22实施例12至21中任一项的方法，其中第一溶剂和第二溶剂相同。

实施例23实施例12至22中任一项的方法，其中在步骤(D)中，使化合物1在存在多晶型体形式B的晶种的情况下结晶。

实施例24实施例12至22中任一项的方法，其中在步骤(D)中，使化合物1在存在第三溶剂和多晶型体形式B的晶种的情况下结晶。

实施例25实施例24的方法，其中第三溶剂包括下列中的一者或多者：水、C₁-C₄烷醇、C₅-C₈烃或C₇-C₉芳族烃。

实施例26实施例25的方法，其中第三溶剂包括下列中的一者或两者：水或甲醇。

实施例27发明内容中所述的用于制备化合物1的结晶形式的方法，该方法包括(A)在存在第一溶剂的情况下，使1-(2-溴-4-氟苯基)-2-丙酮和1-氯-3-氟-2-异硫氰酸苯接触以形成含有缩合产物盐的反应混合物；(B)使缩合产物盐与烷基化剂接触以形成烷基化硫代酰胺中间体；(C)任选地分离烷基化硫代酰胺中间体；(D)在存在第二溶剂的情况下，使烷基化硫代酰胺中间体与甲基肼接触以形成含有化合物1的反应混合物；以及(E)使化合物1结晶为多晶型体形式B。

实施例28实施例27的方法，其中在步骤(B)中分离烷基化硫代酰胺中间体。

实施例29实施例27的方法，其中未在步骤(B)中分离烷基化硫代酰胺中间体。

实施例30实施例27至29中任一项的方法，其中烷基化硫代酰胺中间体为3-(2-溴-4-氟苯基)-4-[(2-氯-6-氟苯基)氨基]-4-(甲硫基)-3-丁烯-2-酮。

实施例31实施例27至30中任一项的方法，其中第一溶剂包括下列中的一者或多者：C₄-C₈酯、C₁-C₄烷醇、C₃-C₈酮、C₄-C₈醚、C₂-C₇腈或C₇-C₉芳族烃。

实施例32实施例31的方法，其中第一溶剂包括下列中的一者或多者：四氢呋喃或甲基叔丁基醚。

实施例33实施例27至32中任一项的方法，其中第一溶剂被冷却至介于0℃和15℃之间的温度。

实施例34实施例27至33中任一项的方法，其中第二溶剂包括下列中的一者或多者：水、C₄-C₈酯、C₁-C₄烷醇、C₃-C₈酮、C₄-C₈醚、C₂-C₇腈或C₇-C₉芳族烃。

实施例35实施例34的方法，其中第二溶剂包括下列中的一者或多者：四氢呋喃、甲苯、甲醇或乙醇。

实施例36实施例27至35中任一项的方法，其中第二溶剂被加热至介于30℃和所述第二溶剂的沸点之间的温度。

实施例37实施例27至36中任一项的方法，其中第一溶剂和第二溶剂相同。

实施例38实施例27至37中任一项的方法，其中在步骤(D)中，使化合物1在存在多晶型体形式B的晶种的情况下结晶。

实施例39实施例27至37中任一项的方法，其中在步骤(D)中，使化合物1在存在第三溶剂和多晶型体形式B的晶种的情况下结晶。

实施例40实施例39的方法，其中第三溶剂包括下列中的一者或多者：水、C₁-C₄烷醇、C₅-C₈烃或C₇-C₉芳族烃。

实施例41实施例40的方法，其中第三溶剂包括下列中的一者或两者：水或甲醇。

实施例42发明内容中所述的用于保护植物或植物种子免受由真菌病原体引起的病害的组合物，该组合物包含(a)化合物1的多晶型体形式A；和(b)至少一种附加组分，该附加组分选自表面活性剂、固体稀释剂和液体载体。

实施例43发明内容中所述的用于保护植物或植物种子免受由真菌病原体引起的病害的组合物，该组合物包含(a)化合物1的多晶型体形式B；和(b)至少一种附加组分，该附加组分选自表面活性剂、固体稀释剂和液体载体。

实施例44发明内容中所述的用于保护植物或植物种子免受由真菌病原体引起的病害的组合物，该组合物包含(a)化合物1的多晶型体形式A；和(b)至少一种其他杀线虫剂、杀昆虫剂和/或杀真菌剂。

实施例45发明内容中所述的用于保护植物或植物种子免受由真菌病原体引起的病害的组合物，该组合物包含(a)化合物1的多晶型体形式B；和(b)至少一种其他杀线虫剂、杀昆虫剂和/或杀真菌剂。

实施例46发明内容中所述的用于保护植物或植物种子免受由真菌病原体引起的病害的方法，该方法包括向植物或种子，或向该植物或种子的环境施用生物学有效量的包含多晶型体形式A的化合物1。

实施例47发明内容中所述的用于保护植物或植物种子免受由真菌病原体引起的病害的方法，该方法包括向植物或种子，或向该植物或种子的环境施用生物学有效量的包含多晶型体形式B的化合物1。

可以任何方式组合本发明的实施例，包括上述实施例1至47以及本文所述的任何其他实施例。

化合物1为4-(2-溴-4-氟苯基)-N-(2-氯-6-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺，并且具有下列分子结构：

现已发现，可以多于一种固体形式制备化合物1的固态。这些固体形式包括无定形固体形式，其中分子位置无长程有序性(如泡沫和玻璃)。这些固体形式还包括结晶形式，其中组分分子以在所有三个空间维度上延伸的有序重复的图案排列。术语“多晶型体”是指化合物的特定结晶形式，其可以在固态下以多于一种晶体结构(如晶格类型)存在。术语“堆积多晶型体”是指具有不同晶体堆积的化合物的特定结晶形式。本发明中化合物1的结晶形式涉及包括单多晶型体(即单结晶形式)的实施例，并且涉及包括多晶型体混合物(即不同结晶形式)的实施例。多晶型体可在化学、物理和生物特性，如结晶形状、密度、硬度、颜色、化学稳定性、熔点、吸湿性、可悬浮性、溶解度、溶解速率和生物利用度方面不同。本领域中技术人员将会知道，相对于化合物1的另一种多晶型体或多晶型体的混合物，化合物1的多晶型体可表现出有益效果(例如，适用于制备可用的制剂、稳定性、改善的生物特性)。化学稳定性、过滤性、溶解度、吸湿性、熔点、固体密度和流动性方面的差异对制造方法和制剂的开发以及对植物病害防治的功效可具有显著的影响。现已实现化合物1的特定多晶型体的制备和分离。

化合物1的一种结晶多晶型体形式被称为多晶型体形式A。该固体形式是未溶剂化的。多晶型体形式A可通过X射线粉末衍射、单晶X射线结构分析和差示扫描量热法(DSC)来表征。

化合物1的多晶型体形式A的粉末X射线衍射图示于图1A中。对应的2θ值列于特征例1的表2中。化合物1的多晶型体形式A可通过具有至少以下2θ反射位置(以度为单位)的室温粉末Cu(Kα1)-X射线衍射图来鉴定

2θ	2θ
		6.395	22.23
12.668	23.885
		14.507	24.919
14.99	26.34
		18.984

单晶X射线衍射也可用于表征多晶型体形式A。特征例3提供了对多晶型体形式A的单晶X射线衍射的描述。多晶型体形式A的晶体具有单斜晶胞，并且可表现出多种形态，以不规则板形态最为典型。

化合物1的多晶型体形式A也可通过差示扫描量热法(DSC)表征。DSC表明，多晶型体形式A的熔点为约168℃。特征例9提供了DSC实验的细节。多晶型体形式A在其纯固体形式下是物理和化学稳定的。

纯多晶型体形式A可在化合物1的制备期间直接制备，如制备例1和2所述。

化合物1的另一种结晶多晶型体形式被称为多晶型体形式B。该固体形式是未溶剂化的。多晶型体形式B可通过X射线粉末衍射、单晶X射线结构分析和差示扫描量热法来表征。

化合物1的多晶型体形式B的粉末X射线衍射图示于图1B中。对应的2θ值列于特征例2的表3中。化合物1的多晶型体形式B可通过具有至少以下2θ反射位置(以度为单位)的室温粉末Cu(Kα1)-X射线衍射图来鉴定

2θ	2θ
		10.894	24.285
15.361	25.84
		16.134	27.54
17.718	29.449
		20.322

单晶X射线衍射可用于表征多晶型体形式B。特征例4提供了对多晶型体形式B的单晶X射线衍射的描述。多晶型体形式B的晶体具有斜方晶胞，并且可表现出多种形态，以棱柱形态最为典型。

化合物1的多晶型体形式B也可通过差示扫描量热法表征。DSC表明，多晶型体形式B的熔点为约143℃。特征例9提供了DSC实验的细节。

多晶型体形式B可如制备例4和5所述直接制备。多晶型体形式B也可通过在溶剂中形成多晶型体浆液，同时任选地进行加热，然后冷却回到室温或更低温度，从而从分离的多晶型体形式A或形式A和B的混合物进行制备，如制备例3、6、7和8所述。

化合物1还可作为无定形固体存在。化合物1的无定形形式的粉末X射线衍射图(pXRD)显示出跨2θ角度的宽反射图，其缺乏明显的反射信号，因此易于与化合物1的结晶形式的pXRD图区分开来。无定形固体形式可通过本领域中已知的标准方法制备，例如将包含化合物1的溶液蒸发至干、快速冷却熔融的化合物1、对化合物1的溶液进行喷雾干燥、或者对包含化合物1的冷冻溶液进行冷冻干燥。

化合物1的多晶型体形式A的制备可通过一种工艺完成，在该工艺中化合物1如制备例1和2所述由其起始物制备。制备例1和2提供了用于制备起始物1-(2-溴-4-氟苯基)-2-丙酮(式2的化合物)和1-氯-3-氟-2-异硫氰酸苯(式3的化合物)的略有不同的方法。制备例1和2还提供了对初始缩合产物盐(式4的化合物)的略有不同的处理方法，该缩合产物盐或者酸化形成硫代酰胺中间体(式5的化合物)，或者烷基化形成烷基化硫代酰胺中间体(式5a的化合物)。这两种中间体都可以与甲基肼反应形成式1的化合物(4-(2-溴-4-氟苯基)-N-(2-氯-6-氟苯基)-1,3--二甲基-1H-吡唑-5-胺，化合物1)。

尤其可用的制备化合物1的方法示于方案1中并且在制备例1和2中进行了例示。该方法包括在溶剂中用碱处理式2的化合物，然后再与式3的化合物接触以形成初始缩合产物的盐(式4的化合物)。式4的盐可以被酸中和形成式5的硫代酰胺中间体，也可以被烷基化形成式5a的烷基化硫代酰胺中间体。任选地分离式5或5a的中间体，或在存在溶剂的情况下立即就地与甲基肼发生反应，形成式1的化合物。

式2的起始酮可按照多种方法来制备。一种制备方法是如世界专利公布WO2012/031061(合成例7，步骤A)所述从2-溴-4-氟苯乙腈开始。式2的酮也可如本说明书的制备例1的步骤A所述从2-溴-4-氟苯乙酸开始制备，以及如本说明书的制备例2的步骤A所述从2-溴-4-氟苯胺开始制备。式3的起始异硫氰酸酯可如制备例1的步骤B所述使用二氯硫化碳由2-氯-6-氟苯胺制备。式3的起始异氰酸酯也可如制备例2的步骤B所述使用多步方法制备。

方案1

方案1的第一步涉及在存在碱的情况下，将式2的酮与式3的异硫氰酸酯进行缩合，生成初始缩合产物的盐(式4的化合物)。可用于缩合反应的碱包括钠或钾的氢化物、醇盐、氢氧化物或碳酸盐，诸如氢化钠、叔丁醇钾、乙醇钠、氢氧化钾、氢氧化钠或碳酸钾。也可使用胺碱(如，三乙胺或N,N-二异丙基乙胺)实现缩合。尤其可用的碱是氢氧化钾。

多种溶剂可用于缩合，这些溶剂可以是C₄-C₈酯、C₁-C₄烷醇、C₃-C₈酮、C₄-C₈醚、C₂-C₇腈、C₇-C₉芳族烃或它们的混合物。可用溶剂包括四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯、叔丁醇、乙醇、乙酸乙酯或它们的混合物。尤其可用的溶剂是四氢呋喃和甲基叔丁基醚。选择的溶剂通常要与针对反应所选的碱相容。用于缩合步骤的溶剂被称为第一溶剂。当碱在溶剂中的溶解度有限时，也可使用相转移催化剂。例如，在制备例2的步骤C中，将四丁基溴化铵加入溶于四氢呋喃的氢氧化钾混合物中。形成四丁基氢氧化铵，其在醚溶剂中用作可溶形式的氢氧化物碱。将反应中的水量减至最少也很重要，因为水可导致式3化合物的水解。

缩合可在介于约-78℃的低温至溶剂沸点的较高温度之间的温度下行。尤其可用的温度范围介于-10℃和20℃之间。可通过将式2和式3的化合物的混合物加入溶剂中的碱冷却溶液中，或者更优选地通过先将式2的酮加入溶剂中的碱冷却溶液中使其与碱反应一段时间(1小时或更少)，然后加入式3的异硫氰酸酯，从而进行缩合。碱与式2化合物的比率通常在是1.0:1.0至1.5:1.0的范围内，根据碱的溶解性和反应性，优选在略微超出的1.1:1.0至1.3:1.0范围内。式3的化合物与式2的化合物的摩尔比可在0.9:1.0至1.2:1.0的范围内。式3的化合物与式2的化合物的尤其可用的摩尔比范围是0.95:1.00至1.10:1.00。

初始缩合产物是硫代酰胺中间体的盐(式4的化合物)。式4的缩合产物盐一般不分离出来，而是就地用酸处理生成式5的硫代酰胺中间体，或者用烷基化剂处理生成式5a的烷基化硫代酰胺中间体。多种酸均可用于式4的盐的中和，诸如乙酸、盐酸或柠檬酸。所需酸的量为可呈现中性或微酸性pH的量。乙酸或柠檬酸对于谨慎中和反应混合物至中性pH尤其可用。用水处理包含硫代酰胺中间体的反应混合物，并且以常用方式将α-乙酰基-2-溴-N-(2-氯-6-氟苯基)-4-氟苯-硫代乙酰胺(式5的化合物)以固体形式分离出来(如制备例2的步骤C所述)。多种烷基化剂可用于将式4的盐转化为式5a的烷基化硫代酰胺中间体，其中R为低级烷基(如甲基、乙基或正丙基)。诸如碘甲烷、碘乙烷、1-溴丙烷或硫酸二甲酯的化合物为可用的烷基化剂。烷基化剂与式2化合物的典型比率为1.1:1.0至1.3:1.0。用酸的水溶液处理包含式5a的烷基化硫代酰胺中间体的反应混合物，并且以常用方式将中间体以固体形式分离出来。例如，当使用碘甲烷作为烷基化剂时，3-(2-溴-4-氟苯基)-4-[(2-氯-6-氟苯基)氨基]-4-(甲硫基)-3-丁烯-2-酮(式5a的化合物，其中R＝甲基)被分离出来(如制备例1的步骤C所述)。

方案1的第二步涉及式5或5a的中间体与甲基肼的反应。可在中间体与甲基肼在溶剂中反应前对中间体进行分离和纯化，该溶剂可与方案1的第一步中的溶剂不同。另选地，中间体可在初始反应混合物中立即就地与甲基肼发生反应。甲基化硫代酰胺中间体(式5a，其中R＝甲基)在未预先分离的情况下与甲基肼反应的例子可见于世界专利公布WO2012/031061(合成例7，步骤C)。甲基化硫代酰胺中间体(式5a，其中R＝甲基)在首先进行分离后再与甲基肼反应的例子在制备例1的步骤D中有所描述。硫代酰胺中间体(式5)在首先进行分离后再与甲基肼反应的例子在制备例2的步骤D中有所描述。

方案1第二步中的吡唑环的形成需要在硫代酰胺中间体(或烷基化硫代酰胺中间体)与甲基肼缓冲溶液之间发生反应。反应介质的pH影响区域异构吡唑的比率，所述区域异构吡唑可由甲基肼与中间体5或5a的氧代硫代酰胺官能团的反应形成。此反应的区域异构产物为4-(2-溴-4-氟苯基)-N-(2-氯-6-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(式1的化合物)和4-(2-溴-4-氟苯基)-N-(2-氯-6-氟苯基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-胺。为了提高吡唑异构体的最大比率(有利于式1化合物比率为约16:1)，pH4至5被认为是最佳的值。如果pH过低，反应进行得非常缓慢，如果pH过高，则区域选择性较差。可使用多种缓冲体系获得该pH范围。游离碱甲基肼可与大于一当量的乙酸混合，以制备合适的缓冲溶液。乙酸的量可在1.1至2.5当量的范围内，游离甲基肼与乙酸的优选比率为1.0:2.0。另选地，硫酸甲基肼可用作甲基肼源并且用大于一当量的三乙胺或乙酸钠处理。碱(三乙胺或乙酸钠)的量可在1.1至2.5当量的范围内。甲基肼与硫代酰胺中间体5或5a的摩尔比通常在1.1:1.0至5.0:1.0的范围内。甲基肼与硫代酰胺中间体的尤其可用的比率在1.2:1.0至2.5:1.0的范围内。

多种溶剂均可用于形成吡唑环，这些溶剂可以是水、C₄-C₈酯、C₁-C₄烷醇、C₃-C₈酮、C₄-C₈醚、C₂-C₇腈、C₇-C₉芳族烃或它们的混合物。选择的溶剂通常要与式5或5a的中间体以及甲基肼试剂相容。甲基肼缓冲溶液通常需为极性的，以便溶解或部分溶解组成该缓冲溶液的盐。如甲醇、乙醇或四氢呋喃/水混合物的溶剂尤其可用于甲基肼溶液。式5或5a的中间体可溶解于与甲基肼相同的溶剂中，或可溶解于不同的溶剂中。溶解硫代酰胺中间体的尤其可用的溶剂是四氢呋喃、甲苯和乙醇。溶剂可影响反应的区域选择性，并且已发现溶剂混合物(溶于甲醇的甲基肼溶液和溶于甲苯的硫代酰胺中间体)可提供高水平的区域选择性。用于形成吡唑环的一种或多种溶剂被称为第二溶剂。式5或5a的中间体可加入甲基肼溶液中或甲基肼溶液可加入硫代酰胺中间体中。这两种添加顺序都能产生高收率的所需吡唑。添加顺序通常取决于硫代酰胺中间体是否经过分离。

吡唑的形成可在约20℃至溶剂沸点的温度范围内进行。尤其可用的温度范围介于40℃和75℃之间。通常通过高压液相色谱法监控反应以确定加热持续时间。完成反应所需的时间在一定程度上取决于反应规模。最大限度形成吡唑(产生式1的化合物)所需的典型时间在3至18小时的范围内。

反应完成时，通常用水溶液稀释反应混合物以溶解盐(硫酸三乙胺、乙酸钠等)并降低产物的溶解度，从而促进高纯度产物的结晶。可用多种水溶液处理反应混合物，如碳酸钠或碳酸钾水溶液、盐酸水溶液或中性水。另一个选择是将反应溶剂换为另一种，如制备例2的步骤D所述。有时期望溶剂调换是以具有极小水中溶解度和/或较低沸点的溶剂替代具有一定水中溶解度或高沸点的溶剂，以有利于盐溶解于水相中并且有利于除去产物中的溶剂。可根据两种不同的方法处理通过水性洗涤和任选的溶剂交换得到的包含化合物1的有机相。

