CN102174030B

CN102174030B - 一类5-甲基-1,2,3-噻二唑-4-甲酰脲类化合物及其制备方法和用途

Info

Publication number: CN102174030B
Application number: CN 201110071423
Authority: CN
Inventors: 范志金; 赵晖; 国丹丹; 黄杰; 房震; 李岳东; 付一峰; 王守信; 王唤; 米娜
Original assignee: Nankai University
Current assignee: Nankai University
Priority date: 2011-03-24
Filing date: 2011-03-24
Publication date: 2013-08-07
Anticipated expiration: 2031-03-24
Also published as: CN102174030A

Abstract

本发明提供了一类5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酰脲类化合物及其制备方法和用途，本发明涉及含1，2，3-噻二唑的杂环化合物，它们具有如V所示的化学结构通式。

Description

一类5-甲基-1,2,3-噻二唑-4-甲酰脲类化合物及其制备方法和用途

技术领域

本发明的技术方案涉及含1，2-二唑化合物，具体涉及5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酰脲类化合物。

背景技术

苯甲酰基脲类特异性昆虫生长调节剂通过抑制几丁质的合成阻止新表皮的形成而干扰昆虫的正常生长发育使得昆虫死亡，属于绿色杀虫剂。目前已有数千个苯甲酰脲类化合物被申请专利，而且已商品化的化合物也有几十个，如除虫脲、灭幼脲、杀虫隆、氟幼脲等。该类杀虫剂已在40多个国家获准登记并使用，在农业生产中得到广泛应用，能有效防治农林、果树、蔬菜、贮粮、畜牧、卫生等约8目34科90多种害虫，尤其是对鳞翅目、双翅目和鞘翅目害虫具有理想的防治效果。在我国，昆虫生长调节剂也得到较快的发展，2002年昆虫生长调节剂用量增加了25.3％，占所有杀虫剂用量的9.4％，而其中苯甲酰脲类化合物占绝大多数；对苯甲酰脲类化合物的研究也一度成为杀虫剂领域的研究热点。发明专利201010198528.6总结了已经商品化的品种结构之间的联系，阐明了其发展的历程和今后的趋势。已有的研究发现，用4-甲基-1，2，3-噻二唑取代苯环合成的部分4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰脲类化合物保持了很好杀虫活性(中国国家发明专利CN101973959A，CN101863856A和CN101899042A)。考虑到基团的变化可能对活性带来很大的影响，可能与作用靶标的结合部位也不同，因此，本发明利用5-甲基-1，2，3-噻二唑取代苯环，设计合成了一类新的噻二唑甲酰基脲类化合物，试验过程中发现化合物的酯溶性得到了进一步的提高，大部分化合物在溶剂中均能溶解，而4-甲基-1，2，3-噻二唑甲酰基脲类化合物在溶剂中大部分溶解性差，以固体的形式析出。生测结果发现，这类化合物保持了苯甲酰基脲类化合物的杀虫活性。

有关噻二唑的研究主要集中在1，3，4-噻二唑衍生物、1，2，5-噻二唑衍生物1，2，4-噻二唑衍生物上，1，2，3-噻二唑衍生物的研究报道很少，1，2，3-噻二唑类化合物有广泛的生物活性，相关的专利和文献总结见Bakulev，et al.Newyork：John Wiley&Sons，Inc，2004的专著。1，2，3-噻二唑衍生物在医药和农药中商品化的品种不多，农业领域应用的只有棉花脱叶剂---脱叶灵(N-苯基-N-1，2，3-噻二唑-5-脲，TDZ)、植物激活剂---活化酯(苯并-1，2，3-噻二唑-7-硫代羧酸甲酯，BTH)、稻田杀菌剂---噻酰菌胺(3’-氯-4，4’-二甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰苯胺，TDL)。但这些化合物都是在1，2，3-噻二唑的5-位进行衍生的，而在4-位进行衍生的化合物报道十分罕见，因此，5-甲基-1，2，3-噻二唑4-甲酰基脲类化合物及其生物活性未见文献和专利报道。

为了寻找更高生物活性的1，2，3-噻二唑类新化合物，本发明设计合成了一类5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酰脲类化合物，同时进行了系统的生物活性的筛选和评价，以期为新农药的创制研究提供侯选化合物。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是：提供新的5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酰脲类化合物的合成方法，提供这类化合物调空农业、园艺和卫生以及林业植物害虫和植物病原物的生物活性及其测定方法，同时提供这些化合物在农业领域、园艺领域、林业领域以及卫生领域的中应用。

本发明解决该技术问题所采用的技术方案是：具有农业领域、园艺领域、林业以及卫生领域杀虫活性、杀菌活性、抗植物病毒活性、诱导植物产生抗病活性、昆虫生长调节活性的5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酰脲类化合物的化学结构通式见式V：

其中，R选自：正丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、环丙基甲基、环己基、邻氯苯基、对氯苯基、间氯苯基、3，5-二氯苯基、2，4，5-三氯苯基、邻溴苯基、对溴苯基、邻氟苯基、2-氯-3，5-二三氟甲基苯基、对三氟甲基苯基、3，5-二氯-4-(1，1，2，2-四氟乙基)苯基、对三氟甲氧基苯基、2-氯-5-三氟甲基苯基、邻硝基苯基、间硝基苯基、对硝基苯基、2，4-二硝基苯基、对乙基苯基、4-氯-2-甲基苯基、2-氟-4-羟基苯基、4-甲醛基苯基、3，5-二氯-4-羟基苯基、3，5-二氯-2，4-二氟苯基、2，6-二乙基苯基、对甲基苯甲酰基、2，5-二氯-4-(1，1，2，3，3，3-六氟正丙氧基)苯基、3，5-二溴吡啶-4-基、3-溴吡啶-4-基、2-溴吡啶-5-基、5-溴-3-硝基-4-甲基吡啶-2-基、吡啶-2-基、5-氯吡啶-2-基、4-甲基吡啶-2-基、2-氯吡啶-3-基、吡啶-3-基、3，5-二溴吡嗪-2-基、2-甲氧基羰基吡嗪-5-基、吡嗪-2-基、2-溴吡嗪-5-基、5-溴-3-甲氧基吡嗪-2-基、2-氯吡嗪-5-基、4，6-二甲氧基嘧啶-2-基、2，4-二氯嘧啶-6-基、嘧啶-2-基、4-甲基嘧啶-2-基、4-氯-6-甲氧基嘧啶-2-基、4，6-二氯嘧啶-2-基、2，4-二甲氧基嘧啶-6-基、4，6-二甲基嘧啶-2-基、噻唑-2-基、4-对硝基苯基噻唑-2-基、5-甲基噻唑-2-基、4-对氯苯基噻唑-2-基、4-苯基噻唑-2-基、4-(2，4-二氯苯基)噻唑2-基、4，5-二甲基噻唑-2-基、6-溴苯并噻唑-2-基、6-甲基苯并噻唑-2-基、4-甲基苯并噻唑-2-基、6-甲氧基苯并噻唑-2-基、2-甲基苯并噻唑-5-基、6-硝基苯并噻唑-2-基、1-萘基、2-萘基、吡啶-3-甲基、1，3，4-三氮唑-1-基、2-巯基-5-苯基-1，3，4-噻二唑-1-基、2-溴-1，3，4-噻二唑-5-基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-基)-1，3，4-噻二唑-2-基、5-对甲基苯基-1，3，4-噻二唑-2-基、2-甲氧基-4-甲基三嗪-6-基、苯并咪唑2-基、4-乙氧基羰基-1，2，3-噻二唑5-基、呋喃-2-甲基、2-巯基-1，3，4-噻二唑-5-基、2-巯基-5-苯基-1，3，4-三氮唑-1-基、对氯苯甲酰基、3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基、5-氯-2，1，3-苯并噻二唑-4-基、间氨基苯基、邻氨苯基、对氨基苯基、2-氨基吡啶-6-基、2-氨基-4-苯基三嗪-6-基、3-氨基正戊烷-1-基、1-氨基萘-8-基、1-氨基环己基-2-基、E-1-氨基-1，2-二氰基乙烯-2-基、1-氨基-4，4′-亚甲基环己基-1′-基或异丙基、N-甲基-N′-氰基-乙酰亚胺-N-基、3-乙氧羰基环己基、4-乙氧基羰基环己基、3，5-二硝基吡啶-4-基、4-甲基-5-溴吡啶-2-基、7-甲氧基羰基苯并噻二唑-2-基、3-巯基-5-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-基)-1，2-吡唑-4-基、5-正己基-1，3，4-噻二唑-2-基、4-氨基-6-氯嘧啶-2-基、2-硝基-4-胺基苯基、2-胺基-5-硝基苯基、2-胺基-5-甲基苯基、1，4-二氨基蒽醌、3-胺基-4-甲基苯基、 4-氨基-6-甲基三嗪-2-基、2-羟基-6-氨基吡啶-4-基、3，3，5-三甲基-5-氨基甲基环己烷-1-基、4-[(2-甲基-1，3-吡唑-1-基)乙基]-6-氨基-三嗪-2-基、4，4-二甲基环己烷-3-甲胺基-1-基。