用于处理包含化合物1的有机相的第一种选择涉及将溶剂浓缩至初始体积的约20％至40％。这减少了萃取溶剂的体积，在该萃取溶剂中化合物1是可溶的(如甲苯)。用多晶型体形式B的晶种处理所得化合物1的浆液，并且任选地加热至25至60℃，以有利于所需多晶型体形式B的结晶以及任何形式A到形式B的转化。通过粉末X射线衍射分析浆液的等分样品，从而测定结晶时间。当多晶型体形式B完成结晶时，用另一种溶剂(如庚烷)稀释浆液，化合物1在该溶剂中较难溶以有利于化合物1的多晶型体形式B的过滤和回收。这种无需事先分离固体多晶型体形式A的直接转化过程在制备例4中有所描述。另选地，针对结晶过程可调换包含化合物1浆液的溶剂。初始萃取溶剂可用第三溶剂使其最小化并对其进行取代，以有利于多晶型体形式B的结晶。多种溶剂可用于结晶过程，这些溶剂可以是C₄-C₈酯、C₁-C₄烷醇、C₃-C₈酮、C₄-C₈醚、C₂-C₇腈、C₇-C₉芳族烃或它们的混合物。用于结晶过程的溶剂被称为第三溶剂。用多晶体形式B的晶种处理第三溶剂中的浆液，任选地加热至25至60℃并且通过粉末X射线衍射分析进行监控。当多晶型体形式B完成结晶时，用另一种溶剂(如水)稀释浆液，化合物1在该溶剂中较难溶以有利于化合物1的多晶型体形式B的过滤和回收。这种无需事先分离固体多晶型体形式A的替代性直接转化过程在制备例5中有所描述。

用于处理包含化合物1的有机相的第二种选择涉及将有机相冷却至5至25℃范围内的温度并过滤沉淀出的产物。可用水洗涤湿固体，除去痕量的盐，并且用有机溶剂如己烷或庚烷洗涤以替代水和沸点更高的溶剂(如甲苯)，以有利于干燥。然后，分离出的化合物1固体或湿饼可通过在真空炉中干燥或除去附着在固体外表面上的最后痕量溶剂而进一步分离。分离的固体可通过多种分析方法表征。根据这种方法制备化合物1通常会产生多晶型体形式A(如制备例1和2所述)或多晶型体形式A和形式B的混合物，其中形式A占多数。为了制备多晶型体形式B的纯样品，使通过诸如制备例1或2的方法分离的固体产物经受多晶型体转化过程，如制备例3和6至8所述。

可使用多种方法来制备化合物1的多晶型体形式B。最佳方法的选择通常基于多种因素，包括反应的规模。转化的温度范围可介于20℃和溶剂沸点之间。在20至30℃范围内的温度下进行转化可提供温和的条件。转化所需时间可根据反应规模和溶剂而不同，但通常可在1和18小时之间完成。多种溶剂可用于转化过程。可用溶剂包括水、C₄-C₈酯、C₁-C₄烷醇、C₃-C₈酮、C₄-C₈醚、C₂-C₇腈、C₇-C₉芳族烃以及它们的混合物。尤其可用的溶剂包括水、乙酸丁酯、甲醇、1-丙醇或甲苯。环境温度下的甲醇和水的混合物是尤其可用的，如制备例3和5所述。

晶种通常用于多晶型体形式转化过程中。晶种用于促进转化和/或加快多晶型体形式A向多晶型体形式B转化的速率。尽管未明确阐述，但多晶型体转化反应通常采用多种方法进行搅拌。搅拌的形式可来自反应容器的振摇或通过用磁力搅拌器或机械搅拌器进行搅拌。多晶型体转化反应还可通过溶剂的沸腾作用进行搅拌。有效的搅拌对于多晶型体形式的转化不是必要的，但搅拌可提高该过程的效率并缩短反应时间。

多晶型体形式B的首次发现如制备例9所述。它是从不稳定制剂中分离而来，多晶型体形式A在该制剂中自发地转化为多晶型体形式B。这是用于一些转化实验的晶种的来源。

对化合物1的多晶型体形式A和B的相对稳定性进行研究。将这两种多晶型体形式进行竞争性互变实验。特征例6、7和8展示出，多晶型体形式B在研究所用的温度(20-50℃)下为更具热力学稳定性的形式。特征例5描述了加热多晶型体形式B的样品以及监控其粉末X射线衍射图。实验分析表明，将从室温开始加热的化合物1的多晶型体形式B持续加热至约138℃时，其转化为多晶型体形式A。新形成的多晶型体形式A持续加热，直到在约160℃下熔融。加热多晶型体形式B时，在低于熔点的温度下，固体-固体转化的存在表明了多晶型体形式A和B之间的对映关系，即多晶型体形式B在低于转变温度的温度下更稳定，而多晶型体形式A在高于转变温度的温度下更稳定。特征例9描述了多晶型体形式A和B的差示扫描量热实验。该实验分析显示出多晶型体形式B到形式A的吸热转变，表明了这两种形式之间的对映关系，即多晶型体形式B在低于转变温度(约148℃)的温度下更具热力学稳定性，而多晶型体形式A在高于转变温度的温度下更具热力学稳定性。这两个实验之间的转变温度差异可能是因为加热速率和其他实验变量的不同。特征例3和4利用单晶X射线数据提供了这两种晶体形式的计算密度。多晶型体形式B的密度(1.673g/cm³)大于多晶型体形式A的密度(1.604g/cm³)，这符合“多晶型体越稳定，密度越高”这一密度规则(R.Hilfiker(编辑)，“PolymorphisminthePharmaceuticalIndustry”，2006，第33页，Wiley-VCH，Weinheim，Germany)。

无需进一步说明，据信本领域的技术人员通过先前的描述可利用本发明。因此，下列实例应被理解为仅仅是示例性的，并且不以任何方式限制本公开。用于下列实例的原料并非必须经由其他实例所述的特定制备方法制得。制备例中所用的分析方法在下文或特征例中有所描述。

质子核磁共振( ¹ H-NMR)

在BrukerAdvance300/400仪器上进行质子-NMR分析。操作频率为400MHz，光谱频率范围为0至16ppm，延迟时间为2秒，脉冲宽度为12μs，最小扫描次数为8。通过称量约0.01g样品或参比标准样，加入0.6mLDMSO-d₆以溶解内容物并转移至NMR管中，从而制备样品。氘代DMSO(DMSO-d₆)得自CambridgeIsotopeLaboratory。以距四甲基硅烷的低场ppm数为单位记录¹HNMR波谱；“s”表示单峰，“d”表示双峰，“t”表示三重峰，“m”表示多重峰，“dd”表示两个双峰，并且“brs”表示宽单峰。

制备例1

化合物1的多晶型体形式A(形式A)的合成

步骤A：制备1-(2-溴-4-氟苯基)-2-丙酮

在室温下，向乙酸酐(950mL，10mol)中鼓泡通入氮气，以将其脱气。将2-溴-4-氟苯乙酸(233g，1.0mol)溶于乙酸酐中，在冰浴中冷却并用甲基咪唑(80mL，1.0mol)逐滴处理。使该混合物升至室温，保持18小时。在真空下浓缩反应混合物，将所得的棕色油加入搅拌后的冰/水混合物(500mL)中，使其升至室温，保持18小时。加入乙醚(400mL)，使该混合物分层。用乙醚萃取水相，并且用水、饱和碳酸氢钠水溶液和1N盐酸洗涤混合的有机相。在真空下将醚溶液干燥(MgSO₄)、过滤并浓缩，得到深琥珀色的油(228g)。将该原油溶于甲醇(600mL)中，用1N氢氧化钠水溶液(200mL)逐滴处理，并且在室温下搅拌18小时。在真空下浓缩反应混合物以除去大部分甲醇，用冰稀释并且用盐酸水溶液处理以酸化该混合物。用乙醚萃取该含水混合物，在真空下将混合的有机相干燥(MgSO₄)、过滤并浓缩，得到深琥珀色的油(215g)。通过在减压(6-7mmHg)下蒸馏，并在115至120℃下沸腾，以进一步纯化原油，得到透明的黄色油状的标题产物(171g)。

¹HNMR(CDCl₃)δ7.34–7.32(dd,1H),7.20–7.17(dd,1H),7.03–7.00(td,1H),3.84(s,2H),2.23(s,3H)。

步骤B：制备1-氯-3-氟-2-异硫氰酸苯

在室温下，用N,N-二甲基甲酰胺(0.10mL)处理溶于氯苯(200mL)的2-氯-6-氟苯胺(29.2g，0.20mol)溶液，然后用二氯硫化碳(27.6g，0.24mol)逐滴处理。将反应混合物加热回流2.5小时，然后在室温下搅拌18小时。将所得悬浮液通过硅胶垫过滤，并用己烷洗涤。在真空下浓缩滤液，得到用己烷在硅胶上进行色谱分析的原油，产生浅黄色油状的标题化合物(31.5g)。

¹HNMR(CDCl₃)δ7.23–7.19(m,1H),7.18–7.13(td,1H),7.10–7.04(m,1H)。

步骤C：制备3-(2-溴-4-氟苯基)-4-[(2-氯-6-氟苯基)氨基]-4-(甲硫基)-3- 丁烯-2-酮

在10℃下，将溶于甲基叔丁基醚(70mL)的1-(2-溴-4-氟苯基)-2-丙酮(即步骤A的产物)(44.0g，0.19mol)溶液逐滴加入0℃下的溶于甲基叔丁基醚(350mL)的叔丁醇钾(23.5g，0.21mol)溶液中，持续15分钟。将该混合物在5至10℃下搅拌1小时，然后用溶于甲基叔丁基醚(40mL)的1-氯-3-氟-2-异硫氰酸苯(即步骤B的产物)(32.0g，0.17mol)溶液处理。将反应混合物在10℃下搅拌15min，然后使其升温。30分钟后，当温度为17℃时，用溶于甲基叔丁基醚(15mL)的碘甲烷(15mL，0.24mol)处理所得悬浮液，继续加热至室温，保持2小时。将所得稀悬浮液倾注到1N盐酸(250mL)和冰(200g)的混合物中，使其分层，并且用甲基叔丁基醚萃取水相。将混合有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，然后在真空下干燥(MgSO₄)、过滤并浓缩，得到在冷甲醇(100mL)中浆化的固体。过滤该浆液，用冷甲醇(10℃)冲洗滤饼，并在真空下干燥，得到灰白色固体状的标题化合物(63.2g)。

¹HNMR(CDCl₃)δ12.75(s,1H),7.43–7.41(dd,1H),7.34–7.32(dd,1H),7.28–7.16(m,2H),7.10–7.05(m,2H),1.92(s,3H),1.86(s,3H)。

步骤D：制备4-(2-溴-4-氟苯基)-N-(2-氯-6-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑 -5-胺

在室温下，用溶于乙醇(50mL)的甲基肼(15mL，0.29mol)逐滴处理溶于乙醇(500mL)的浓硫酸(16mL，0.30mol)溶液。该反应产生热量并且形成白色悬浮液。当混合物处于30至35℃下时，将溶于乙醇(50mL)的三乙胺(63mL，0.45mol)逐滴加入其中。用3-(2-溴-4-氟苯基)-4-[(2-氯-6-氟苯基)氨基]-4-(甲硫基)-3-丁烯-2-酮(即步骤C的产物)(63.2g，0.145mol)处理溶解的固体和溶液，并将其加热至75℃保持18小时。将反应混合物冷却到25至28℃，并用1N氢氧化钠溶液(600mL)处理。将所得浆液冷却至15℃，并用水(300mL)处理。过滤该浆液，用水洗涤固体，并在真空下干燥，得到白色固体状的标题化合物(54.5g)。EZ-Melt装置(StandardResearchSystems，光学熔点)采用的熔点为167.5-168.1℃。

¹HNMR(CDCl₃)δ7.25–7.23(dd,1H),7.06–7.03(dd,1H),6.96–6.94(dt,1H),6.89–6.85(td,1H),6.79–6.75(m,1H),6.70–6.66(m,1H),5.46–5.43(br.d,1H),3.80(s,3H),2.10(s,3H)。

制备例2

化合物1的多晶型体形式A(形式A)的合成

步骤A：制备1-(2-溴-4-氟苯基)-2-丙酮

用浓硫酸(202g，98％)处理水(1L)30min，然后将该含水酸溶液冷却至2℃。在5min内加入2-溴-4-氟苯胺(190g，1.0mol)，再将该溶液冷却至0℃。在60min内加入溶于水(110mL)的亚硝酸钠(72.5g，1.05mol)溶液，同时将内部温度维持在低于5℃。用乙酸异丙烯酯(220g，2.2mol)处理所得重氮盐浆液，接着用五水硫酸铜(12.4g，0.05mol)处理，并在硫酸铜溶解期间搅拌30min。在3小时内逐滴加入溶于水(80mL)的亚硫酸钠(24g，0.2mol)，同时将温度维持在10至20℃。在20℃下再搅拌该混合物30min后，加入己烷(1L)，使混合物分层。用己烷(2×500mL)萃取水相。用氢氧化钠水溶液(0.5N，500mL)和水(500mL)洗涤混合有机相，并在减压下浓缩成棕色油(200g)。

该粗产物可按照制备例1所述在减压下通过蒸馏进行纯化，也可按照下文所述利用亚硫酸氢盐加合物进行纯化。

用溶于水(52mL)的焦亚硫酸钠(30g，0.16mol)溶液处理溶于庚烷(104mL)的粗制1-(2-溴-4-氟苯基)-2-丙酮(26.2g，0.11mol)。将混合物在25℃下搅拌12小时。过滤所得浆液，用庚烷(50mL)洗涤滤饼并抽干1小时，得到淡黄色固体状的亚硫酸氢盐加合物(39g)。在60℃下用氢氧化钠水溶液(10％，104mL)处理亚硫酸氢盐加合物1小时。将该混合物冷却至25℃，并用己烷(2×100mL)萃取。用水(20mL)洗涤混合有机相并且在减压下浓缩，得到淡黄色油状的标题产物(19.2g)。

步骤B：制备1-氯-3-氟-2-异硫氰酸苯

将硫氰酸铵(38g，0.50mol)和无水丙酮(200mL)的混合物加热至45℃。在1小时内加入苯甲酰氯(64g，0.46mol)，同时将温度维持在45至50℃。在45至50℃下将该混合物再加热1小时，然后冷却至环境温度。过滤该浆液，并用无水丙酮(2×20mL)冲洗固体。弃去固体，立即使用苯酰异硫氰酸酯溶液。

将溶于无水丙酮(80mL)的2-氯-6-氟苯胺(50.0g，0.345mol)溶液冷却至5℃，并且在5至10℃下用苯酰异硫氰酸酯溶液处理1小时。将该混合物加热至25至30℃，保持2小时。在1小时内加入水(500mL)并充分搅拌，然后在环境温度下再搅拌该混合物1小时。过滤该混合物并用水(2×100mL)洗涤，并将所得的N-[[(2-氯-6-氟苯基)氨基]硫代甲基]苯甲酰胺抽干，得到固体(96g)。

¹HNMR(CDCl₃)δ11.95(s,1H),9.37(s,1H),7.93(m,2H),7.70(m,1H),7.59(m,2H),7.38(m,2H),7.16(m,1H)。

用由水(190mL)制成的氢氧化钠水溶液和浓氢氧化钠(50％，32g，0.40mol)处理N-[[(2-氯-6-氟苯基)氨基]硫代甲基]苯甲酰胺(96g，0.31mol)，并在73至78℃下加热3小时。将该混合物冷却至10℃，并用浓盐酸(36％，6g，0.06mol)处理至其pH为约7至9。搅拌30min后，过滤该浆液，用冷(5℃)水(2×100mL)洗涤滤饼并在70℃的真空炉中干燥，得到固体产物N-(2-氯-6-氟苯基)硫脲(60g)。

¹HNMR(DMSO-d₆)δ7.64(s,1H),7.36(m,2H),7.19(m,1H),6.13(s,2H)。

将N-(2-氯-6-氟苯基)硫脲(50.0g，0.245mol)溶解于氯苯(1.3L)中，在真空下将该溶液加热至60℃，蒸馏出约20mL溶剂以干燥反应混合物。释放真空并将该混合物迅速加热(在1小时内加热至回流)至125至135℃，同时在液面下缓缓通入氮气以除去释放的氨气。通过HPLC监控该反应，当反应完成时，将混合物冷却至环境温度并且在减压(10mmHg)下蒸馏溶剂。除去几乎所有氯苯后，用环己烷(150mL)稀释该混合物并过滤以除去少量不溶的物质。将滤液浓缩成粗制液体标题产物(1-氯-3-氟-2-异硫氰酸苯)(40g)，保存于氮气下。

¹HNMR(CDCl₃)δ7.23–7.19(m,1H),7.18–7.13(td,1H),7.10–7.04(m,1H)。

步骤C：制备α-乙酰基-2-溴-N-(2-氯-6-氟苯基)-4-氟苯硫代乙酰胺

在氮气下，将溶于四氢呋喃(1.38L)的氢氧化钾(86％，80g，1.23mol)和四丁基溴化铵(9.0g，0.028mol)溶液冷却至10℃。在10至15℃下，在1小时内加入溶于四氢呋喃(460mL)的1-(2-溴-4-氟苯基)-2-丙酮(即步骤A的产物)(230g，0.944mol)溶液。然后，在1小时内加入溶于四氢呋喃(460mL)的1-氯-3-氟-2-异硫氰酸苯(即步骤B的产物)(201g，1.04mol)溶液，并将该混合物在10至15℃下搅拌3小时。再将该反应混合物冷却至0℃并用乙酸(100g，1.67mol)处理30min，使该反应混合物的pH为约7。加入水(1.15L)和甲苯(1.4L)，然后分离不同的相。用饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤有机相，并在减压下浓缩至约250mL体积。用己烷(1.15L)逐滴处理所得浆液，使产物结晶。将该浆液冷却至5至10℃并过滤，用己烷(400mL)洗涤收集到的固体。在真空炉中干燥固体标题产物(350g)。熔点为138至142℃。

¹HNMR(CDCl₃)δ15.30(s,1H),7.56(m,1H),7.46(m,1H),7.28(m,1H),7.22(m,1H),7.11(m,1H),6.95(m,1H),1.84(s,3H)。

在氮气环境中，于25℃下用硫酸甲基肼(36g，0.25mol)处理溶于甲醇(200mL)的乙酸钠(41g，0.50mol)溶液。将该混合物加热至60℃并保持30min，在此期间形成了稀浆液。将该混合物冷却至环境温度并过滤，用甲醇(50mL)洗涤不溶的固体。按照如下方式使用滤液：

将溶于甲苯(300mL)的α-乙酰基-2-溴-N-(2-氯-6-氟苯基)-4-氟苯-硫代乙酰胺(即步骤C的产物)(63g，0.15mol)溶液加热至60℃，并用乙酸甲基肼溶液处理。在添加过程中逐步形成硫化氢气体，并在填充有漂白剂溶液的涤气器中将其氧化。将该混合物加热12小时，然后冷却至环境温度。加入水(1L)，然后分离不同的相。用甲苯萃取水相，并用盐酸(1N，100mL)和水(100mL)洗涤混合有机相。在减压下浓缩该混合有机相，用庚烷(300mL)稀释浓缩溶液并将其冷却至5℃。过滤所得浆液，并在真空下干燥固体以分离标题产物(51g)。熔点为167至169℃。

¹HNMR(CDCl₃)δ7.25(m,1H),7.10(m,1H),7.00(m,1H),6.90(m,1H),6.80(m,2H),5.55(brs,1H),3.89(s,3H),2.17(s,3H)。