本发明的5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酰脲类化合物V的合成方法如下：

其中，R选自：正丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、环丙基甲基、环己基、邻氯苯基、对氯苯基、间氯苯基、3，5-二氯苯基、2，4，5-三氯苯基、邻溴苯基、对溴苯基、邻氟苯基、2-氯-3，5-二三氟甲基苯基、对三氟甲基苯基、3，5-二氯-4-(1，1，2，2-四氟乙基)苯基、对三氟甲氧基苯基、2-氯-5-三氟甲基苯基、邻硝基苯基、间硝基苯基、对硝基苯基、2，4-二硝基苯基、对乙基苯基、4-氯-2-甲基苯基、2-氟-4-羟基苯基、4-甲醛基苯基、3，5-二氯-4-羟基苯基、3，5-二氯-2，4-二氟苯基、2，6-二乙基苯基、对甲基苯甲酰基、2，5-二氯-4-(1，1，2，3，3，3-六氟正丙氧基)苯基、3，5-二溴吡啶-4-基、3-溴吡啶-4-基、2-溴吡啶-5-基、5-溴-3-硝基-4-甲基吡啶-2-基、吡啶-2-基、5-氯吡啶-2-基、4-甲基吡啶-2-基、2-氯吡啶-3-基、吡啶-3-基、3，5-二溴吡嗪-2-基、2-甲氧基羰基吡嗪-5-基、吡嗪-2-基、2-溴吡嗪-5-基、5-溴-3-甲氧基吡嗪-2-基、2-氯吡嗪-5-基、4，6-二甲氧基嘧啶-2-基、2，4-二氯嘧啶-6-基、嘧啶-2-基、4-甲基嘧啶-2-基、4-氯-6-甲氧基嘧啶-2-基、4，6-二氯嘧啶-2-基、2，4-二甲氧基嘧啶-6-基、4，6-二甲基嘧啶-2-基、噻唑-2-基、4-对硝基苯基噻唑-2-基、5-甲基噻唑-2-基、4-对氯苯基噻唑-2-基、4-苯基噻唑-2-基、4-(2，4-二氯苯基)噻唑2-基、4，5-二甲基噻唑-2-基、6-溴苯并噻唑-2-基、6-甲基苯并噻唑-2-基、4-甲基苯并噻唑-2-基、6-甲氧基苯并噻唑-2-基、2-甲基苯并噻唑-5-基、6-硝基苯并噻唑-2-基、1-萘基、2-萘基、吡啶-3-甲基、1，3，4-三氮唑-1-基、2-巯基-5-苯基-1，3，4-噻二唑-1-基、2-溴-1，3，4-噻二唑-5-基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-基)-1，3，4-噻二唑-2-基、5-对甲基苯基-1，3，4-噻二唑-2-基、2-甲氧基-4-甲基三嗪-6-基、苯并咪唑2-基、4-乙氧基羰基-1，2，3-噻二唑5-基、呋喃-2-甲基、2-巯基-1，3，4-噻二唑-5-基、2-巯基-5-苯基-1，3，4-三氮唑-1-基、对氯苯甲酰基、3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基、5-氯-2，1，3-苯并噻二唑-4-基、间氨基苯基、邻氨苯基、对氨基苯基、2-氨基吡啶-6-基、2-氨基-4-苯基三嗪-6-基、3-氨基正戊烷-1-基、1-氨基萘-8-基、1-氨基环己基-2-基、E-1-氨基-1，2-二氰基乙烯-2-基、1-氨基-4，4′-亚甲基环己基-1′-基或异丙基、N-甲基-N′-氰基-乙酰亚胺-N-基、3-乙氧羰基环己基、4-乙氧基羰基环己基、3，5-二硝基吡啶-4-基、4-甲基-5-溴吡啶-2-基、7-甲氧基羰基苯并噻二唑-2-基、3-巯基-5-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-基)-1，2-吡唑-4-基、5-正己基-1，3，4-噻二唑-2-基、4-氨基-6-氯嘧啶-2-基、2-硝基-4-胺基苯基、2-胺基-5-硝基苯基、2-胺基-5-甲基苯基、1，4-二氨基蒽醌、3-胺基-4-甲基苯基、4-氨基-6-甲基三嗪-2-基、2-羟基-6-氨基吡啶-4-基、3，3，5-三甲基-5-氨基甲基环己烷-1-基、4-[(2-甲基-1，3-吡唑-1-基)乙基]-6-氨基-三嗪-2-基、4，4-二甲基环己烷-3-甲胺基-1-基。

具体分为以下步骤：

A.中间体5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酰氯I的制备：

将67毫摩尔的5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酸和29毫升二氯亚砜加入到100毫升三口圆底烧瓶中，80摄氏度下加热回流6小时，减压蒸除过量的二氯亚砜，减压蒸馏在2000Pa下收集94-96摄氏度的馏分得淡黄色产物9.25克，收率85％，中间体5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酰氯I密封保存在干燥器中备用，5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酰氯I制备的量按相应比例扩大或缩小；相应反应容器的容积按比例扩大或缩小。

B.中间体5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酰胺II的制备：

在500毫升的两口瓶中，加入30毫升25％的氨水，5毫升的三乙胺，50毫升的四氢呋喃，在冰浴的冷却并机械搅拌下滴加5克经10毫升四氢呋喃稀释过的中间体5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酰氯I，15分钟滴加完毕，冰浴下继续搅拌2小时，然后在室温下搅拌7小时；反应完毕后，用分液漏斗分液，15毫升四氢呋喃萃取水层3次，合并有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，抽滤除去无水硫酸钠，旋转蒸发除去溶剂，有白色片状固体生成，为中间体5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酰胺II；合成化合物II的量按相应比例扩大或缩小；相应反应容器的容积按比例扩大或缩小。

C.中间体5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酰基异氰酸酯III的制备：

取50毫升的三口瓶，加入3.5毫摩尔5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酰胺II以及10毫升的1，2-二氯乙烷，搅拌，使酰胺在溶剂中分散均匀，在冰浴下用滴液漏斗滴加7.0毫摩尔经5毫升1，2-二氯乙烷稀释过的草酰氯，30分钟滴加完毕，然后室温下搅拌1小时，再加热至80摄氏度回流24小时；反应完毕后，旋转蒸发除去溶剂得中间体5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酰基异氰酸酯III，无须进一步纯化直接用于后续反应；合成化合物III的量按相应比例扩大或缩小；相应反应容器的容积按比例扩大或缩小。

D.5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酰脲类化合物V的制备：

在50毫升圆底烧瓶中加入2.8毫摩尔胺类化合物RNH₂IV，再加入20毫升1，2-氯乙烷并搅拌至胺类化合物完全溶解，然后在搅拌下滴加3.5毫摩尔5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酰基异氰酸酯III，15分钟滴加完毕，反应液逐渐由淡黄色澄清液变成淡黄色的浑浊液，然后加热回流1小时，将反应体系在室温下搅拌3小时后反应完毕，旋转蒸发除去溶剂，产物用体积比为1∶3的乙酸乙酯和石油醚重结晶得固体产物V；用所得纯品计算收率(以制备5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酰基异腈酸酯的5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酰胺计)，进行熔点和 ¹HNMR的测定，合成化合物V的量按相应比例扩大或缩小；相应反应容器的容积按比例扩大或缩小；代表性化合物化学结构见表1和表2。