制备例3

使用水和甲醇将化合物1的多晶型体形式A转化为形式B

在环境温度下，将化合物1的多晶型体形式A(100g，0.242mol)在甲醇(500mL)和水(50mL)中浆化，保持15分钟。加入化合物1的多晶型体形式B的晶种(0.50g，1.21mmol)。向浆液中加入另外的水(50mL)，并在环境温度下搅拌18小时。过滤该混合物，用甲醇(50mL)洗涤滤饼并抽干3小时。通过X射线粉末衍射分析，将分离的固体鉴定为化合物1的多晶型体形式B。

将滤液与第二批的化合物1多晶型体形式A(100g，0.242mol)混合，在环境温度下浆化，并用第一批的多晶型体形式B形成晶种。在环境温度下搅拌18小时后，使用与第一批相同的方法过滤、洗涤并干燥该混合物，得到第二批固体。通过X射线粉末衍射分析，将第二批的分离固体鉴定为化合物1的多晶型体形式B。

使用与第二批相同的方法，将第二批的滤液与第三批的化合物1的多晶型体形式A(100g，0.242mol)混合。通过X射线粉末衍射分析，将第三批的分离固体鉴定为化合物1的多晶型体形式B。

将第三批的滤液与第四批的化合物1的多晶型体形式A(109g，0.264mol)混合。加入第一批的多晶型体形式B的晶种。将该浆液在环境温度下搅拌3小时。过滤该混合物，用甲醇/水的9:1混合物(200mL)洗涤滤饼并抽干3小时。通过X射线粉末衍射分析，将第四批的分离固体鉴定为化合物1的多晶型体形式B。混合这四批的化合物1的多晶型体形式B，共得到395g(收率为96.6％)。

制备例4

化合物1的多晶型体形式B(形式B)的合成

在氮气环境中，于25℃下用硫酸甲基肼(5.27g，0.0366mol)处理溶于甲醇(30mL)的乙酸钠(6.01g，0.0732mol)溶液。将该混合物加热至54℃并保持45钟，在此期间形成了浓浆液。将该混合物冷却至环境温度，通过硅藻土过滤，并用甲醇(20mL)洗涤不溶的固体。按照如下方式使用滤液：

将溶于甲苯(50mL)的α-乙酰基-2-溴-N-(2-氯-6-氟苯基)-4-氟苯-硫代乙酰胺(即制备例2步骤C的产物)(10.0g，0.0229mol)溶液加热至60℃，并用乙酸甲基肼溶液处理30分钟。在添加过程中逐步形成硫化氢气体，并在填充有漂白剂溶液的涤气器中将其氧化。将该混合物加热7小时，然后冷却至35℃。加入水(150mL)，然后分离不同的相。用甲苯(50mL)萃取水相，并用盐酸(0.1N，50mL)和水(50mL)洗涤混合有机相。用硫酸钠干燥混合有机相并过滤，在减压下浓缩至其初始体积的30％。

将所得浆液加热至50℃，并用多晶型体形式B的晶种处理。继续搅拌5小时并将该浆液冷却至30℃，用庚烷(50mL)处理并在真空下浓缩。用庚烷(90mL)稀释所得浓浆液，冷却至5℃，搅拌30min并过滤，将所收集的固体在50℃的真空炉中干燥12小时，得到4-(2-溴-4-氟苯基)-N-(2-氯-6-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(7.6g)。通过X射线粉末衍射分析确认该产物为多晶型体形式B。

制备例5

化合物1的多晶型体形式B(形式B)的合成

使用与制备例4前两段相同的方法，制成溶于甲苯的化合物1的浆液。用甲醇(50mL)稀释该浆液，并将其浓缩以减少存在的甲苯量。用甲醇(40mL)稀释该混合物，在25℃下搅拌15min，用多晶型体形式B的晶种处理并搅拌1小时。再用水(10mL)处理该浆液，在25至27℃下搅拌16小时，过滤，并在50℃的真空炉中干燥6小时，得到4-(2-溴-4-氟苯基)-N-(2-氯-6-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(7.7g)。通过X射线粉末衍射分析确认该产物为多晶型体形式B。

制备例6

化合物1的多晶型体形式B(溶于甲苯中的悬浮液)的制备

向配备有热电偶、冷水回流冷凝器和氮气入口的250mL四颈圆底烧瓶中加入4.55g化合物1的多晶型体形式A(通过pXRD确认)。加入甲苯(15g)，并在氮气下搅拌所得浆液。用0.24g化合物1的多晶型体形式是B(通过pXRD确认)为该混合物接种。该混合物加热到43至48℃范围内，并加入大约2g甲苯以提高混合效果。将该浆液搅拌16.5小时。移去加热源，使反应器的内容物冷却至室温并保持6小时。在真空下将该浆液在布氏漏斗中的滤纸上过滤。将滤饼转移至干燥皿中，并置于60℃的真空炉中，在真空(大约18至28inHg)下过夜干燥。干燥后获得白色固体(4.6g)，pXRD分析表明其与多晶型体形式B匹配。

制备例7

化合物1的多晶型体形式B(溶于甲苯中的悬浮液)的制备

向配备有热电偶、冷水回流冷凝器和氮气入口的250mL四颈圆底烧瓶中加入20.7g化合物1的多晶型体形式A(通过pXRD确认)。加入甲苯(85.1g)，并在氮气下搅拌所得浆液。用0.92g化合物1的样品(已知为多晶型体形式A和多晶型体形式B的混合物)接种该混合物。将该混合物加热至48℃并保持15小时。移去加热源，使反应器的内容物冷却至22℃并保持2.5小时。在真空下将该浆液在粗玻璃料漏斗上过滤。将滤饼转移至干燥皿中，并置于60℃的真空炉中，在真空(大约18至28inHg)下过夜干燥。获得白色固体(18.8g)，pXRD分析表明其与多晶型体形式B匹配。

制备例8

化合物1的多晶型体形式B(溶于甲苯和正-庚烷中的悬浮液)的制备

向配备有热电偶、冷水回流冷凝器、加料漏斗和氮气入口的250mL四颈圆底烧瓶中加入12.7g化合物1的多晶型体形式A(通过pXRD确认)。加入来自制备例5的甲苯滤液(60.0g)，并在氮气下搅拌所得浆液。用0.27g化合物1的样品(已知为多晶型体形式A和多晶型体形式B的混合物)接种该混合物。将该混合物加热至51℃并保持15小时。移去加热源，使反应器的内容物冷却至20℃并保持3.75小时。在7分钟内，将正庚烷(12g)经由加料漏斗逐滴加入浆液中。将该浆液搅拌45分钟。在真空下将所得浆液在粗玻璃料漏斗上过滤。将滤饼(15.0g)转移至干燥皿中，并置于50℃的真空炉中，在真空(大约18至28inHg)下过夜干燥。获得白色固体(14.0g)，pXRD分析表明其与多晶型体形式B匹配。

制备例9

晶体形式A和B在液体制剂中的稳定性

如制备例1中所述，制备化合物1的多晶型体形式A。通过pXRD确认存在多晶型体形式A。将化合物1的多晶型体形式A(50克)加入1夸脱的Boston圆瓶中。按照表1所示的顺序，称量另外的制剂成分并加入瓶中。

表1：

盖上瓶子，在20℃下将该内容物磁力搅拌18小时。使技术成分完全溶解于制剂成分中。将所得7EC(可乳化浓缩物，标称70克活性物质/升)制剂在环境温度下保存35天。样品呈现为从溶液中沉淀出来的可见白色固体标志物。将样品在环境温度下再保持6个月。然后过滤该制剂样品，收集白色固体。用水洗涤该固体并在炉中(54℃)干燥1小时。回收的固体具有与化合物1一致的质子NMR，但其粉末X射线衍射图谱不同于化合物1的多晶型体形式A。这是化合物1的多晶型体形式B的首次出现。

杀真菌剂技术成分的固体沉淀构成了不期望的制剂不稳定性，这可能引起非期望的影响，例如无法提供完整的生物有效性程度或造成应用设备的堵塞。

特征例1

化合物1的多晶型体形式A的X射线粉末衍射

使用X射线粉末衍射鉴定化合物1的各个样品的晶相。使用3040型PhilipsX’PERT自动化粉末衍射仪来获得数据。衍射仪配备有自动可变防散射器和发散狭缝、X’CeleratorRTMS检测器和Ni滤光器。辐射为Cu-K(alpha1)(45kV，40mA)。在室温下，使用在θ-θ几何中具有0.02度的等步长和每步320秒的计数时间的连续扫描，收集3至50度2θ的数据。如果需要，用玛瑙研钵和研杵轻微研磨样品，并且在低背景硅样本夹持器上制备成粉末状材料的薄层。使用9.1版MDI/Jade软件与InternationalCommitteeforDiffractionDatadatabasePDF4+2008进行相鉴定。使用MDI/Jade“FindPeaks”程序计算化合物1形式A的衍射最大值，并且列于表2中。

表2：

化合物1的多晶型体形式A的2θX射线最大值(以度为单位)

2θ	2θ	2θ	2θ	2θ	2θ	2θ
							6.395	17.067	23.885	29.949	34.329	37.419	40.209
12.035	18.984	24.919	30.834	34.563	37.938	40.577
							12.668	19.524	25.352	31.153	35.23	38.357	40.997
13.122	20.573	26.34	31.956	35.636	38.651
							14.145	21.194	27.894	32.256	36.134	39.023
14.507	22.23	28.445	32.508	36.385	39.224
							14.99	23.215	29.146	33.894	36.836	39.74

特征例2

化合物1的多晶型体形式B的X射线粉末衍射图

使用X射线粉末衍射鉴定化合物1的各个样品的晶相。使用3040型PhilipsX’PERT自动化粉末衍射仪来获得数据。衍射仪配备有自动可变防散射器和发散狭缝、X’CeleratorRTMS检测器和Ni滤光器。辐射为Cu-K(alpha1)(45kV，40mA)。在室温下，使用在θ-θ几何中具有0.02度的等步长和每步320秒的计数时间的连续扫描，收集3至50度2θ的数据。如果需要，用玛瑙研钵和研杵轻微研磨样品，并且在低背景硅样本夹持器上制备成粉末状材料的薄层。使用9.1版MDI/Jade软件与InternationalCommitteeforDiffractionDatadatabasePDF4+2008进行相鉴定。使用MDI/Jade“FindPeaks”程序计算化合物1形式B的衍射最大值，并且列于表3中。

表3：

化合物1的多晶型体形式B的2θX射线最大值(以度为单位)

2θ	2θ	2θ	2θ	2θ	2θ	2θ
							8.926	19.938	25.84	30.784	35.654	40.061	44.691
10.894	20.322	26.607	31.439	36.248	40.52	44.954
							13.371	20.771	26.977	31.754	36.798	40.663	45.375
14.741	21.694	27.328	32.659	37.085	41.148	46.109
							15.361	23.046	27.54	33.364	37.367	41.514	46.897
16.134	23.951	28.394	33.593	37.897	42.734	47.495
							16.599	24.285	29.449	34.527	38.676	43.021	48.167
17.199	24.737	29.85	35.097	38.956	43.334	48.632
							17.718	25.051	30.467	35.4	39.611	43.632	49.05

特征例3

化合物1的多晶型体形式A的单晶X射线衍射

通过蒸发甲醇，生长多晶型体形式A的适宜单晶。选择大致尺寸为0.520×0.300×0.060mm的无色不规则板用于数据收集，并将其安装在聚合物环上。使用带有Apex-II检测器的BrukerPlatform测角计收集单晶数据。衍射仪配备有使用Mo-Kα辐射的入射光束单色仪和单管准直器。在数据收集期间，将晶体在-100℃氮气流中冷却。

使用包括Sainplus和SADABS的Apex-II程序包，将数据编入索引并整合。测得单斜晶胞参数为：β＝103.875(10)°，测得空间群为P21/n。分子量为412.66g/mol，得出计算密度为1.604g/cm³，并且当Z＝4时，μ(Mo)＝2.59mm^- ¹。数据减少获得2θ范围＝5.46至52.92°的3487个独立数据。使用基于Int.Tab.VolC表4.2.6.8和6.1.1.4中的F²和散射因子进行精修的Shelxtl程序包，进行结构解析和精修。最终精修统计数据包括数据/参数比率＝15.57，对F²的拟合优度＝1.06，R指标[I>4σ(I)]R1＝0.0564，wR2＝0.1222，R指标(所有数据)R1＝0.0940，wR2＝0.1365，最大差值峰和谷＝0.876和不对称单元包含一个分子。表4和表5中列出原子分数坐标(×10⁴)和等效各向同性位移参数。U(eq)定义为正交Uij张量迹线的三分之一。估计的标准偏差示于括号中。

表4：

化合物1的多晶型体形式A的原子坐标(×10 ⁴ )和等效各向同性位移参数(A ² ×10 ³ )

原子	x	y	z	U(eq)
					Cl(1)	2072(6)	1557(2)	-654(6)	58(1)
F(1)	-4289(13)	1130(5)	-2620(16)	58(1)
					Cl(1')	-4627(5)	1168(2)	-2568(7)	58(1)
F(1')	1813(14)	1468(4)	-509(14)	58(1)
					Br(1)	1696(1)	1042(1)	4113(1)	73(1)
F(2)	-4128(5)	158(1)	3495(5)	100(1)
					N(1)	-1612(4)	1819(1)	-1237(4)	34(1)
N(2)	287(5)	2573(1)	2306(4)	43(1)
					N(3)	-240(4)	2454(1)	603(4)	38(1)
C(1)	-982(5)	2016(1)	407(5)	32(1)
					C(2)	-926(5)	1836(1)	2036(5)	32(1)

原子	x	y	z	U(eq)
					C(3)	-115(5)	2203(2)	3167(5)	40(1)
C(4)	244(7)	2211(2)	5099(6)	58(1)
					C(5)	28(6)	2778(2)	-726(6)	51(1)
C(6)	-1267(6)	1334(2)	-1456(5)	38(1)
					C(7)	442(6)	1166(2)	-1110(6)	53(1)
C(8)	853(10)	687(2)	-1251(8)	76(2)
					C(9)	-482(13)	377(2)	-1772(8)	92(2)
C(10)	-2187(12)	518(2)	-2198(7)	86(2)
					C(11)	-2564(6)	997(2)	-2047(6)	58(1)
C(12)	-1704(5)	1390(1)	2436(5)	32(1)
					C(13)	-766(5)	1015(2)	3354(5)	41(1)
C(14)	-1575(7)	597(2)	3712(6)	56(1)
					C(15)	-3332(7)	564(2)	3126(7)	58(1)
C(16)	-4350(6)	914(2)	2189(6)	52(1)
					C(17)	-3540(5)	1324(2)	1855(5)	41(1)

表5：

化合物1的多晶型体形式A的氢原子坐标(×10 ⁴ )和各向同性位移参数 (A ² ×10 ³ )

原子	x	y	z	U(eq)
					H(4A)	313	2542	5501	86
H(4B)	1357	2050	5590	86
					H(4C)	-703	2047	5470	86
H(5A)	-1090	2835	-1558	76
					H(5B)	860	2637	-1322	76
H(5C)	495	3081	-196	76
					H(8A)	2035	582	-989	92
H(9A)	-222	47	-1843	111
					H(10A)	-3099	293	-2591	103
H(14A)	-913	345	4348	67
					H(16A)	-5579	873	1783	62
H(17A)	-4227	1572	1217	49
					H(1)	-2550(60)	1941(17)	-1720(60)	47(14)

特征例4

化合物1的多晶型体形式B的单晶X射线衍射

自乙腈中生长化合物1的多晶型体形式B的适宜单晶。选择大致尺寸为0.480×0.260×0.260mm的无色棱柱用于数据收集，并将其安装在聚合物环上。使用带有Apex-II检测器的BrukerPlatform测角计收集单晶数据。衍射仪配备有使用Mo-Kα辐射的入射光束单色仪和单管准直器。在数据收集期间，将晶体在-100℃氮气流中冷却。

使用包括Sainplus和SADABS的Apex-II程序包，将数据编入索引并整合。测得斜方晶胞参数为：测得空间群为Pbca。分子量为412.66g/mol，得出计算密度为1.673g/cm³，并且当Z＝8时，μ(Mo)＝2.70mm^-1。数据减少获得2θ范围＝4.98至55.04°的3730个独立数据。使用基于Int.Tab.VolC表4.2.6.8和6.1.1.4中的F²和散射因子进行精修的Shelxtl程序包，进行结构解析和精修。最终精修统计数据包括数据/参数比率＝16.73，对F²的拟合优度＝1.04，R指标[I>4σ(I)]R1＝0.0444，wR2＝0.0902，R指标(所有数据)R1＝0.0890，wR2＝0.1067，最大差值峰和谷＝0.538和不对称单元包含一个分子。表6和表7中列出原子分数坐标(×10⁴)和等效各向同性位移参数。U(eq)定义为正交Uij张量迹线的三分之一。估计的标准偏差示于括号中。

表6：

化合物1的多晶型体形式B的原子坐标(×10 ⁴ )和等效各向同性位移参数 (A ² ×10 ³ )

原子	x	y	z	U(eq)
					Br(1)	451(1)	1562(1)	1480(1)	43(1)
Cl(1)	4288(1)	1193(1)	-365(1)	40(1)
					F(1)	4638(1)	3504(2)	1767(1)	39(1)
F(2)	1994(2)	-236(2)	3569(1)	47(1)
					N(1)	3521(2)	2304(2)	861(1)	24(1)
N(2)	2142(2)	4872(2)	1000(1)	24(1)
					N(3)	2840(2)	4194(2)	734(1)	23(1)
C(1)	2923(2)	3174(3)	1074(2)	21(1)
					C(2)	2257(2)	3179(3)	1572(2)	22(1)
C(3)	1785(2)	4250(3)	1497(2)	23(1)
					C(4)	966(2)	4681(3)	1882(2)	30(1)
C(5)	3326(3)	4570(3)	137(2)	33(1)
					C(6)	4487(2)	2427(3)	770(2)	23(1)
C(7)	4948(2)	1923(3)	229(2)	25(1)
					C(8)	5908(3)	2010(3)	147(2)	31(1)
C(9)	6431(2)	2629(3)	601(2)	34(1)
					C(10)	6003(2)	3148(3)	1139(2)	31(1)
C(11)	5052(3)	3023(3)	1218(2)	26(1)
					C(12)	2155(2)	2280(3)	2098(2)	23(1)
C(13)	1417(2)	1498(3)	2134(2)	27(1)

原子	x	y	z	U(eq)
					C(14)	1352(3)	646(3)	2621(2)	33(1)
C(15)	2047(3)	600(3)	3086(2)	32(1)
					C(16)	2788(3)	1348(3)	3094(2)	34(1)
C(17)	2840(2)	2190(3)	2597(2)	30(1)

表7：

化合物1的多晶型体形式B的氢原子坐标(×10 ⁴ )和各向同性位移参数 (A ² ×10 ³ )

原子	x	y	z	U(eq)
					H(4A)	917	5529	1832	44
H(4B)	1047	4487	2356	44
					H(4C)	394	4312	1714	44
H(5A)	3559	3886	-106	49
					H(5B)	3854	5070	262	49
H(5C)	2895	5008	-150	49
					H(8A)	6204	1642	-222	38
H(9A)	7088	2698	543	40
					H(10A)	6358	3588	1451	37
H(14A)	843	113	2631	40
					H(16A)	3257	1295	3429	40
H(17A)	3352	2717	2594	35
					H(1)	3360(20)	1700(30)	843(15)	10(9)

特征例5

化合物1的多晶型体形式B的依赖于温度的X射线粉末衍射

为评估化合物1的多晶型体形式B相对于温度的稳定性，在将形式B的样品从25℃加热至高于其熔点的温度时，获得X射线粉末衍射图。测定过程在ArgonneNationalLaboratory(Argonne,IL,USA)的AdvancedPhotonSource同步加速器的5-IDD射束线下进行。差示扫描量热仪(DSC，DSC600型，LinkamScientificInstruments,Tadworth,U.K.)以竖直取向安装，以便DSC插入X射线束中。将DSC定位于射束线中，以在高真空下接收100至200μm方形射束。用聚酰亚胺膜(8μm厚，DuPont,Wilmington,DE,USA)取代标准石英窗。安装内部热电偶来记录温度。使用圆形电荷耦合装置(CCD)检测器(Mar165型，165mm直径，MarresearchGmbH,Norderstedt,Germany)检测从样品散射的X射线。检测器配备有铝制锥体，所述铝制锥体覆盖检测器，并且从检测器表面延伸100mm。该锥体配备有射束截捕器载体和5×3mm铅制射束截捕器。持续用氦气吹扫所述锥体以使空气散射最小化。

将化合物1的多晶型体形式B的样品(约20mg)装载到具有气密密封盖的低质量铝盘(Tzero型，TAInstruments，NewCastle,DE,USA)中。使用5mm销冲头将样品在适当位置填实。使用所述销冲头将样品缓慢压缩至所述盘顶部下方约0.5mm处。使用以适宜芯轴挤压的Tzero将封盖牢固安装。使用小弹簧(3至4圈的215μm细不锈钢金属丝，7mm线圈直径)将样品盘安装并定位在DSC中央。

数据收集期间的运行参数如下。以每分钟10℃的速率使温度从25℃线性上升至215℃，然后以每分钟20℃的速率从215℃线性下降至25℃。使用LinkamCI93温度控制器和LNP冷却泵控制温度。使用LinkamLinksys32软件收集数据。同时但独立收集X射线数据。将波长调整至0.07293nm。将CCD检测器设定为高分辨率，79μm像素大小。样品与CCD检测器之间的距离为115mm。曝光时间为0.1秒，帧率为1帧/10秒。采用注册科学软件SPEC和APSEPICS控制X射线体系。使用被编写用于与SPEC软件一起运行的宏进行数据简化，以将来自检测器的二维图简化成将散射X射线强度与散射角相关联的标准一维pXRD图。将所述一维pXRD文件转化成格式，以便使用9.1版MDI/Jade软件进一步分析。为进行晶形鉴定，将试验样品的pXRD图分别与形式A和B的单晶参比图进行比较。

对试验样品的pXRD图的分析表明，将从室温开始加热的化合物1的多晶型体形式B持续加热直至138℃时，其转化为多晶型体形式A。新形成的多晶型体形式A持续加热，直到在160℃下熔融，当高于此温度时，样品结构不存在。

加热多晶型体形式B时，在低于熔点的温度下，固体-固体转化的存在表明了多晶型体形式A和B之间的对映关系，即多晶型体形式B在低于转变温度的温度下更稳定，而多晶型体形式A在高于转变温度的温度下更稳定。

特征例6

化合物1的多晶型体形式A和B在高温下的相对稳定性

使用几种有机溶剂和化合物1的样品(已知为多晶型体形式A和多晶型体形式B的混合物)进行形式转化实验。

在各个实验中，用磁力搅拌棒将约0.5g化合物1分散于螺帽玻璃小瓶内的5至10mL溶剂中。然后将该混合物在50℃下搅拌大约100小时。使该混合物冷却至20℃，然后在真空下在布氏漏斗中的滤纸上进行过滤。将滤出的固体在50至60℃的真空炉中干燥约18小时，并且通过pXRD进行分析。下表8按照溶剂类型示出所获得的多晶型体形式。

表8：

通过将化合物1的形式B在各种溶剂中混合所获得的多晶型体形式

特征例7

化合物1的多晶型体形式A和B在高温下的相对稳定性

在各个实验中，用磁力搅拌棒将约0.7g化合物1分散于螺帽玻璃小瓶内的1至4mL溶剂中。然后将该混合物在50℃下搅拌大约7天。使该混合物缓慢冷却至20℃，然后在真空下在布氏漏斗中的滤纸上进行过滤。在室温下将滤出的固体中的残余溶剂蒸发若干天。通过pXRD分析该固体。下表9按照溶剂类型示出所获得的多晶型体形式。

表9：

特征例8

化合物1的多晶型体形式A和B的相对稳定性

使用一系列溶剂和化合物1的样品(已知为多晶型体形式A和多晶型体形式B的混合物)进行形式转化实验。

在各个实验中，用磁力搅拌棒将约0.6至0.8g化合物1分散于螺帽玻璃小瓶内的4至10mL溶剂中。然后将该混合物在20℃下搅拌大约7天。移去搅拌棒，并通过使氮气流过去盖小瓶上方17天，缓慢去除溶剂。通过pXRD分析该固体。下表10按照溶剂类型示出所获得的多晶型体形式。

表10：

特征例9

差示扫描量热实验

使用差示扫描量热法研究化合物1的各个样品的晶相。使用标准单元(FC-03859)通过TA仪器Q20-1220差示扫描量热仪(V24.2Build107)来获得数据。通过在镀金盘中(FauskeandAssociates,LLC,BurrRidge,IL；部件号DSC-M20)称量4和5mg之间的化合物1，制备样品。将相应的盖子紧紧压在称量盘上，并将组装好的坩埚插入量热仪中。按相同方式准备空的相同类型坩锅，并将其插入量热仪中作为参比。仪器初始化后，首先在25℃下平衡样品，然后以2℃/分钟的速率将其加热至最高温度225℃。

据观察，化合物1的多晶型体形式A的DSC热谱曲线表现出急剧的熔融吸热，其中在约168℃下出现信号最大值且熔化热为78J/g。

据观察，化合物1的多晶型体形式B的DSC热谱曲线表现出较宽的吸热，其中在约148℃下出现信号最大值且转变热为12J/g，以及急剧的熔融吸热，其中在约168℃下出现信号最大值且熔化热为75J/g。

多晶型体形式A到形式B的吸热转变表明了这两种形式之间的对映关系，即多晶型体形式B在低于转变温度(约148℃)的温度下更具热力学稳定性，而多晶型体形式A在高于转变温度的温度下更具热力学稳定性。这一点符合转变热规则(参见例如R.Hilfiker(编辑)，“PolymorphisminthePharmaceuticalIndustry”，2006，Wiley-VCH，Weinheim，Germany)。

制剂/效用

化合物1的固体形式或包含化合物1固体形式和(b)选自本文的表中所述混合组分的至少一种杀真菌化合物的混合物通常将在进一步的组合物(即，制剂)中用于提供杀真菌的活性成分，其中至少一种附加组分选自表面活性剂、固体稀释剂和液体载体(即，承载活性成分和其他可能成分的液流；也称为液体稀释剂)。选择制剂或组合物成分，以符合活性成分的物理性质、施用方式和环境因素如土壤类型、水分和温度。

可以多种方式配制组分(a)(即，化合物1的固体形式)和组分(b)(如，选自表A)和/或一种或多种其他生物学活性化合物或试剂(c)(即，杀昆虫剂、其他杀真菌剂、杀线虫剂、杀螨剂、除草剂和其他生物试剂)的混合物，包括：

(i)可单独配制并单独施用或者以适当的重量比同时施用组分(a)、组分(b)和任选地(c)一种或多种其他生物学活性化合物或试剂，例如以罐内混合物的形式；或

(ii)以适当的重量比将组分(a)、组分(b)和任选地(c)一种或多种其他生物活性化合物或试剂配制在一起。

有用的制剂通常包括液体组合物和固体组合物。液体组合物包括溶液(如，可乳化浓缩物)、乳液(包括微乳液)、分散体和悬浮液、以及这些形式的组合(如，悬乳液)。术语“悬浮液”具体地是指通过加入化学添加剂以最小化或停止活性成分沉降而稳定的颗粒分散体。在颗粒的分散体或悬浮液(如，含水悬浮液浓缩物和油分散体制剂)中，液体载体形成颗粒(如，化合物1的固体形式)分散或悬浮于其中的连续液相。在将颗粒的悬浮液或分散体与包含第二(不可混溶)液体的乳液(如，悬乳液制剂)混合的组合物中，液体载体形成连续液相，不仅颗粒悬浮于其中，而且第二液体的液滴(即，非连续液相)乳化于其中。

根据形成连续液相的液体载体的性质，分散体和悬浮液可为含水的(即，主要包含水作为液体载体)或非水的(即，包含水不混溶的有机化合物作为液体载体，通常称为“油”)。含水液体组合物的一般类型包括可溶性浓缩物、悬浮液浓缩物、胶囊悬浮液、浓缩乳液、微乳液和悬乳液。因此在悬乳液中，形成连续液相的液体载体是含水的(即，包含水作为其主要组分)，并且水不混溶的液体组分乳化于所述含水液体载体中。非水性液体组合物的一般类型包括可乳化浓缩物、可微乳化浓缩物、可分散浓缩物和油分散体。悬浮液浓缩物包含分散于连续液相中的颗粒，并且在加入水中时作为颗粒分散体存在。悬乳液和油分散体形成颗粒分散体和乳液，它们在加入水中时共存，其中这些相中的一者或多者可包含活性成分。(在本发明的组合物中，颗粒分散体包含化合物1的固体形式。)

固体组合物的一般类型包括粉剂、粉末、颗粒、粒料、小粒、锭剂、片剂、填充膜(包括种子包衣)等，它们可为水-分散性的(“可润湿的”)或水-溶性的。除了通常在液体和固体制剂两种类型中应用之外，由成膜液体形成的膜和包衣尤其可用于种子处理。可包封(包括微包封)活性成分，并且进一步形成液体悬浮液或分散体或形成固体制剂，以在施用至目标时保护活性成分或者控制或延缓活性成分的释放。另选地，可将包含活性成分的整个制剂包封(或“包覆”)。包封还可控制或延缓活性成分的释放。可制备高-浓度组合物并用作中间体，以用于后续制备较低浓度液体和固体制剂。

值得注意的是组合物实施例，其中使包含化合物1的固体形式的固体组合物颗粒与包含组分(b)的固体组合物颗粒混合。这些混合物可进一步与包含一种或多种另外的生物活性化合物或试剂，例如另外的农用保护剂的颗粒混合。另选地，可将两种或更多种农用保护剂(如，组分(a)化合物1的固体形式、组分(b)化合物、(c)不是组分(a)或(b)的农用保护剂)混合于一组颗粒的固体组合物中，然后与包含一种或多种另外的农用保护剂的一组或多组固体组合物颗粒混合。这些颗粒混合物可符合PCT专利公布WO94/24861中的一般颗粒混合物公开内容，或更优选符合美国专利6,022,552中的均匀颗粒混合物教导内容。

可喷雾的制剂通常在喷雾之前分散在合适的介质中。将此类液体制剂和固体制剂配制成易于在喷雾介质(通常是水)中稀释。喷雾体积可在每公顷约一升至数千升的范围内，但更通常在每公顷约十升至数百升的范围内。可喷雾的制剂可在罐中与水或另一种合适的介质混合，用于通过空气或地面施用来处理叶，或者施用到植物的生长介质中。液体和干燥制剂可以直接定量加入滴灌系统中，或在种植期间定量加入垄沟中。液体和固体制剂可在种植之前作为种子处理剂施用到作物和其他期望的植物的种子上，以便通过全身吸收来保护发育中的根和其他地面下的植物部分和/或叶。

尽管根据本发明的化合物1的固体形式可通过与溶解所述固体形式的溶剂组合，用于制备液体溶液、可乳化浓缩物和乳液，但是所述固体形式仅可在包含作为固体(如，颗粒)的化合物1的配制组合物中保持它们的同一性。本发明的杀真菌组合物中，所述组合物包含至少一种化合物1的固体形式，因此包含含有作为固体的化合物1的液体组合物(如，分散体、悬浮液、悬乳液)和化合物1的固体组合物。

即使化合物1的所有多晶型体形式和无定形固体形式均可用于制备本发明的杀真菌组合物，但多晶型体形式B对于形成杀真菌组合物尤其可用，尤其是对于具有优异的物理和化学稳定性的液体组合物。尽管当分离并且维持在接近室温时，化合物1的所有多晶型体形式和无定形固体形式相对稳定(亚稳定)，但它们相对于多晶型体形式B是热力学不稳定的。因此，它们本质上易转化为多晶型体形式B。与水分接触、经受更高温度或长时间段可促进其转化为更稳定的晶体形式。与溶剂接触一般也会促进晶体形式的转化。因此，包含化合物1的其他多晶型体形式、多晶型体形式混合物或无定形固体形式的液体组合物尤其易于自发重结晶生成多晶型体形式B。由于晶核生成极少并且生长缓慢，形成的多晶型体形式B结晶将较少且较大。这可造成降低的生物学功效以及增加的活性成分沉降，因为高生物活性和悬浮性取决于分散在液体组合物中的小粒度的固体活性成分。使用多晶型体形式B制备用于保护植物或植物种子免受由真菌病原体引起的病害的组合物消除了随后在组合物中重结晶的风险。另外，包含比形式B更不稳定的晶体形式的制剂在晶体形式的比率改变时，可能会在其储存寿命过程中改变其生物活性。由于所需的使用率(每公顷的活性成分量)将不可预期地改变，因此这一般是高度非期望的。因此，值得注意的是本发明的用于保护植物或植物种子免受由真菌病原体引起的病害的组合物包含化合物1的多晶型体形式B。

制备例9举例说明了由多晶型体形式A制备不稳定制剂。由于喷雾制剂中活性杀真菌剂的损耗，以及固体生长和沉降导致的大粒度带来的应用设备堵塞，都可能造成示例性制剂的生物学功效降低。

包含至少一种化合物1固体形式的液体制剂和固体制剂通常将包含在以下近似范围内的有效量的活性成分、固体稀释剂或液体载体、以及表面活性剂，其合计达100重量％。在包含至少一种化合物1固体形式的本发明组合物中，活性成分(即，化合物1的固体形式和任选地其他活性成分)、稀释剂和表面活性剂组分的量的大致范围如下：

固体稀释剂包括例如，粘土如膨润土、蒙脱石、绿坡缕石和高岭土、石膏、纤维素、二氧化钛、氧化锌、淀粉、糊精、糖(如乳糖、蔗糖)、二氧化硅、滑石、云母、硅藻土、尿素、碳酸钙、碳酸钠和碳酸氢钠、以及硫酸钠。典型的固体稀释剂在Watkins等人，HandbookofInsecticideDustDiluentsandCarriers，第2版，DorlandBooks，Caldwell，NewJersey中有所描述。

液体稀释剂包括例如水、N,N-二甲基烷酰胺(如N,N--二甲基甲酰胺)、柠檬烯、二甲基亚砜、N--烷基吡咯烷酮(如N--甲基吡咯烷酮)、乙二醇、三甘醇、丙二醇、双丙二醇、聚丙二醇、碳酸亚丙酯、碳酸亚丁酯、石蜡(如白矿物油、正链烷烃、异链烷烃)、烷基苯、烷基萘、甘油、三乙酸甘油酯、山梨醇、三乙酸甘油酯、芳烃、脱芳构化脂族化合物、烷基苯、烷基萘、酮(如环己酮、2-庚酮、异佛尔酮和4-羟基-4-甲基-2-戊酮)、乙酸酯(如乙酸异戊酯、乙酸己酯、乙酸庚酯、乙酸辛酯、乙酸壬酯、乙酸十三烷基酯和乙酸异冰片酯)、其他酯(如烷基化乳酸酯、二元酯和γ-丁内酯)、以及可以是直链、支链、饱和或不饱和的醇(如甲醇、乙醇、正-丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、正己醇、2-乙基己醇、正辛醇、癸醇、异癸醇、异十八烷醇、鲸蜡醇、月桂醇、十三烷醇、油醇、环己醇、四氢糠醇、双丙酮醇和苄醇)。液体稀释剂还包括饱和的和不饱和的脂肪酸(通常为C₆–C₂₂)的甘油酯，如植物种子和果实的油(如橄榄油、蓖麻油、亚麻籽油、芝麻油、玉米(玉蜀黍)油、花生油、葵花籽油、葡萄籽油、红花油、棉籽油、大豆油、油菜籽油、椰子油和棕榈仁油)、动物源脂肪(如牛脂、猪脂、猪油、鳕鱼肝油、鱼油)、以及它们的混合物。液体稀释剂还包括烷基化(如甲基化、乙基化、丁基化)的脂肪酸，其中脂肪酸可以通过源自植物和动物的甘油酯的水解获得，并且可通过蒸馏进行纯化。典型的液体稀释剂在Marsden，SolventsGuide，第2版，Interscience，NewYork，1950中有所描述。

本发明的固体组合物和液体组合物通常包含一种或多种表面活性剂。当加入液体中时，表面活性剂(还被称为“表面活性试剂”)通常改变、最通常降低液体的表面张力。根据表面活性剂分子中的亲水基团和亲脂基团的性质，表面活性剂可用作润湿剂、分散剂、乳化剂或消泡剂。

表面活性剂可分为非离子表面活性剂、阴离子表面活性剂或阳离子表面活性剂。可用于本发明组合物的非离子表面活性剂包括但不限于：醇烷氧基化物，如基于天然醇和合成醇(其可以是支链或直链的)并且由醇和环氧乙烷、环氧丙烷、环氧丁烷或它们的混合物制成的醇烷氧基化物；胺乙氧基化物、链烷醇酰胺和乙氧基化链烷醇酰胺；烷氧基化甘油三酯，如乙氧基化的大豆油、蓖麻油和油菜籽油；烷基苯酚烷氧基化物，如辛基苯酚乙氧基化物、壬基苯酚乙氧基化物、二壬基苯酚乙氧基化物和十二烷基苯酚乙氧基化物(由苯酚和环氧乙烷、环氧丙烷、环氧丁烷或它们混合物制成)；由环氧乙烷或环氧丙烷制成的嵌段聚合物和其中末端嵌段由环氧丙烷制成的反式嵌段聚合物；乙氧基化脂肪酸；乙氧基化脂肪酯和油；乙氧基化甲酯；乙氧基化三苯乙烯基苯酚(包括由环氧乙烷、环氧丙烷、环氧丁烷或它们的混合物制成的那些)；脂肪酸酯、甘油酯、基于羊毛脂的衍生物、聚乙氧基化酯(如聚乙氧基化脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙氧基化山梨醇脂肪酸酯和聚乙氧基化甘油脂肪酸酯)；其他脱水山梨糖醇衍生物，如脱水山梨糖醇酯；聚合物表面活性剂，如无规共聚物、嵌段共聚物、醇酸peg(聚乙二醇)树脂、接枝或梳型聚合物以及星型聚合物；聚乙二醇(peg)；聚乙二醇脂肪酸酯；基于有机硅的表面活性剂；和糖衍生物，如蔗糖酯、烷基多苷和烷基多糖。

可用的阴离子表面活性剂包括但不限于：烷基芳基磺酸和它们的盐；羧化的醇或烷基苯酚乙氧基化物；二苯基磺酸酯衍生物；木质素和木质素衍生物，如木质素磺酸盐；马来酸或琥珀酸或它们的酸酐；烯烃磺酸酯；磷酸酯，如醇烷氧基化物的磷酸酯，烷基酚烷氧基化物的磷酸酯和苯乙烯基苯酚乙氧基化物的磷酸酯；蛋白质基的表面活性剂；肌氨酸衍生物；苯乙烯基苯酚醚硫酸盐；油和脂肪酸的硫酸盐和磺酸盐；乙氧基化烷基酚的硫酸盐和磺酸盐；醇的硫酸盐；乙氧基化醇的硫酸盐；胺和酰胺的磺酸盐，如N,N-烷基牛磺酸盐；苯、异丙基苯、甲苯、二甲苯以及十二烷基苯和十三烷基苯的磺酸盐；缩聚萘的磺酸盐；萘和烷基萘的磺酸盐；石油馏分的磺酸盐；磺基琥珀酰胺酸盐；以及磺基琥珀酸盐和它们的衍生物，如二烷基磺基琥珀酸盐。