E.5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酰脲类化合物V对病原真菌生长活性影响的测定：

本发明的5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酰脲类化合物V杀菌或抑菌活性采用菌体生长率测定法，具体过程是：取5毫克样品溶解在适量二甲基甲酰胺内，然后用含有一定量吐温20乳化剂水溶液稀释至500微克/毫升的药剂，将供试药剂在无菌条件下各吸取1毫升注入培养皿内，再分别加入9毫升培养基，摇匀后制成50微克/毫升含药平板，以添加1毫升灭菌水的平板做空白对照，用直径4毫米的打孔器沿菌丝外缘切取菌盘，移至含药平板上，呈等边三角形摆放，每处理重复3次，将培养皿放在24±1摄氏度恒温培养箱内培养，待对照菌落直径扩展到2-3厘米后调查各处理菌盘扩展直径，求平均值，与空白对照比较计算相对抑菌率，供试菌种包括多种农业上常见植物病原菌，其名称和代号包括AS：番茄早疫病菌(Alternaria solani)；BC：黄瓜灰霉病菌(Botrytis cinerea)；CA：花生褐斑病菌(Cercospora arachidicola)；GZ：小麦赤霉病菌(Gibberella zeae)；PI：马铃薯晚疫病菌(Phytophthora infestans(Mont.)de Bary)；PP：苹果轮纹病菌(Physalosporapiricola)；PS：水稻纹枯病菌(Pellicularia sasakii)；RC：禾谷丝核菌(Rhizoctonia cerealis)；SS：油菜菌核病菌(Sclerotinia sclerotiorum)，这些病原真菌能够代表在我国农业生产中田间实际发生的大部分病原菌的种属。

F.本发明的5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酰脲类化合物V对小菜蛾杀虫活性的测定：

本发明的5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酰脲类化合物V对小菜蛾的杀虫活性的筛选方法如下：采用叶片药膜法；样品先用200毫克/升进行活性初筛。原药先用少量丙酮溶解，然后用0.5‰Triton-100稀释，0.5‰Triton-100水为对照，每个浓度4次重复，每个重复处理10头左右试虫；取新鲜无污染的甘蓝叶片，在系列浓度梯度的药液中浸10秒，于室内晾干(约2小时)后，放入直径9厘米的培养皿中，分别接入大小基本一致的小菜蛾2龄初期幼虫；用橡皮筋扎紧后置于小菜蛾恒温养虫室中，96小时或120小时后检查结果并计算校正死亡率；以小毛笔或镊子轻触虫体，不能协调运动为死亡；以灭幼脲为阳性对照。

G.本发明的5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酰脲类化合物对蚊幼虫杀虫活性的测定：

本发明的5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酰脲类化合物V对蚊幼虫的杀虫活性的筛选方法如下：尖音库蚊淡色亚种(Culex pipiens pallens)，室内饲养的正常群体；称取供试化合物2.5毫克于盘尼西林药瓶中，加10毫升丙酮，振荡溶解样本配制成250微克/毫升的母液；移取1毫升母液于盛有39毫升水的100毫升烧杯中，选取10头4龄初蚊幼虫，连同10毫升饲养液一并倒入烧杯中，其药液浓度为5微克/毫升。将处理好的溶液连同蚊幼虫的烧杯放入标准处理室内保持温度为25摄氏度培养，24小时后开始检查结果，每天加少量蚊饲料并吸出蚊蛹，补充烧杯中蒸发的水分(5毫升/天)，直到蚊幼虫全部死亡或化蛹；多数幼虫在8天内化蛹；以含1毫升丙酮的水溶液为空白对照；以灭幼脲为阳性对照。

本发明的有益效果是：本发明对5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酰脲类化合物V进行了先导结构的优化，并对合成的新化合物进行了抑菌活性和杀虫活性的筛选，这类化合物可以用于防治农业领域、林业领域、园艺领域以及卫生领域的植物病害或植物虫害的防治。