可用的阳离子表面活性剂包括但不限于：酰胺和乙氧基化酰胺；胺，如N-烷基丙二胺、三亚丙基三胺和二亚丙基四胺，以及乙氧基化胺、乙氧基化二胺和丙氧基化胺(由胺和环氧乙烷、环氧丙烷、环氧丁烷或它们的混合物制成)；胺盐，如胺乙酸盐和二胺盐；季铵盐，如季盐、乙氧基化季盐和二季盐；以及胺氧化物，如烷基二甲基胺氧化物和二-(2-羟基乙基)-烷基胺氧化物。

还可用于本发明组合物的是非离子表面活性剂和阴离子表面活性剂的混合物、或非离子表面活性剂和阳离子表面活性剂的混合物。非离子、阴离子和阳离子表面活性剂及其推荐应用在多个已公布的参考文献中有所公开，包括McCutcheon’sDivision，TheManufacturingConfectionerPublishingCo.出版的McCutcheon’sEmulsifiersandDetergents，北美和国际年鉴版；Sisely和Wood，EncyclopediaofSurfaceActiveAgents，ChemicalPubl.Co.,Inc.，NewYork，1964；以及A.S.Davidson和B.Milwidsky，SyntheticDetergents，第七版，JohnWileyandSons，NewYork，1987。

本发明的组合物还可包含本领域技术人员已知为辅助制剂的制剂助剂和添加剂(其中一些也可被认为是起到固体稀释剂、液体稀释剂或表面活性剂作用的)。此类制剂助剂和添加剂可控制：pH(缓冲剂)、加工过程中的起泡(消泡剂，如聚有机硅氧烷)、活性成分的沉降(悬浮剂)、粘度(触变增稠剂或假塑性增稠剂)、容器内的微生物生长(抗微生物剂)、产品冷冻(防冻剂)、颜色(染料/颜料分散体)、洗脱(成膜剂或粘合剂)、蒸发(防蒸发剂)、以及其他制剂属性。成膜剂包括例如聚乙酸乙烯酯、聚乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇、聚乙烯醇共聚物和蜡。制剂助剂和添加剂的例子包括McCutcheon’sDivision，TheManufacturingConfectionerPublishingCo.出版的McCutcheon’sVolume2:FunctionalMaterials，北美和国际年鉴版；以及PCT公布WO03/024222中列出的那些。

通常通过将活性成分溶于溶剂中或通过在液体或干燥稀释剂中研磨，将化合物1的固体形式和任何其他活性成分掺入本发明的组合物中。可通过简单地混合所述成分来制备溶液，包括可乳化浓缩物。如果用作可乳化浓缩物的液体组合物的溶剂是与水不混溶的，则通常加入乳化剂使含有活性成分的溶剂在用水稀释时发生乳化。可使用介质研磨机来湿磨粒径为至多2000μm的活性成分浆液，以获得具有低于3μm的平均直径的颗粒。悬浮液浓缩物和油分散体通常需要粒径为0.1至3μm的活性成分。含水浆液可制成成品悬浮液浓缩物(参见例如U.S.3,060,084)或者通过喷雾干燥进一步加工以形成水分散性颗粒。干燥制剂通常需要干燥研磨步骤(如用锤磨或空气研磨)，其产生2至10μm范围内的平均粒径。可通过实施另外的筛分步骤使粒度均匀化。粉剂和粉末可通过共混和碾磨(如用锤磨机或流能磨)制备。可通过将活性物质喷雾在预成形颗粒载体上或者通过附聚技术来制备颗粒和粒料。参见Browning，“Agglomeration”，ChemicalEngineering，1967年12月4日，第147–48页；Perry的ChemicalEngineer’sHandbook，第4版，McGraw-Hill，NewYork，1963，第8–57页及其后页；以及WO91/13546。粒料可以如U.S.4,172,714中所述来制备。水-分散性和水-溶性颗粒可以如U.S.4,144,050、U.S.3,920,442和DE3,246,493中所教导的来制备。片剂可以如U.S.5,180,587、U.S.5,232,701和U.S.5,208,030中所教导的来制备。膜剂可以如GB2,095,558和U.S.3,299,566中所教导的来制备。

化合物1的技术固体形式的期望粒度范围为100至300μm，便于在过滤和干燥时进行处理。所述技术固体形式之后可进行研磨、碾磨或筛分，达到期望制剂的所需尺寸。

可使用激光衍射粒度分析仪、光学显微镜或分析性筛分法测定多晶型体形式B的粒度分布。定义了粒度分布参数D10、D50和D90，其中D50代表分布的中值粒度，即50％的颗粒小于该尺寸而50％的颗粒大于该尺寸。类似地，D90表示所有颗粒中的90％小于该尺寸的粒度。

4-(2-溴-4-氟苯基)-N-(2-氯-6-氟苯基)-1,3-二甲基-1H--吡唑-5-胺的多晶型体形式B的颗粒可被制成粒度分布D90为500μm或更小，或者480μm或更小，或者460μm或更小，或者440μm或更小，或者420μm或更小，或者400μm或更小，或者380μm或更小，或者360μm或更小，或者340μm或更小，或者320μm或更小，或者300μm或更小，或者280μm或更小，或者260μm或更小，或者240μm或更小，或者220μm或更小，或者200μm或更小，或者180μm或更小，或者160μm或更小，或者140μm或更小，或者120μm或更小，或者100μm或更小，或者80μm或更小，或者60μm或更小，或者40μm或更小，或者20μm或更小，或者10μm或更小，或者5μm或更小，或者1μm或更小。

多晶型体形式B的颗粒可被制成粒度分布D50为400μm或更小，380μm或更小，或者360μm或更小，或者340μm或更小，或者320μm或更小，或者300μm或更小，或者280μm或更小，或者260μm或更小，或者240μm或更小，或者220μm或更小，或者200μm或更小，或者180μm或更小，或者160μm或更小，或者140μm或更小，或者120μm或更小，或者100μm或更小，或者80μm或更小，或者70μm或更小，或者60μm或更小，或者50μm或更小，或者45μm或更小，或者40μm或更小，或者35μm或更小，或者30μm或更小，或者25μm或更小，或者20μm或更小，或者15μm或更小，或者10μm或更小，或者5μm或更小，或者1μm或更小。

根据美国药典委员会，可基于累积分布定义以下参数。QR(X)＝尺寸小于或等于X(以μm为单位)的颗粒的累积分布，其中R反映了分布类型(例如，3代表体积)。因此，当X＝X₅₀(中值颗粒尺寸：50％的颗粒小于该尺寸而50％的颗粒大于该尺寸)时，Q3(X)＝0.5。

4-(2-溴-4-氟苯基)-N-(2-氯-6-氟苯基)-1,3-二甲基-1H--吡唑-5-胺的多晶型体形式B的颗粒可被制成基于体积的累积分布Q3(X)(X以μm为单位)为Q3(355)<0.50；或Q3(180)<0.50且Q3(355)≥0.50；或Q3(125)<0.50且Q3(l80)≥0.50；或Q3(75)<0.50且Q3(125)≥0.50；或Q3(10)<0.50且Q3(75)≥0.50；或Q3(10)≥0.50。

关于制剂领域的进一步信息，参见T.S.Woods，PesticideChemistryandBioscience,TheFood–EnvironmentChallenge中的“TheFormulator’sToolbox-ProductFormsforModernAgriculture”，T.Brooks和T.R.Roberts编辑，Proceedingsofthe9thInternationalCongressonPesticideChemistry，TheRoyalSocietyofChemistry，Cambridge，1999，第120-133页。还可参见U.S.3,235,361第6栏第16行至第7栏第19行和实例10至41；U.S3,309,192第5栏第43行至第7栏第62行和实例8、12、15、39、41、52、53、58、132、138至140、162至164、166、167和169-182；U.S.2,891,855第3栏第66行至第5栏第17行和实例1至4；Klingman，WeedControlasaScience，JohnWileyandSons，Inc.，NewYork，1961，第81-96页；Hance等人，WeedControlHandbook，第8版，BlackwellScientificPublications，Oxford，1989；以及Developmentsinformulationtechnology，PJBPublications，Richmond，UK，2000。

无需进一步详尽说明，据信本领域的技术人员使用上述制剂具体实施方式可将本发明利用至最大限度。因此，以下制剂实例应被理解为仅仅是示例性的，而不以任何方式限制本公开。百分比按重量计，并且所有制剂以常规方式制备。

制剂实例A

高浓度浓缩物

化合物1的多晶型体形式B98.5％

二氧化硅气凝胶0.5％

合成无定形精细二氧化硅1.0％

制剂实例B

可湿性粉末

制剂实例C

颗粒

化合物1的多晶型体形式B10.0％

绿坡缕石颗粒(低挥发性物质，0.71/0.30mm；90.0％U.S.S.No.25–50筛目)

制剂实例D

挤出粒料

制剂实例E

可乳化浓缩物

化合物1的多晶型体形式B10.0％

聚氧乙烯山梨醇六油酸酯20.0％

C₆–C₁₀脂肪酸甲酯70.0％

制剂实例F

微乳液

制剂实例G

种子处理剂

制剂实例H

肥料棒

实例I

悬浮液浓缩物

实例J

水乳液

实例K

油分散剂

实例L

悬乳液

在施用前，通常用水稀释制剂以形成含水组合物。直接施用于植物或其部分的含水组合物(如，喷雾罐组合物)通常包含至少约1ppm或更多(如，1ppm至100ppm)的根据本发明的杀真菌活性化合物。

本发明的组合物可用作植物病害防治剂。因此，本发明还包括用于防治由真菌植物病原体引起的植物病害的方法，该方法包括向待保护的植物或其部分，或向待保护的植物种子或植物繁殖单元施用有效量的本发明组合物(如，包含组分(a)，或组分(a)和(b)，或组分(a)、(b)和(c)的组合物)。本发明的这个方面还可描述为用于保护植物或植物种子免受由真菌病原体引起的病害的方法，该方法包括向植物(或其部分)或植物种子施用杀真菌有效量的本发明组合物(直接施用到植物或植物种子上，或通过环境(如生长介质)施用)。

可将组分(a)化合物1的固体形式与组分(b)化合物和/或(c)一种或多种其他生物活性化合物或试剂施用到植物(即，农学和非农学)上，这些植物包含通过基因工程引入的遗传物质(即，转基因)或通过诱变改性的遗传物质而具有有利性状。此类性状的例子包括耐除草剂、耐植食性害虫(如昆虫、螨虫、蚜虫、蜘蛛、线虫、蜗牛、植物病原真菌、细菌和病毒)、植物生长性改善、对不利生长条件(诸如高温或低温、低土壤湿度或高土壤湿度和高盐度)的耐受性增强、开花或结果增加、收获量更大、成熟更快、所收获产品的质量和/或营养价值更高、或所收获产品的储藏或加工性改善。可将转基因植物改性以表达多种性状。包含由基因工程或诱变提供的性状的植物的例子包括表达杀昆虫性苏云金芽孢杆菌(Bacillusthuringiensis)毒素的玉米、棉花、大豆和马铃薯品种，诸如YIELD和以及玉米、棉花、大豆和油菜籽的耐除草剂品种，诸如和以及表达N-乙酰转移酶(GAT)以提供对草甘膦除草剂的抗性的作物，或包含HRA基因、提供对除草剂的抗性、抑制乙酰乳酸合酶(ALS)的作物。化合物1的固体形式以及它们的组合物可与通过基因工程引入或通过诱变改性的性状协同相互作用，从而增强性状的表型表达或功效，或增加本发明化合物和组合物的植物病害防治功效。具体地，化合物1的固体形式以及它们的组合物可与对真菌病原体具有毒性的蛋白质或其他天然产物的表型表达协同相互作用，以提供对真菌病害的大于累加的防治。

本发明的组合物还可任选包含植物营养素，例如包含至少一种植物营养素的肥料组合物，所述植物营养素选自氮、磷、钾、硫、钙、镁、铁、铜、硼、锰、锌和钼。值得注意的是包含至少一种肥料组合物的组合物，所述肥料组合物包含至少一种选自氮、磷、钾、硫、钙和镁的植物营养素。还包含至少一种植物营养素的本发明组合物可为液体或固体形式。值得注意的是颗粒、小棍或片剂形式的固体制剂。通过将本发明的化合物或组合物与肥料组合物以及制剂成分混合，然后通过诸如制粒或挤出的方法制备制剂，可制备包含肥料组合物的固体制剂。另选地，通过将本发明的化合物或组合物在挥发性溶剂中的溶液或悬浮液喷雾到先前制备的尺寸稳定的混合物形式(例如颗粒、小棍或片剂)的肥料组合物上，然后蒸发溶剂，可制备固体制剂。

通常通过在感染之前或之后，将有效量的本发明组合物(例如包含组分(a)，或组分(a)、(b)和任选地(c)的混合物)，通常以配制好的组合物的形式，施用到待保护的植物部分如根、茎、叶、果实、种子、块茎或鳞茎，或施用到待保护植物在其中生长的介质(土壤或沙土)，从而实现植物病害防治。组分(a)或其混合物还可被施用到种子以保护所述种子和由所述种子发育的幼苗。还可通过灌溉水来施用所述混合物，以处理植物。感染收获前产品的收获后病原体的防治通常通过现场施用本发明的组合物来实现，并且当在收获后发生感染时，可将组合物以浸渍剂、喷雾剂、熏蒸剂、处理包裹物或箱衬垫的形式施用于收获后的作物。

组分(a)(即，化合物1的固体形式)的合适施用率(如，杀真菌有效量)，以及根据本发明的组分(b)和任选地(c)的合适施用率(如，生物学有效量、杀真菌有效量或杀昆虫有效量)可受许多环境因素影响并应在实际的使用条件下确定。当以小于约1g/ha至约5,000g/ha的活性成分的施用率处理时，叶通常可受到保护。当以每千克种子约0.1至约10g的比率处理种子时，一般可保护种子和幼苗；并且当以每千克繁殖单元约0.1至约10g的比率处理繁殖单元时，一般可保护植物繁殖单元(例如插条和块茎)。本领域的技术人员可通过简单的实验容易地确定提供所期望程度的植物保护以及植物病害防治和任选地其他植物害虫防治所需的、包含根据本发明的活性成分的具体组合的组分(a)及其混合物和组合物的施用率。

化合物1的固体形式尤其有效地用于防治由真菌病原体，尤其是担子菌纲和子囊菌纲引起的植物病害。将这些化合物与其他杀真菌化合物混合可提供对由担子菌纲、子囊菌纲、卵菌纲和半知菌纲广谱真菌植物病原体引起的病害的防治。因此，本文所述的混合物和组合物可以防治广谱植物病害，叶病原体病害的作物包括：谷粒作物，如小麦、大麦、燕麦、黑麦、黑小麦、水稻、玉蜀黍、高粱和小米；藤蔓作物，如鲜食葡萄和酿酒葡萄；大田作物，如油菜(双低油菜)、向日葵；甜菜、甘蔗、大豆、花生(落花生)、烟草、苜蓿、三叶草、胡枝子、车轴草和野豌豆；仁果类水果，如苹果、梨、海棠、枇杷、梅豪和温柏；核果类，如桃子、樱桃、李子、杏、油桃和杏仁；柑橘类水果，如柠檬、酸橙、橙子、柚子、柑橘(橘子)和金橘；根和块茎类蔬菜和大田作物(及它们的叶)，如洋蓟、菜用和糖用甜菜、胡萝卜、木薯、生姜、人参、山葵、牛蒡、土豆、萝卜，大头菜，红薯，萝卜和山药；鳞茎类蔬菜，如大蒜、韭菜、洋葱和葱；叶类蔬菜，如芝麻(芝麻菜)、西芹、旱芹、水芹、苦苣(莴苣菜)、茴香、结球莴苣和散叶莴苣、香菜、菊苣(红菊苣)、大黄、菠菜和牛皮菜；芸苔属(油菜)叶类蔬菜，如西兰花、菜心(油菜花)，抱子甘蓝、卷心菜、白菜、花椰菜、甘蓝、羽衣甘蓝、大头菜、芥菜和青菜；多汁或干豆类蔬菜，如羽扇豆、菜豆(菜豆属(Phaseolusspp.))(包括蚕豆、四季豆、青豆、海军豆、花豆、荷包豆、食荚菜豆、花菜豆和黄荚种菜豆)、菜豆(豇豆属(Vignaspp.))(包括赤豆、长豇豆，黑眼豆、短豇豆、中国长豇豆、豇豆荚、克劳德豌豆、乌头叶菜豆、绿豆、赤小豆、南方豌豆、黑绿豆和绿豇豆)、胡豆(蚕豆)、鹰嘴豆(嘴豆)、瓜尔豆、刀豆、扁豆、小扁豆和豌豆(豌豆属(Pisumspp.))(包括矮豌豆、食用豌豆、菜豌豆青豆、紫花豌豆、菜豌豆、嫩豌豆、糖荚豌豆、甜碗豆、木豆和大豆)；果菜类蔬菜，如茄子、毛酸浆(酸浆属(Physalisspp.))、茄瓜和辣椒(包括柿子椒、红辣椒、烹饪辣椒、灯笼椒、甜椒、粘果酸浆和番茄)；葫芦科蔬菜如佛手瓜(果实)、冬瓜、枸橼西瓜、黄瓜、小黄瓜、食用葫芦(包括葫芦、瓠瓜、丝瓜和中国丝瓜)、苦瓜属(Momordicaspp.)(包括香脂苹果、胶苦瓜、苦瓜和中国黄瓜)、甜瓜(包括哈密瓜和南瓜)、西葫芦和笋瓜(包括冬南瓜、南瓜、笋瓜、小青南瓜、鱼翅瓜)和西瓜；浆果类，如黑莓(包括红果莓、博伊增莓、露莓、矮灌蓝莓、紫蓝莓、奥拉列莓和杨氏草莓)、蓝莓、蔓越莓、穗醋栗、接骨木莓、鹅莓、越橘果、罗甘莓、树莓和草莓；坚果，如杏仁、山毛榉坚果、巴西坚果、胡桃、腰果、栗子、锥栗、欧洲榛(榛子)、山核桃、澳洲坚果、美洲山核桃和核桃；热带水果等作物如香蕉、大蕉、芒果、椰子、木瓜、番石榴、鳄梨、荔枝、龙舌兰、咖啡、可可、甘蔗、油棕、芝麻、橡胶和香料；纤维作物，如棉花、亚麻和大麻；草坪草(包括暖季型草坪草与冷季型草坪草)，如翦股颖、草地早熟禾、圣奥古斯丁草、高羊茅和狗牙根。

这些病原体包括：卵菌纲，包括疫霉属(Phytophthora)病原体，如致病疫霉(Phytophthorainfestans)、大豆疫霉病菌(Phytophthoramegasperma)、柑桔脚腐病菌(Phytophthoraparasitica)、樟疫霉菌(Phytophthoracinnamomi)和南瓜疫病菌(Phytophthoracapsici)；腐霉属(Pythium)病原体，诸如瓜果腐霉菌(Pythiumaphanidermatum)；以及霜霉科(Peronosporaceae)家族的病原体，如葡萄霜霉病菌(Plasmoparaviticola)、霜霉属(Peronosporaspp.)(包括烟草霜霉菌(Peronosporatabacina)和寄生霜霉菌(Peronosporaparasitica))、假霜霉属(Pseudoperonosporaspp.)(包括古巴假霜霉菌(Pseudoperonosporacubensis))和莴苣霜霉菌(Bremialactucae)；子囊菌类，包括链格孢属(Alternaria)病原体如番茄早疫病菌(Alternariasolani)和甘蓝黑斑病菌(Alternariabrassicae)、球座菌属(Guignardia)病原体如葡萄黑腐病菌(Guignardiabidwelli)、黑星菌属(Venturia)病原体如苹果黑星菌(Venturiainaequalis)、壳针孢属(Septoria)病原体如颖枯壳针孢(Septorianodorum)和小麦壳针孢(Septoriatritici)、白粉病病原体如布氏白粉菌属(Blumeriaspp.)(包括小麦白粉病菌(Blumeriagraminis))和白粉菌属(Erysiphespp.)(包括蓼白粉菌(Erysiphepolygoni))、葡萄白粉菌(Uncinulanecatur)、单丝壳菌(Sphaerothecafuligena)和叉丝单囊壳菌(Podosphaeraleucotricha)、小麦基腐病菌(Pseudocercosporellaherpotrichoides)、葡萄孢属(Botrytis)病原体如灰霉病菌(Botrytiscinerea)、桃褐腐病菌(Moniliniafructicola)、核盘菌属(Sclerotinia)病原体如核盘菌(Sclerotiniasclerotiorum)和小菌核菌(Sclerotinia.minor)、稻瘟病菌(Magnaporthegrisea)、拟茎点霉霜霉(Phomopsisviticola)、长蠕孢属(Helminthosporium)病原体如黄斑叶枯小麦赤霉病菌(Helminthosporiumtriticirepentis)、圆核腔菌(Pyrenophorateres)、炭疽病病原体如小丛壳菌(Glomerella)或刺盘孢属(Colletotrichumspp.)(如禾生炭疽菌(Colletotrichumgraminicola)和西瓜炭疽菌(Colletotrichumorbiculare))、以及小麦全蚀病菌(Gaeumannomycesgraminis)；担子菌类，包括引发锈病的柄锈菌属(Pucciniaspp.)(如叶锈病菌(Pucciniarecondita)、条锈病菌(Pucciniastriiformis)、大麦柄锈菌(Pucciniahordei)、禾柄锈菌(Pucciniagraminis)和花生柄锈菌(Pucciniaarachidis))、咖啡驼孢锈菌(Hemileiavastatrix)以及豆薯层锈菌(Phakopsorapachyrhizi)；其他病原体，包括丝核菌属(Rhizoctoniaspp.)(如立枯丝核菌(Rhizoctoniasolani)和稻枯斑丝核菌(Rhizoctoniaoryzae)；镰刀菌属(Fusarium)病原体，如粉红镰刀菌(Fusariumroseum)、禾谷镰刀菌(Fusariumgraminearum)和尖孢镰刀菌(Fusariumoxysporum)；黄萎病菌(Verticilliumdahliae)；齐整小核菌(Sclerotiumrolfsii)；大麦云纹斑病菌(Rynchosporiumsecalis)；晚斑病菌(Cercosporidiumpersonatum)、花生褐斑病(Cercosporaarachidicola)和甜菜褐斑病菌(Cercosporabeticola)；圆斑病菌(Rutstroemiafloccosum)(也被称为钱斑病菌(Sclerontinahomoeocarpa))；根霉属(Rhizopusspp.)(如匍枝根霉(Rhizopusstolonifer))；曲霉属(Aspergillusspp.)(如黄曲菌(Aspergillusflavus)和寄生曲菌(Aspergillusparasiticus))；以及与这些病原体密切相关的其他属种。一般地，病原体被称为病害，并因此在前述的语句中，词“病原体”还指由病原体引起的植物病害。更精确地说，植物病害由病原体引起。因此例如，白粉病为由白粉病病原体引起的植物病害，壳针孢属病害为由壳针孢属病原体引起的植物病害，并且锈蜱病害为由锈蜱病害病原体引起的植物病害。某些杀真菌化合物也是杀细菌的，并因此除它们的杀真菌活性之外，所述组合物或组合还可具有抵抗细菌诸如梨火疫病菌(Erwiniaamylovora)、野油菜黄单胞菌(Xanthomonascampestris)、丁香假单胞菌(Pseudomonassyringae)和其他相关菌种的活性。此外，根据本发明的化合物1的固体形式及其混合物和组合物可用于处理由真菌和细菌引起的果实和蔬菜的收获后病害。这些感染可在收获之前、期间和之后发生。例如，感染可在收获之前发生，然后保持非活性直至成熟过程中的一些点(例如，宿主以感染能够继续进行的方式开始发生组织变化)；感染也可能由机械损伤或虫害引起的表面伤口造成。在这方面，根据本发明的化合物、混合物和组合物的施用可减少由于可能在收获到消费之间的任何时间发生的收获后病害造成的损失(即，数量和质量造成的损失)。用本发明的化合物处理收获后病害可延长易腐的可食用植物部分(例如，果实、种子、叶、茎、球茎、块茎)在收获后冷冻储藏或非冷冻储藏的持续时间，并保持可食用性且不受到真菌或其他微生物的明显或有害的降解或污染。用根据本发明的化合物、混合物或组合物处理收获之前或之后的可食用植物部分还可减少真菌或其他微生物的毒性代谢物的形成，例如霉菌毒素如黄曲霉素。

在本发明的杀真菌组合物中，组分(a)化合物1固体形式可与组分(b)附加的杀真菌化合物协同作用，以提供诸如以下有益效果：扩展所防治的植物病害范围、延长预防性和治疗性保护的持续时间以及抑制耐真菌病原体的增殖。在特定实施例中，根据本发明提供组合物，该组合物包含一定比例的组分(a)和组分(b)，这两种组分尤其可用于防治特定真菌病害(如番茄早疫病菌、禾本科布氏白粉菌(小麦属)、灰霉病菌、叶锈病菌(小麦属)、水稻纹枯病菌(Rhizoctoniasolani)、颖枯壳针孢、小麦壳针孢)。

与可基于单独组分活性预期的相比，杀真菌剂混合物还可提供明显更好的植物病害防治。此协同作用被描述为“混合物中两种组分的协同作用可使总效果比单独作用的两种(或多种)组分效果之和更大或更持久”(参见P.M.L.Tames,Neth.J.PlantPathology1964,70,73–80)。在其中通过施用到植物或种子的活性成分(如，杀真菌化合物)的组合表现出协同的用于提供植物病害防治的方法中，所述活性成分以协同重量比和协同(即协同有效的)量施用。病害防治、抑制和预防的量度不会超过100％。因此，基本的协同作用的表达通常需要使用一定施用率的活性成分，其中所述活性成分单独地提供远小于100％的效果，使得它们的累加效果基本上小于100％，从而使效果由于协同作用可能增加。在另一方面，过低的活性成分施用率即使存在协同作用的有益效果，但不会在混合物中显示出很多活性。本领域的技术员通过简单的实验可容易地鉴定并优化提供协同作用的杀真菌化合物的重量比和施用率(即，量)。

化合物1的固体形式还可与一种或多种其他生物学活性化合物或试剂混合以形成多-组分杀昆虫剂，从而赋予甚至更广谱的农学和非农学效用，所述生物学活性化合物或试剂包括杀昆虫剂、杀真菌剂、杀线虫剂、杀细菌剂、杀螨剂、除草剂、除草剂安全剂、生长调节剂如昆虫蜕皮抑制剂和生根刺激剂、化学不育剂、化学信息素、拒斥剂、诱虫剂、信息素、取食刺激剂、其他生物学活性化合物或昆虫致病细菌、病毒或真菌。

值得注意的是除组分(a)化合物1的固体形式之外还包含组分(b)至少一种杀真菌化合物的组合物，所述杀真菌化合物选自下列类别：(b1)苯并咪唑氨基甲酸甲酯(MBC)类杀真菌剂；(b2)二甲酰亚胺杀真菌剂；(b3)脱甲基抑制素(DMI)类杀真菌剂；(b4)苯酰胺类杀真菌剂；(b5)胺/吗啉类杀真菌剂；(b6)磷脂生物合成抑制素类杀真菌剂；(b7)羧酰胺类杀真菌剂；(b8)羟基(2-氨基-)嘧啶类杀真菌剂；(b9)苯胺嘧啶类杀真菌剂；(b10)N-苯基氨基甲酸酯类杀真菌剂；(b11)醌外部抑制素(QoI)类杀真菌剂；(b12)苯基吡咯类杀真菌剂；(b13)喹啉类杀真菌剂；(b14)脂质过氧化抑制素类杀真菌剂；(b15)黑素生物合成抑制素-还原酶(MBI-R)类杀真菌剂；(b16)黑素生物合成抑制素-脱水酶(MBI-D)类杀真菌剂；(b17)羟基苯胺类杀真菌剂；(b18)角鲨烯-环氧酶抑制素类杀真菌剂；(b19)多抗霉素类杀真菌剂；(b20)苯基脲类杀真菌剂；(b21)醌内部抑制素(QiI)类杀真菌剂；(b22)苯甲酰胺类杀真菌剂；(b23)烯醇吡喃糖醛酸抗生素类杀真菌剂；(b24)己吡喃糖基抗生素类杀真菌剂；(b25)吡喃葡萄糖基抗生素：蛋白质合成类杀真菌剂；(b26)吡喃葡萄糖基抗生素：海藻糖酶和肌醇生物合成类杀真菌剂；(b27)氰基乙酰胺肟类杀真菌剂；(b28)氨基甲酸盐类杀真菌剂；(b29)氧化磷酸化解偶联类杀真菌剂；(b30)有机锡类杀真菌剂；(b31)羧酸类杀真菌剂；(b32)杂芳族类杀真菌剂；(b33)膦酸酯类杀真菌剂；(b34)酞氨酸类杀真菌剂；(b35)苯并三嗪类杀真菌剂；(b36)苯磺酰胺类杀真菌剂；(b37)哒嗪酮类杀真菌剂；(b38)噻吩-羧酰胺类杀真菌剂；(b39)嘧啶酰胺类杀真菌剂；(b40)羧酰胺(CAA)类杀真菌剂；(b41)四环素抗生素类杀真菌剂；(b42)硫代氨基甲酸酯类杀真菌剂；(b43)苯甲酰胺类杀真菌剂；(b44)寄主植物防御诱导型杀真菌剂；(b45)多位点接触活性杀真菌剂；(b46)不同于类别(b1)至(b45)的杀真菌剂；以及类别(b1)至(b46)的化合物的盐。

这些类别的杀真菌化合物的进一步描述提供于下文中。

(b1)“苯并咪唑氨基甲酸甲酯(MBC)类杀真菌剂”(杀菌剂抗性行动委员会(FRAC)编码1)通过在微管组装期间与β-微管蛋白结合来抑制有丝分裂。抑制微管组装可扰乱细胞分裂，扰乱细胞和细胞结构内的传输。苯并咪唑氨基甲酸甲酯类杀真菌剂包括苯并咪唑和托布津杀真菌剂。苯并咪唑类包括苯菌灵、多菌灵、麦穗宁和噻菌灵。托布津类包括托布津和甲基硫菌灵。

(b2)“二甲酰亚胺类杀真菌剂”(FRAC编码2)旨在通过干扰NADH细胞色素c还原酶来抑制真菌内的脂质过氧化。例子包括乙菌利、异菌脲、腐霉利和乙烯菌核利。

(b3)“脱甲基抑制剂(DMI)类杀真菌剂”(FRAC编码3)抑制在甾醇形成中起作用的C14-脱甲基酶。甾醇如麦角固醇是薄膜结构和功能所需的，使得它们是产生功能性细胞壁所必不可少的。因此，暴露于这些杀真菌剂导致了敏感真菌异常生长并且最终死亡。DMI杀真菌剂分为多个化学类别：唑类(包括三唑类和咪唑类)、嘧啶类、哌嗪类和吡啶类。三唑类包括戊环唑、双苯三唑醇、糠菌唑、环丙唑醇、恶醚唑、烯唑醇(包括烯唑醇-M)、氟环唑、乙环唑、腈苯唑、氟喹唑、氟硅唑、粉唑醇、己唑醇、酰胺唑、种菌唑、叶菌唑、腈菌唑、戊菌唑、丙环唑、丙硫菌唑、喹唑、硅氟唑、戊唑醇、氟醚唑、三唑酮、三唑醇、灭菌唑和烯效唑。咪唑类包括克霉唑、益康唑、抑霉唑、异康唑、咪康唑、咪唑、咪鲜胺、稻瘟酯和氟菌唑。嘧啶类包括氯苯嘧啶醇、氟苯嘧啶醇和嘧菌醇。哌嗪类包括嗪氨灵。吡啶类包括丁赛特和啶斑肟。经生物化学调查研究显示，所有上述杀真菌剂为DMI杀真菌剂，如K.H.Kuck等人在ModernSelectiveFungicides-Properties，ApplicationsandMechanismsofAction，H.Lyr(编辑)，GustavFischerVerlag：NewYork，1995，205-258中所述。

(b4)“苯酰胺类杀真菌剂”(FRAC编码4)是卵菌真菌中RNA聚合酶的特异抑制剂。暴露于这些杀真菌剂的敏感真菌显示出将尿核苷引入到rRNA中的能力的下降。通过暴露于此类杀真菌剂来阻止敏感真菌的生长和发育。苯酰胺类杀真菌剂包括酰基丙氨酸、唑烷酮和丁内酯类杀真菌剂。所述酰基丙氨酸包括苯霜灵、苯霜灵-M、呋霜灵、甲霜灵、甲霜灵-M(也称为精甲霜灵)。唑烷酮类包括霜灵。丁内酯类包括呋酰胺。

(b5)“胺/吗啉类杀真菌剂”(FRAC编码5)抑制甾醇生物合成途径中的两个目标位点，Δ⁸→Δ⁷异构酶和Δ¹⁴还原酶。甾醇如麦角固醇是薄膜结构和功能所需的，使得它们是产生功能性细胞壁所必不可少的。因此，暴露于这些杀真菌剂导致了敏感真菌异常生长并且最终死亡。胺/吗啉类杀真菌剂(还被称为非DMI甾醇生物合成抑制素)包括吗啉、哌啶和螺酮缩醇-胺类杀真菌剂。吗啉类包括杀螟丹、十二环吗啉、丁苯吗啉、十三吗啉和垂吗酰胺。哌啶类包括苯锈啶和粉病灵。螺酮缩醇-胺类包括螺环菌胺。

(b6)“磷脂生物合成抑制素类杀真菌剂”(FRAC编码6)通过影响磷脂生物合成来抑制真菌的生长。磷脂生物合成类杀真菌剂包括硫代磷酸酯和二硫戊环杀真菌剂。硫代磷酸酯类包括敌瘟磷、异稻瘟净和定菌磷。二硫戊环类包括稻瘟灵。

(b7)“羧酰胺类杀真菌剂”(FRAC编码7)通过扰乱克雷伯氏循环(TCA循环)中称为琥珀酸脱氢酶的关键性酶，抑制复合物II(琥珀酸脱氢酶)真菌呼吸。抑制呼吸可阻止真菌产生ATP，从而抑制生长和繁殖。羧酰胺类杀真菌剂包括苯甲酰胺、呋喃羧酰胺、氧硫杂环己二烯羧酰胺、噻唑羧酰胺、吡唑羧酰胺和吡啶羧酰胺。苯甲酰胺类包括麦锈灵、氟酰胺和灭锈胺。呋喃羧酰胺类包括甲呋酰苯胺。氧硫杂环己二烯羧酰胺类包括萎锈灵和氧化萎锈灵。噻唑羧酰胺类包括噻呋灭。所述吡唑羧酰胺类包括广谱杀菌剂、福拉比、萘吡菌胺、氟苯吡菌胺、环丙吡菌胺(N-[2-(1S,2R)-[1,1'-联环丙烷]-2-基苯基]-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酰胺)和戊苯吡菌胺(penflufen)(N-[2-(1,3-二甲基丁基)苯基]-5-氟-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-羧酰胺(PCT专利公布WO2003/010149))。吡啶羧酰胺类包括啶酰菌胺。

(b8)“羟基(2-氨基-)嘧啶类杀真菌剂”(FRAC编码8)通过干扰腺苷脱氨酶来抑制核酸合成。例子包括乙嘧酚磺酸酯、甲菌定和乙嘧酚。

(b9)“苯胺嘧啶类杀真菌剂”(FRAC编码9)旨在抑制氨基酸甲硫氨酸的生物合成，并且旨在阻断感染期间使植物细胞裂解的水解酶的分泌。例子包括嘧菌环胺、灭派林和嘧霉胺。

(b10)“N-苯基氨基甲酸酯类杀真菌剂”(FRAC编码10)通过与β-微管蛋白结合并且扰乱微管组装来抑制有丝分裂。抑制微管组装可扰乱细胞分裂，扰乱细胞和细胞结构内的传输。例子包括乙霉威。

(b11)“醌外部抑制素(QoI)类杀真菌剂”(FRAC编码11)通过影响泛醇氧化酶来抑制真菌内的复合物III线粒体呼吸。泛醇的氧化在位于真菌线粒体内膜中的细胞色素bc₁复合物的“醌外部”(Q_o)位置被阻断。抑制线粒体呼吸可阻止真菌正常生长和发育。醌外部抑制剂类杀真菌剂(还被称为甲氧基丙烯酸酯类杀真菌剂)包括甲氧基丙烯酸酯、甲氧基氨基甲酸酯、肟基乙酸酯、肟基乙酰胺、唑烷二酮、二氢二嗪、咪唑啉酮和苄基氨基甲酸酯类杀真菌剂。甲氧基丙烯酸酯类包括嘧菌酯、烯肟菌酯(SYP-Z071)和啶氧菌酯。甲氧基氨基甲酸酯类包括唑菌胺酯和唑胺菌酯。肟基乙酸酯类包括克收欣、唑菌酯和肟菌酯。肟基乙酰胺类包括醚菌胺、苯氧菌胺、肟醚菌胺、α-[甲氧基亚氨基]-N-甲基-2-[[[1-[3-(三氟甲基)苯基]乙氧基]亚氨基]甲基]苯乙酰胺和2-[[[3-(2,6-二氯苯基)-1-甲基-2-丙烯-1-亚基]氨基]氧基]甲基]-α-(甲氧基亚氨基)-N-甲基苯乙酰胺。唑烷二酮类包括唑菌酮。二氢二嗪类包括氟嘧菌酯。咪唑啉酮类包括咪唑菌酮。苄基氨基甲酸酯类包括吡菌苯威。

(b12)“苯基吡咯类杀真菌剂”(FRAC编码12)抑制真菌内与渗透信号转导相关的MAP蛋白质激酶。拌种咯和咯菌腈是此类杀真菌剂的例子。

(b13)“喹啉类杀真菌剂”(FRAC编码13)旨在通过影响早期细胞信号G-蛋白来抑制信号转导。已证实，它们可干扰造成白粉病病害的真菌发育和/或附着胞的形成。快诺芬是此类杀真菌剂的例子。

(b14)“脂质过氧化抑制素类杀真菌剂”(FRAC编码14)旨在通过影响真菌内的膜合成来抑制脂质过氧化。此类成员诸如土菌灵还可影响其他生物过程，诸如呼吸作用和黑素生物合成。脂质过氧化类杀真菌剂包括芳烃和1,2,4-噻二唑杀真菌剂。芳烃类杀真菌剂包括联苯、地茂散、氯硝胺、五氯硝基苯、四氯硝基苯和甲基立枯磷。1,2,4-噻二唑杀真菌剂包括土菌灵。

(b15)“黑素生物合成抑制素-还原酶(MBI-R)类杀真菌剂”(FRAC编码16.1)抑制黑素生物合成中的萘醛缩还原步骤。黑素是某些真菌感染寄主植物所必需的。黑素生物合成抑制剂-还原酶类杀真菌剂包括异苯并呋喃酮、吡咯并喹诺酮和三唑并苯并噻唑杀真菌剂。异苯并呋喃酮类包括四氯苯酞。吡咯并喹诺酮类包括咯喹酮。三唑并苯并噻唑类包括三环唑。