本发明将通过特定制备和生物活性测定实施例更加具体地说明5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酰脲类化合物V的合成和生物活性及其应用，所述实施例仅用于具体的说明本发明而非限制本发明，尤其是其生物活性仅仅是举例说明，而非限制本专利，具体实施方式如下：

实施例1

中间体5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酰氯I的制备：

将67毫摩尔的5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酸和29毫升二氯亚砜加入到100毫升三口圆底烧瓶中，80摄氏度下加热回流6小时，减压蒸除过量的二氯亚砜，减压蒸馏在2000Pa下收集94-96摄氏度的馏分得淡黄色产物9.25克，收率85％，中间体5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酰氯I密封保存在干燥器中备用。

实施例2

中间体5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酰胺II的制备：

在500毫升的两口瓶中，加入30毫升25％的氨水，5毫升的三乙胺，50毫升的四氢呋喃，在冰浴的冷却并机械搅拌下滴加5克经10毫升四氢呋喃稀释过的中间体5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酰氯I，15分钟滴加完毕，冰浴下继续搅拌2小时，然后在室温下搅拌7小时；反应完毕后，用分液漏斗分液，15毫升四氢呋喃萃取水层3次，合并有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，抽滤除去无水硫酸钠，旋转蒸发除去溶剂得白色固体，即为中间体5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酰胺II。

实施例3

中间体5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酰基异氰酸酯III的制备：

取50毫升的三口瓶，加入3.5毫摩尔5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酰胺II以及10毫升的1，2-二氯乙烷，搅拌，使酰胺在溶剂中分散均匀，在冰浴下用滴液漏斗滴加7.0毫摩尔经5毫升1，2-二氯乙烷稀释过的草酰氯，30分钟滴加完毕，然后室温下搅拌1小时，再加热至80摄氏度回流24小时；反应完毕后，旋转蒸发除去溶剂得中间体5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酰基异氰酸酯III，无须进一步纯化直接用于后续反应。

实施例4

5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酰脲类化合物V的制备：

在50毫升圆底烧瓶中加入2.8毫摩尔胺类化合物RNH₂IV，再加入20毫升1，2-二氯乙烷并搅拌至胺类化合物完全溶解，然后在搅拌下滴加3.5毫摩尔5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酰基异氰酸酯III，15分钟滴加完毕，反应液逐渐由淡黄色澄清液变成淡黄色的浑浊液，然后加热回流1小时，将反应体系在室温下搅拌3小时后反应完毕，旋转蒸发除去溶剂，产物用体积比为1∶3的乙酸乙酯和石油醚重结晶得固体产物V；用所得纯品计算收率(以制备5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酰基异腈酸酯的5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酰胺计)，进行熔点和 ¹H NMR的测定；代表性化合物V的化学结构见表1和表2。