(b16)“黑素生物合成抑制素-脱水酶(MBI-D)类杀真菌剂”(FRAC编码16.2)可抑制黑素生物合成中的小柱孢酮脱水酶。黑素是某些真菌感染寄主植物所必需的。黑素生物合成抑制剂-脱水酶杀真菌剂包括环丙烷羧酰胺、羧酰胺和丙酰胺杀真菌剂。环丙烷羧酰胺类包括环丙酰菌胺。羧酰胺类包括双氯氰菌胺。丙酰胺类包括氰菌胺。

(b17)“羟基苯胺杀真菌剂”(FRAC编码17)抑制在甾醇形成中起作用的C4-脱甲基酶。例子包括环酰菌胺。

(b18)“角鲨烯-环氧酶抑制素类杀真菌剂”(FRAC编码18)抑制麦角固醇生物合成途径中的角鲨烯-环氧酶。甾醇如麦角固醇是薄膜结构和功能所需的，使得它们是产生功能性细胞壁所必不可少的。因此，暴露于这些杀真菌剂导致了敏感真菌异常生长并且最终死亡。角鲨烯-环氧酶抑制剂类杀真菌剂包括硫代氨基甲酸酯和烯丙胺类杀真菌剂。硫代氨基甲酸酯类包括稗草畏。烯丙胺类包括奈替芬和特比萘芬。

(b19)“多抗霉素杀真菌剂”(FRAC编码19)抑制甲壳质合酶。例子包括多抗霉素。

(b20)“苯基脲杀真菌剂”(FRAC编码20)旨在影响细胞分株。例子包括戊菌隆。

(b21)“醌内部抑制素(QiI)类杀真菌剂”(FRAC编码21)通过影响泛醇还原酶来抑制真菌内的复合物III线粒体呼吸。泛醇的还原在位于真菌线粒体内膜中的细胞色素bc₁复合物的“醌内部”(Q_i)位置被阻断。抑制线粒体呼吸可阻止真菌正常生长和发育。醌内部抑制剂类杀真菌剂包括氰基咪唑和氨磺酰三唑杀真菌剂。氰基咪唑类包括赛座灭。氨磺酰三唑类包括吲唑磺菌胺。

(b22)“苯甲酰胺杀真菌剂”(FRAC编码22)通过与β-微管蛋白结合并且扰乱微管组装来抑制有丝分裂。抑制微管组装可扰乱细胞分裂，扰乱细胞和细胞结构内的传输。例子包括草酰胺。

(b23)“烯醇吡喃糖醛酸抗生素类杀真菌剂”(FRAC编码23)通过影响蛋白质生物合成来抑制真菌生长。例子包括杀稻瘟菌素-S。

(b24)“己吡喃糖基抗生素杀真菌剂”(FRAC编码24)通过影响蛋白质生物合成来抑制真菌生长。例子包括春雷霉素。

(b25)“吡喃葡萄糖基抗生素：蛋白质合成杀真菌剂”(FRAC编码25)通过影响蛋白质生物合成来抑制真菌生长。例子包括链霉素。

(b26)“吡喃葡萄糖基抗生素：海藻糖酶和肌酶生物合成类杀真菌剂”(FRAC编码26)抑制肌醇生物合成途径中的海藻糖酶。例子包括井冈霉素。

(b27)“氰基乙酰胺肟杀真菌剂”(FRAC编码27)包括霜脲氰。

(b28)“氨基甲酸盐类杀真菌剂”(FRAC编码28)被认为是真菌生长多位点抑制剂。它们旨在干扰细胞膜中脂肪酸的合成，从而扰乱细胞膜渗透性。霜霉威、盐酸霜霉威、碘丙炔基丁基甲氨酸酯和硫菌威是此类杀真菌剂的例子。

(b29)“氧化磷酸化解偶联杀真菌剂”(FRAC编码29)通过解偶联氧化磷酸化作用来抑制真菌呼吸。抑制呼吸阻止了真菌正常生长和发育。此类别包括2,6-二硝基苯胺类诸如氟啶胺、嘧啶酮腙类诸如嘧菌腙、以及巴豆酸二硝基苯酯类诸如敌螨普、消螨普和乐杀螨。

(b30)“有机锡类杀真菌剂”(FRAC编码30)抑制氧化磷酸化途径中的腺苷三磷酸腺苷(ATP)合酶。例子包括三苯基乙酸锡、三苯基氯化锡和三苯基氢氧化锡。

(b31)“羧酸类杀真菌剂”(FRAC编码31)通过影响脱氧核糖核酸(DNA)II型拓扑异构酶(旋转酶)来抑制真菌生长。例子包括喹酸。

(b32)“杂芳族类杀真菌剂”(FRAC编码32)旨在影响DNA/核糖核酸(RNA)的合成。杂芳类杀真菌剂包括异唑和异噻唑啉酮类杀真菌剂。异唑类包括恶霉灵，并且异噻唑啉酮类包括辛噻酮。

(b33)“膦酸酯类杀真菌剂”(FRAC编码33)包括亚磷酸及其各种盐，包括三乙膦酸铝。

(b34)“酞氨酸杀真菌剂”(FRAC编码34)包括叶枯酞。

(b35)“苯并三嗪杀真菌剂”(FRAC编码35)包括唑菌嗪。

(b36)“苯磺酰胺杀真菌剂”(FRAC编码36)包括磺菌胺。

(b37)“哒嗪酮类杀真菌剂”(杀菌剂抗性行动委员会(FRAC)编码37)包括哒菌清。

(b38)“噻吩-羧酰胺类杀真菌剂”(FRAC编码38)旨在影响ATP的形成。例子包括硅噻菌胺。

(b39)“嘧啶酰胺类杀真菌剂”(FRAC编码39)通过影响磷脂生物合成来抑制真菌生长，并且包括二氟林。

(b40)“羧酰胺(CAA)类杀真菌剂”(FRAC编码40)旨在抑制磷脂生物合成和细胞壁沉积。这些过程的抑制作用阻止了目标真菌的生长并且致使其死亡。羧酰胺类杀真菌剂包括肉桂酰胺、缬胺酰胺氨基甲酸盐和扁桃酰胺类杀真菌剂。肉桂酰胺类包括烯酰吗啉和氟吗啉。缬胺酰胺氨基甲酸酯类包括苯噻菌胺、异丙基苯噻菌胺、丙森锌和霜霉灭。扁桃酰胺类包括双炔酰菌胺、N-[2-[4-[[3-(4-氯苯基)-2-丙炔-1-基]氧基]-3-甲氧基苯基]-乙基]-3-甲基-2-[(甲基磺酰基)氨基]丁酰胺和N-[2-[4-[[3-(4-氯苯基)-2-丙炔-1-基]氧基]-3-甲氧基苯基]乙基]-3-甲基-2-[(乙基磺酰基)氨基]丁酰胺。

(b41)“四环素抗生素类杀真菌剂”(FRAC编码41)通过影响复合物1烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)氧化还原酶来抑制真菌生长。例子包括氧四环素。

(b42)“硫代氨基甲酸酯杀真菌剂”(FRAC编码42)包括磺菌威。

(b43)“苯甲酰胺类杀真菌剂”(FRAC编码43)通过使类血影蛋白离域来抑制真菌生长。例子包括氟啶酰菌胺杀真菌剂，诸如氟吡菌胺和氟吡菌酰胺。

(b44)“寄主植物防御诱导型杀真菌剂”(FRAC编码P)诱导寄主植物防御机制。寄主植物防御诱导型杀真菌剂包括苯并噻二唑、苯并异噻唑和噻二唑羧酰胺类杀真菌剂。苯并噻二唑类包括阿拉酸式苯-S-甲基。苯并异噻唑类包括烯丙异噻唑。噻二唑羧酰胺类包括噻酰菌胺和异噻菌胺。

(b45)“多位点接触型杀真菌剂”通过多位点作用抑制真菌生长，并且具有接触/预防活性。此类杀真菌剂包括：(b45.1)“铜杀真菌剂”(FRAC编码M1)”，(b45.2)“硫杀真菌剂”(FRAC编码M2)，(b45.3)“二硫代氨基甲酸酯杀真菌剂”(FRAC编码M3)，(b45.4)“邻苯二甲酰亚胺杀真菌剂”(FRAC编码M4)，(b45.5)“氯腈杀真菌剂”(FRAC编码M5)，(b45.6)“硫酰胺杀真菌剂”(FRAC编码M6)，(b45.7)“胍杀真菌剂”(FRAC编码M7)，(b45.8)“三嗪杀真菌剂”(FRAC编码M8)和(b45.9)“醌杀真菌剂”(FRAC编码M9)。“铜类杀真菌剂”为含铜无机化合物，通常为铜(II)氧化态；实施例包括王铜、硫酸铜和氢氧化铜，包括组合物，如波尔多液(三元硫酸铜)。“硫杀真菌剂”为包含具有硫原子的环或链的无机化合物；例子包括元素硫。“二硫代氨基甲酸盐类杀真菌剂”包含二硫代氨基甲酸盐分子部分；例子包括代森锰锌、代森联、丙森锌、福美铁、代森锰、二硫四甲秋兰姆、代森锌和福美锌。“邻苯二甲酰亚胺类杀真菌剂”包含邻苯二甲酰亚胺分子部分；例子包括灭菌丹、克菌丹和敌菌丹。“氯腈杀真菌剂”包含被氯和氰基取代的芳环；例子包括百菌清。“磺酰胺类杀真菌剂”包括抑菌灵和对甲抑菌灵。“胍类杀真菌剂”包括多果定、克热净、烷苯磺酸盐和双胍辛胺乙酸盐。“三嗪类杀真菌剂”包括敌菌灵。“醌类杀真菌剂”包括二噻农。

(b46)“不同于类型(b1)至(b45)杀真菌剂的杀真菌剂”包括其作用模式可能未知的某些杀真菌剂。这些杀真菌剂包括：(b46.1)“噻唑羧酰胺杀真菌剂”(FRAC编码U5)，(b46.2)“苯基乙酰胺杀真菌剂”(FRAC编码U6)，(b46.3)“喹唑啉酮杀真菌剂”(FRAC编码U7)和(b46.4)“二苯甲酮杀真菌剂”(FRAC编码U8)。噻唑羧酰胺类包括噻唑菌胺。苯基乙酰胺类包括环氟菌胺和N-[[(环丙基甲氧基)氨基][6-(二氟甲氧基)-2,3-二氟苯基]-亚甲基]苯乙酰胺。喹唑啉酮类包括丙氧喹啉和2-丁氧基-6-碘-3-丙基-4H-1-苯并吡喃-4-酮。二苯甲酮类包括苯菌酮和甲氧苯啶菌(pyriofenone)。此类别(b46)还包括新阿苏仁(甲基胂酸铁)、胺苯吡菌酮、硝吡咯菌素、灭螨猛、异丁乙氧喹啉、N-[2-[4-[[3-(4-氯苯基)-2-丙炔-1-基]氧基]-3-甲氧基-苯基]乙基]-3-甲基-2-[(甲基磺酰基)氨基]丁酰胺、N-[2-[4-[[3-(4-氯-苯基)-2-丙炔-1-基]氧基]-3-甲氧基苯基]乙基]-3-甲基-2-[(乙基磺酰基)氨基]-丁酰胺、2-[[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]硫]-2-[3-(2-甲氧基苯基)-2-噻唑-烷亚基]乙腈、3-[5-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-3-异恶唑烷]吡啶、4-氟苯基N-[1-[[[1-(4-氰基苯基)乙基]磺酰基]甲基]丙基]氨基甲酸酯、5-氯-6-(2,4,6-三氟苯基)-7-(4-甲基哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶、N-(4-氯-2-硝基苯基)-N-乙基-4-甲基苯磺酰胺、N-[[(环丙基甲氧基)-氨基][6-(二氟甲氧基)-2,3-二氟苯基]亚甲基]苯乙酰胺、N'-[4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基]-2,5-二甲基苯基]-N-乙基-N-甲基-甲脒以及1-[(2-丙烯基硫代)羰基]-2-(1-甲基乙基)-4-(2-甲基苯基)-5-氨基-1H-吡唑-3-酮。

因此，值得注意的是包含组分(a)化合物1的固体形式和组分(b)至少一种杀真菌化合物的混合物(即组合物)，所述杀真菌化合物选自上述类别(b1)至(b46)。还值得注意的是下列实施例，其中组分(b)包括至少一种从选自(b1)至(b46)的两组不同杀真菌剂的每一组中选出的杀真菌剂。还值得注意的是包含所述混合物(以杀真菌有效量)并且还包含至少一种附加组分的组合物，所述附加组分选自表面活性剂、固体稀释剂和液体稀释剂。尤其值得注意的是包含化合物1的固体形式和至少一种杀真菌化合物的混合物(即组合物)，所述杀真菌化合物选自上文所列的与类别(b1)至(b46)相关的具体化合物。还尤其值得注意的是包含所述混合物(以杀真菌有效量)并且还包含至少一种附加表面活性剂的组合物，所述附加表面活性剂选自表面活性剂、固体稀释剂和液体稀释剂。

可与本发明的化合物配制在一起的其他生物学活性化合物或试剂的例子为杀昆虫剂，例如：阿巴美丁、高灭磷、啶虫脒、乙酰虫腈、涕灭威、磺胺螨酯(S-1955)、双甲脒、阿维菌素、印苦楝子素、谷硫磷-甲基、联苯菊酯、联苯肼酯、双三氟虫脲、扑虱灵、克百威、杀螟丹、灭螨猛、溴虫腈、定虫隆、氯虫苯甲酰胺(DPX-E2Y45)、氯蜱硫磷、甲基氯蜱硫磷、克氯苯、可芬诺、可尼丁、氰虫酰胺(3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-N-[4-氰基-2-甲基-6-[(甲基氨基)羰基]苯基]-1H-吡唑-5-羧酰胺)、丁氟螨酯、氟氯氰菊酯、β-氟氯氰菊酯、三氟氯氰菊酯、γ-三氟氯氰菊酯、λ-三氟氯氰菊酯、三环锡、氯氰菊酯、灭蝇胺、溴氢菊酯、丁醚脲、敌匹硫磷、三氯杀螨醇、迪厄尔丁、除螨灵、除虫脲、四氟甲醚菊酯、乐果、呋虫胺、二苯丙醚、甲氨基阿维菌素、硫丹、顺式氰戊菊酯、乙虫腈、乙螨唑、苯线磷、喹螨醚、苯丁锡、苯硫威、苯氧威、甲氰菊酯、唑螨酯、氰戊菊酯、氟虫腈、氟啶虫酰胺、氟虫酰胺、氟氰戊菊酯、τ-氟胺氰菊酯、嘧虫胺(UR-50701)、氟虫脲、大福松、氯虫酰肼、氟铃脲、噻螨酮、氟蚁腙、新烟碱类杀虫剂、吡虫啉、茚虫威、异柳磷、虱螨脲、马拉硫磷、氰氟虫腙、蜗牛敌、甲胺磷、杀扑磷、乙肟威、甲氧普烯、甲氧滴滴涕、甲氧虫酰肼、甲氧卞氟菊酯、久效磷、烯啶虫胺、硝乙脲噻唑、双苯氟脲(XDE-007)、多氟虫酰脲、草氨酰、对硫磷、甲基-对硫磷、扑灭司林、甲拌磷、伏杀硫磷、亚胺硫磷、磷胺、抗蚜威、丙溴磷、丙氟菊酯、克螨特(propargite)、硫菌威、protrifenbute、吡蚜酮、吡嗪氟虫腈(pyrafluprole)、除虫菊酯、哒螨酮、啶虫丙醚、新喹唑啉类杀虫剂(pyrifluquinazon)、吡啶氟虫腈(pyriprole)、蚊蝇醚、鱼藤酮、理阿诺碱、多菌虫素、多杀菌素、螺螨酯、螺甲螨酯(BSN2060)、螺虫乙酯、硫丙磷、虫酰肼、吡螨胺、伏虫脲、七氟菊酯、特丁磷、杀虫畏、噻虫啉、噻虫嗪、硫双灭多威、杀虫双、唑虫酰胺、四溴菊酯、唑蚜威、敌百虫以及杀铃脲。

可与本发明的化合物一起配制的杀昆虫剂的其他例子是：灭螨醌、氟苯菊酯、afidopyropen、丙硫克百威、杀虫磺、硼酸盐，硫线磷、西维因、伐虫脒、螨死净、二酰胺类杀虫剂、乙氰菊酯、环氧虫啶、氯氰菊酯，顺式氯氰菊酯、六氯氰菊酯、杀虫双、醚菊酯、杀螟松、喹啉衍生物(lometoquin)、菌螨酯、丁烯氟虫腈、新型杀虫剂(flupyradifurone)、氟胺氰菊酯、氟胺氰菊酯、伐虫脒、噻唑磷、拟除虫菊酯类杀虫剂(heptafluthrin)、杀虫肥皂、氯氟醚菊酯、灭虫威、monofluorothrin、尼古丁、pyflubumide、嘧螨胺、氟硅菊酯、螺螨酯、氟啶虫胺腈、胺菊酯、四氟醚菊酯、杜邦新型杀虫剂(triflumezopyrim)和1-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]-3-(3,5-二氯苯基)-2-羟基-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶内盐。

可与本发明的化合物配制在一起的其他生物学活性化合物或试剂的例子是杀线虫剂，例如：涕灭威、imicyafos、草氨酰和苯线磷。可与本发明的化合物一起配制的杀线虫剂的其他例子是：阿巴美丁、硫线磷、克百威、三氯硝基甲烷、棉隆、1,3-二氯丙烯、二甲基二硫醚、灭线磷、苯线磷、杀线虫剂、氟吡菌酰胺、噻唑磷、新烟碱、异菌脲、威百亩钠和威百亩钾、螺虫乙酯、特丁硫磷、硫双灭多威、tioxazafen和8-氯-N-[(2-氯-5-甲氧基苯基)磺酰基]-6-(三氟甲基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺。

可与本发明的化合物配制在一起的其他生物学活性化合物或试剂的例子是：杀细菌剂，如链霉素；杀螨剂，如双甲脒、灭螨猛、乙酯杀螨醇、腈吡螨酯、三环锡、三氯杀螨醇、除螨灵、乙螨唑、喹螨醚、苯线磷、苯丁锡、甲氰菊酯、唑螨酯、噻螨酮、克螨特、哒螨灵和吡螨胺。

可与本发明的化合物配制在一起的生物活性化合物或试剂的其他例子是：昆虫病原细菌，如苏云金芽孢杆菌鲇泽(aizawai)亚种、苏云金芽孢杆菌亚种菌株库尔斯塔尔(thuringiensis)亚种、以及苏云金芽孢杆菌包裹δ-内毒素(如，Cellcap、MPV、MPVII)；根定殖菌，如坚强芽孢杆菌；线虫寄生细菌，如拟斯扎瓦巴氏杆菌(Pasteurianishizawae)；昆虫病原真菌，如绿僵菌；以及昆虫病原病毒(天然和转基因的)，包括杆状病毒、核型多角体病毒(NPV)，如谷实夜蛾(Helicoverpazea)核型多角体病毒(HzNPV)、芹菜夜蛾(Anagraphafalcifera)核型多角体病毒(AfNPV)；以及微粒子病病毒(GV)，如苹果蠹蛾(Cydiapomonella)微粒子病病毒(CpGV)。

农用保护剂(即杀昆虫剂、杀真菌剂、杀线虫剂、杀螨剂、除草剂和生物制剂)的一般参考文献包括ThePesticideManual，第13版，C.D.S.Tomlin编辑，BritishCropProtectionCouncil，Farnham，Surrey，U.K.，2003和TheBioPesticideManual，第2版，L.G.Copping编辑，BritishCropProtectionCouncil，Farnham，Surrey，U.K.，2001。

对于其中使用一种或多种这些不同混合组分的实施例，这些不同混合组分(总和)与固体形式化合物1的重量比通常介于约1:3000和约3000:1之间。值得注意的是介于约1:300和约300:1之间的重量比(例如介于约1:30和约30:1之间的比率)。本领域的技术人员可易于通过简单的实验来确定获得所期望生物活性范围而需要的活性成分的生物学有效量。显然，包含这些附加组分可使真菌病害防治范围超出仅固体形式化合物1的防治范围。

列于下表A中的是包含化合物1固体形式(多晶型体形式B)和附加杀真菌剂的具体组合物的实施例。

表A

列于下表B中的是包含化合物1的固体形式(多晶型体形式B)和另外的无脊椎害虫防治剂的具体组合物的实施例。

表B

在农学和非农学应用中，通过将生物学有效量的通常为组合物形式的化合物1的固体形式施用到真菌病原体的环境(包括农学和/或非农学的病害位点)中，施用到待保护的区域，或直接施用到待防治的真菌病原体上，来防治真菌病原体引起的病害。

因此，本发明包括用于在农学和/或非农学应用中保护植物或植物种子免受由真菌病原体引起的病害的方法，该方法包括向植物或种子，或向植物或种子的环境施用生物学有效量的化合物1固体形式，或者采用包含至少一种此类化合物的组合物或包含至少一种此类化合物和至少一种另外的生物学活性化合物或试剂的组合物。包含化合物1的固体形式和至少一种另外的生物学活性化合物或试剂的合适组合物的例子包括颗粒状组合物，其中所述另外的活性化合物存在于与本发明化合物相同的颗粒上，或者存在于与本发明化合物的那些不同的颗粒上。

本发明的方法的实施例包括接触所述环境。值得注意的是其中所述环境为植物的方法。还值得注意的是其中所述环境为动物的方法。还值得注意的是其中所述环境为种子的方法。

为实现与本发明的化合物1的固体形式或组合物接触以保护大田作物免受由真菌病原体引起的病害，通常将化合物1的固体形式或组合物在种植前施用到作物种子，施用到作物植物的叶(例如叶片、茎、花朵、果实)，或者在种植作物之前或之后施用到土壤或其他生长介质。

接触方法的一个实施例是通过喷雾。另选地，可将包含本发明化合物的颗粒状组合物施用到植物叶上或土壤中。还可通过使植物与作为浸壤液体制剂、施用到土壤的颗粒状制剂、育苗箱处理剂或移植浸泡施用的包含本发明化合物的组合物接触，经由植物摄入来有效递送化合物1的固体形式。值得注意的是浸壤液体制剂形式的本发明的组合物。还值得注意的是用于保护植物或植物种子免受由真菌病原体引起的病害的方法，该方法包括向植物或种子，或向植物或种子的环境施用生物学有效量的化合物1固体形式，或者采用包含生物学有效量的化合物1固体形式的组合物。还值得注意的是，还可通过局部施用到病害位点来使化合物1的固体形式生效。其他接触方法包括通过直接喷雾和滞留喷雾、航空喷洒、凝胶、种子包衣、微胶囊、全身吸收、饵料、耳标、大丸剂、喷雾器、熏剂、气溶胶、粉剂以及多种其他方法来施用本发明的化合物1的固体形式或组合物。接触方法的一个实施例涉及包含本发明的化合物1的固体形式或组合物的尺寸上稳定的肥料颗粒、小棍或片剂。化合物1的固体形式也可以浸渍到建筑材料中。

化合物1的固体形式还可用于种子处理剂中，以保护种子免受由真菌病原体引起的病害。在本公开和权利要求书的上下文中，处理种子是指使种子与生物学有效量的化合物1的固体形式(通常被配制为本发明组合物)接触。种子处理剂保护种子免受由真菌病原体引起的病害，并且一般还可保护由发芽的种子发育成的幼苗的根和其他植株部分与土壤接触。种子处理剂还可通过使化合物1或第二活性成分在发育的植株内移位来提供叶保护。种子处理剂可施用到各类种子上，包括将发芽形成转基因植株以表达特定性状的那些。基因转化植株的代表性例子包括对寄生性线虫表达蛋白质毒性的那些如苏云金芽孢杆菌毒素，或表达除草剂抗性的那些如草甘膦乙酰转移酶，其提供对草甘膦的抗性。

种子处理的一种方法为在播撒种子前，用化合物1的固体形式(即作为配制的组合物)对种子喷雾或撒粉。配制用于种子处理的组合物一般包含成膜剂或粘合剂。因此，本发明的种子包衣组合物通常包含生物学有效量的化合物1的固体形式和成膜剂或粘合剂。可通过将可流动的悬浮液浓缩物直接喷雾到种子滚动床中，然后干燥种子，从而为种子包衣。另选地，可将其他制剂类型如湿粉、溶液、悬乳液、可乳化浓缩液和乳液水溶液喷雾到种子上。该方法尤其可用于将膜包衣施用到种子上。本领域技术人员可采用各种包衣设备和方法。合适的方法包括在P.Kosters等人，SeedTreatment:ProgressandProspects，1994，BCPC专著No.57和其中所列参考文献中列出的那些。

化合物1的固体形式以及它们的组合物单独地以及与其他杀昆虫剂、杀线虫剂和杀真菌剂组合都尤其可用于作物的种子处理，所述作物包括但不限于玉蜀黍或玉米、大豆、棉花、谷类(如小麦、燕麦、大麦、黑麦和水稻)、马铃薯、蔬菜和油菜。

可与化合物1的固体形式一起配制以提供可用于种子处理的混合物的其他杀昆虫剂或杀线虫剂包括但不限于阿巴美丁、啶虫脒、氟丙菊酯、双甲脒、阿维菌素、印苦楝子素、杀虫磺、联苯菊酯、扑虱灵、硫线磷、西维因、克百威、杀螟丹、氯虫苯甲酰胺、溴虫腈、氯蜱硫磷、可尼丁、氰虫酰胺、氟氯氰菊酯、β-氟氯氰菊酯、三氟氯氰菊酯、γ-三氟氯氰菊酯、λ-三氟氯氰菊酯、氯氰菊酯、α-氯氰菊酯、ζ-氯氰菊酯、灭蝇胺、溴氢菊酯、迪厄尔丁、呋虫胺、二苯丙醚、甲氨基阿维菌素、硫丹、顺式氰戊菊酯、乙虫腈、依芬宁、乙螨唑、苯硫威、苯氧威、氰戊菊酯、氟虫腈、氟啶虫酰胺、氟虫酰胺、氟虫脲、氟胺氰菊酯、伐虫脒、噻唑磷、氟铃脲、氟蚁腙、吡虫啉、茚虫威、氰氟虫腙、灭虫威、乙肟威、甲氧普烯、甲氧虫酰肼、烯啶虫胺、硝乙脲噻唑、双苯氟脲、草氨酰、吡蚜酮、除虫菊酯、哒螨酮、啶虫丙醚、蚊蝇醚、理阿诺碱、多菌虫素、多杀菌素、季酮螨酯、螺甲螨酯、螺虫乙酯、砜虫啶、虫酰肼、似虫菊、噻虫啉、噻虫嗪、硫双灭多威、杀虫双、四溴菊酯、唑蚜威、杀铃脲、苏云金芽孢杆菌δ-内毒素、苏云金芽孢杆菌的所有菌株以及核型多角体(Nucleopolyhydrosis)病毒的所有菌株。

可与化合物1的固体形式一起配制以提供可用于种子处理的混合物的杀真菌剂包括但不限于吲唑磺菌胺、嘧菌酯、啶酰菌胺、多菌灵、萎锈灵、霜脲氰、环唑醇、恶醚唑、烯酰吗啉、氟啶胺、咯菌腈、氟喹唑、氟吡菌胺、氟嘧菌酯、粉唑醇、氟唑菌酰胺、种菌唑、异菌脲、甲霜灵、精甲霜灵、叶菌唑、腈菌唑、多效唑、戊苯吡菌胺、啶氧菌酯、丙硫菌唑、唑菌胺酯、环苯吡菌胺、硅噻菌胺、戊唑醇、噻菌灵、甲基硫菌灵、二硫四甲秋兰姆、肟菌酯和灭菌唑。

包含可用于种子处理的化合物1固体形式的组合物还可包含细菌和真菌，所述细菌和真菌具有提供保护植物免受植物病原真菌或细菌和/或土传动物如线虫的有害影响的能力。表现出杀线虫特性的细菌可包括但不限于坚强芽孢杆菌(Bacillusfirmus)、蜡状芽孢杆菌(Bacilluscereus)、枯草芽孢杆菌(Bacilliussubtiliis)、穿透巴斯德芽孢菌(Pasteuriapenetrans)和巴斯德杆菌(Pasteurianishizawae)。合适的坚强芽孢杆菌菌株为可以BioNem^TM商购获得的菌株CNCMI-1582(GB-126)。合适的蜡状芽孢杆菌菌株为菌株NCMMI-1592。两种芽孢杆菌菌株在US6,406,690中均有所公开。表现出杀线虫活性的其他合适细菌为解淀粉芽孢杆菌(B.amyloliquefaciens)IN937a和枯草芽孢杆菌菌株GB03。表现出杀真菌特性的细菌可包括但不限于短小芽孢杆菌(B.pumilus)菌株GB34。表现出杀线虫特性的真菌种类可包括但不限于疣孢漆斑菌(Myrotheciumverrucaria)、淡紫拟青霉(Paecilomyceslilacinus)和淡紫紫孢菌(Purpureocilliumlilacinum)。

种子处理剂还可包含一种或多种天然来源的杀线虫剂，例如称为接合子(harpin)的激发子蛋白质，其由某些细菌植物病原体例如梨火疫病菌分离而得。一个例子为以商品名N-Hibit^TMGoldCST获得的Harpin-N-Tek种子处理技术。

种子处理剂还可包含一种或多种豆类根瘤细菌物种，诸如微共生固氮细菌慢生大豆根瘤菌(Bradyrhizobiumjaponicum)。这些接种剂可任选地包含一种或多种脂类壳寡糖(LCO)，其为根瘤细菌在豆科植物根部引发节结形成期间所产生的结节(Nod)因子。例如，品牌的种子处理技术结合了LCOPromoterTechnology^TM与接种剂的组合。

种子处理剂还可包含一种或多种异黄酮，其可增加菌根真菌的根部定殖水平。菌根真菌通过增强根部对养分如水、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐和金属的吸收来改善植物生长。异黄酮的例子包括但不限于金雀异黄酮、鹰嘴豆芽素A、刺芒柄花素、大豆黄酮、黄豆黄素、橙皮素、柚皮素和红车轴草素。刺芒柄花素作为菌根接种剂产品诸如PHCAG中的活性成分获得。

种子处理剂还可包含一种或多种植物活化剂，所述植物活化剂在被病原体接触后在植物中引起系统获得性抗性。引起此类保护性机制的植物活化剂的例子为阿拉酸式苯-S-甲基。

经处理的种子通常包含化合物1的固体形式，其量为每100kg种子约0.1g至1kg(即，在处理前按种子的重量计约0.0001至1％)。用于种子处理的可流动悬浮液制剂通常包含约0.5至约70％的活性成分，约0.5至约30％的成膜粘合剂，约0.5至约20％的分散剂，0至约5％的增稠剂，0至约5％的颜料和/或染料，0至约2％的消泡剂，0至约1％的防腐剂，和0至约75％的挥发性液体稀释剂。

可在无其他辅剂的情况下施用化合物1的固体形式，但是最常见的施用是施用制剂，所述制剂包含一种或多种具有合适载体、稀释剂和表面活性剂的活性成分，并且根据所设想的最终用途，有可能与食物组合。一种施用方法涉及将本发明的化合物的水分散体或精炼油溶液进行喷雾。与喷雾油、喷雾油浓缩液、粘展剂、辅剂、其他溶剂以及增效剂诸如胡椒基丁醚的组合通常可增强化合物功效。就非农学用途而言，此类喷雾可从喷雾容器诸如罐、瓶或其他容器中，经由泵或通过将其从加压容器例如加压气溶胶喷雾罐中释放出来施用。此类喷雾组合物可采取多种形式，例如喷雾、薄雾、泡沫、烟雾或尘雾。因此，根据应用的需要，此类喷雾组合物还可包含推进剂、发泡剂等。值得注意的是包含生物学有效量的化合物1的固体形式或其组合物以及载体的喷雾组合物。此类喷雾组合物的一个实施例包含生物学有效量的化合物1的固体形式或其组合物以及推进剂。代表性的推进剂包括但不限于甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、异丁烷、丁烯、戊烷、异戊烷、新戊烷、戊烯、氢氟烃、氯氟烃、二甲基醚和前述的混合物。

尽管用水稀释形成的足够浓度的本杀真菌组合物的喷雾组合物可提供充分的防治真菌病原体的功效，但单独配制的辅剂产品也可被加入到喷雾罐混合物中。这些附加的辅剂通常被称为“喷雾辅剂”或“罐混辅剂”，并且其包含混合在喷雾罐中用以改善农药性能或改变喷雾混合物物理性质的任何物质。辅剂可以是阴离子或非离子表面活性剂、乳化剂、石油基作物油、来自作物的种子油、酸化剂、缓冲剂、增稠剂或消泡剂。辅剂用于增强功效(如，生物利用度、粘附力、渗透力、覆盖的均匀性和保护的持久性)，或最大程度减少或消除与不相容、起泡、漂移、蒸发、挥发和分解相关的喷雾应用问题。为了获得最佳性能，根据活性成分的性质、制剂和靶标(例如作物、昆虫害虫)来选择辅剂。

加入喷雾混合物中的辅剂量通常在约2.5体积％至0.1体积％的范围内。加入喷雾混合物中的辅剂施用率通常介于每公顷约1至5升。喷雾辅剂的代表性例子包括：(Syngenta)溶于液体烃的47％甲基化菜籽油、(HelenaChemicalCompany)聚亚烷基氧化物改性的七甲基三硅氧烷以及(BASF)溶于83％石蜡质矿物油的17％表面活性剂共混物。

非农学用途是指保护植物或植物种子在作物植物种植田地以外的区域免受由真菌病原体引起的病害。本发明的化合物和组合物的非农学用途包括防治储藏的谷物、菜豆和其他食品中的以及纺织物或建筑材料中的由真菌病原体引起的病害。本发明的固体形式和组合物的非农学用途还包括防治观赏植物、森林作物、庭院、沿路边和铁路的公用事业用地、以及草皮如草坪、高尔夫球场和牧场上的真菌病原体。本发明的化合物和组合物的非农学用途还包括在可由人和/或伴侣动物、家畜、农场动物、动物园动物或其他动物居住的居室和其他建筑物中的真菌病原体防治。

化合物1的固体形式还适用于处理除种子之的植物繁殖材料，如果实、块茎或植物幼苗。在播种前可用所述化合物处理繁殖材料，或者在播种繁殖材料时可将所述化合物施用至播种位点。

就农学应用而言，有效防治所需的施用率(即“生物学有效量”)将取决于如下列因素：待防治的具体真菌病原体种类、真菌的生命阶段、病害的严重程度、位置、一年中的时期、宿主作物、环境水分、温度等。在正常情况下，每公顷约0.01至2kg活性成分的施用率足以防治农学生态系统内由真菌病原体引起的病害，但是低至0.0001kg/公顷的施用率也可以是足够的，或者也可采用高至8kg/公顷的施用率。就非农学应用而言，有效使用率将在约1.0至50mg/平方米的范围内，但是低至0.1mg/平方米的使用率也可以是足够的，或者也可采用高至150mg/平方米的使用率。本领域的技术人员能够易于确定对真菌病原体引起的病害的防治达到期望程度所需的生物学有效量。

Claims

1.一种被称为形式B的4-(2-溴-4-氟苯基)-N-(2-氯-6-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺的多晶型体，所述多晶型体通过具有至少以下2θ反射位置的室温粉末Cu(Kα1)-X射线衍射图来表征

2θ 2θ 10.894 24.285 15.361 25.84 16.134 27.54 17.718 29.449 20.322

2.一种被称为形式A的4-(2-溴-4-氟苯基)-N-(2-氯-6-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺的多晶型体，所述多晶型体通过具有至少以下2θ反射位置的室温粉末Cu(Kα1)-X射线衍射图来表征

2θ 2θ 6.395 22.23 12.668 23.885 14.507 24.919 14.99 26.34 18.984

3.一种用于制备权利要求1所述的多晶型体形式B的方法，所述方法包括：用含有4-(2-溴-4-氟苯基)-N-(2-氯-6-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺的一种或多种固体形式的溶剂形成浆液，所述固体形式选自形式A、无定形形式以及上述任一种与形式B的混合物；以及在4-(2-溴-4-氟苯基)-N-(2-氯-6-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺的固体形式转化为多晶型体形式B的同时保持所述浆液。

4.根据权利要求3所述的方法，其中4-(2-溴-4-氟苯基)-N-(2-氯-6-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺的固体形式包括多晶型体形式A。

5.根据权利要求3所述的方法，其中4-(2-溴-4-氟苯基)-N-(2-氯-6-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺的固体形式包括多晶型体形式A和形式B的混合物。

6.根据权利要求3所述的方法，其中向所述浆液添加权利要求1所述的多晶型体形式B的晶种。

7.根据权利要求3所述的方法，其中搅拌所述浆液。

8.根据权利要求3所述的方法，其中所述溶剂包括下列中的一者或多者：水、C₄-C₈酯、C₁-C₄烷醇、C₃-C₈酮、C₄-C₈醚、C₂-C₇腈或C₇-C₉芳族烃。

9.根据权利要求8所述的方法，其中所述溶剂包括下列中的一者或多者：水或甲醇。

10.一种用于制备权利要求1所述的多晶型体形式B的方法，所述方法包括：(A)在存在第一溶剂的情况下，使1-(2-溴-4-氟苯基)-2-丙酮和1-氯-3-氟-2-异硫氰酸苯接触以形成含有硫代酰胺中间体的反应混合物；(B)任选地分离所述硫代酰胺中间体；(C)在存在第二溶剂的情况下，使所述硫代酰胺中间体与甲基肼接触以形成含有4-(2-溴-4-氟苯基)-N-(2-氯-6-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺的反应混合物；以及(D)使4-(2-溴-4-氟苯基)-N-(2-氯-6-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺结晶为多晶型体形式B。

11.根据权利要求10所述的方法，其中在步骤(D)中，使化合物1在存在多晶型体形式B的晶种的情况下结晶。

12.根据权利要求10所述的方法，其中在步骤(D)中，使化合物1在存在第三溶剂和多晶型体形式B的晶种的情况下结晶。

13.根据权利要求12所述的方法，其中所述第三溶剂包括下列中的一者或两者：水或甲醇。

14.一种用于保护植物或植物种子免受由真菌病原体引起的病害的组合物，所述组合物包含：(a)权利要求1所述的多晶型体形式B；和(b)至少一种附加组分，所述附加组分选自表面活性剂、固体稀释剂和液体载体。

15.一种用于保护植物或植物种子免受由真菌病原体引起的病害的组合物，所述组合物包含：(a)权利要求1所述的多晶型体形式B；和(b)至少一种其他杀线虫剂、杀昆虫剂和/或杀真菌剂。

16.一种用于保护植物或植物种子免受由真菌病原体引起的病害的方法，所述方法包括向植物或种子，或向所述植物或种子的环境施用生物学有效量的权利要求1所述的多晶型体形式B。