上述化合物RNH₂IV分别选自正丙胺、叔丁胺、环丙胺、环丁胺、环丙基甲胺、环己胺、邻氯苯胺、对氯苯胺、间氯苯胺、3，5-二氯苯胺、2，4，5-三氯苯胺、邻溴苯胺、对溴苯胺、邻氟苯胺、2-氯-3，5-二三氟甲基苯胺、对三氟甲基苯胺、3，5-二氯-4-(1，1，2，2-四氟乙基)苯胺、对三氟甲氧基苯胺、2-氯-5-三氟甲基苯胺、邻硝基苯胺、间硝基苯胺、对硝基苯胺、2，4-二硝基苯胺、对乙基苯胺、4-氯-2-甲基苯胺、2-氟-4-羟基苯胺、4-甲醛基苯胺、3，5-二氯-4-羟基苯胺、3，5-二氯-2，4-二氟苯胺、2，6-二乙基苯胺、对甲基苯甲酰胺、2，5-二氯-4-(1，1，2，3，3，3-六氟正丙氧基)苯胺、3，5-二溴吡啶-4-胺、3-溴吡啶-4-胺、2-溴吡啶-5-胺、5- 溴-3-硝基-4-甲基吡啶-2-胺、吡啶-2-胺、5-氯吡啶-2-胺、4-甲基吡啶-2-胺、2-氯吡啶-3-胺、吡啶-3-胺、3，5-二溴吡嗪-2-胺、2-甲氧基羰基吡嗪-5-胺、吡嗪-2-胺、2-溴吡嗪-5-胺、5-溴-3-甲氧基吡嗪-2-胺、2-氯吡嗪-5-胺、4，6-二甲氧基嘧啶-2-胺、2，4-二氯嘧啶-6-胺、嘧啶-2-胺、4-甲基嘧啶-2-胺、4-氯-6-甲氧基嘧啶-2-胺、4，6-二氯嘧啶-2-胺、2，4-二甲氧基嘧啶-6-胺、4，6-二甲基嘧啶-2-胺、噻唑-2-胺、4-对硝基苯基噻唑-2-胺、5-甲基噻唑-2-胺、4-对氯苯基噻唑-2-胺、4-苯基噻唑-2-胺、4-(2，4-二氯苯基)噻唑2-胺、4，5-二甲基噻唑-2-胺、6-溴苯并噻唑-2-胺、6-甲基苯并噻唑-2-胺、4-甲基苯并噻唑-2-胺、6-甲氧基苯并噻唑-2-胺、2-甲基苯并噻唑-5-胺、6-硝基苯并噻唑-2-胺、1-萘胺、2-萘胺、吡啶-3-甲胺、1，3，4-三氮唑-1-胺、2-巯基-5-苯基-1，3，4-噻二唑-1-胺、2-溴-1，3，4-噻二唑-5-胺、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-胺、5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-胺、5-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-基)-1，3，4-噻二唑-2-胺、5-对甲基苯基-1，3，4-噻二唑-2-胺、2-甲氧基-4-甲基三嗪-6-胺、苯并咪唑2-胺、4-乙氧基羰基-1，2，3-噻二唑5-胺、呋喃-2-甲胺、2-巯基-1，3，4-噻二唑-5-胺、2-巯基-5-苯基-1，3，4-三氮唑-1-胺、对氯苯甲酰胺、3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-胺、5-氯-2，1，3-苯并噻二唑-4-胺、间氨基苯胺、邻氨苯胺、对氨基苯胺、2-氨基吡啶-6-胺、2-氨基-4-苯基三嗪-6-胺、3-氨基正戊烷-1-胺、1-氨基萘-8-胺、1-氨基环己基-2-胺、E-1-氨基-1，2-二氰基乙烯-2-胺、1-氨基-4，4′-亚甲基环己基-1′-基或异丙胺、N-甲基-N′-氰基-乙酰亚胺-N-胺、3-乙氧羰基环己胺、4-乙氧羰基环己胺、3，5-二硝基吡啶-4-胺、4-甲基-5-溴吡啶-2-胺、7-甲氧羰基苯并噻二唑-2-胺、3-巯基-5-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-基)-1，2-吡唑-4-胺、5-正己基-1，3，4-噻二唑-2-胺、6-氯嘧啶-2，4-二胺、2-硝基-4-胺基苯胺、2-胺基-5-硝基苯胺、2-胺基-5-甲基苯胺、1，4-二氨基蒽醌、3-胺基-4-甲基苯胺、6-甲基三嗪-2，4-二胺、2-羟基-吡啶-4，6-二胺、3，3，5-三甲基-5-氨基甲基环己烷-1-胺、4-[(2-甲基-1，3-吡唑-1-基)乙基]-三嗪-2，6-二氨、4，4-二甲基环己烷-1-胺-3-甲胺。

实施例5

本发明的5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酰脲类化合物V的杀虫活性：

本发明合成的新化合物对小菜蛾和蚊幼虫杀虫活性的测定结果见表3，表3表明，ZHF-1、ZHF-2、ZHF-3、ZHF-6、ZHF-9、ZHF-13、ZHF-14、ZHF-17、ZHF-21、ZHF-22、ZHF-23、ZHF-26、ZHF-31、ZHF-32、ZHF-33、ZHF-34、ZHF-36、ZHF-37、ZHF-38、ZHF-40、ZHF-43、ZHF-47、ZHF-48、ZHF-49、ZHF-50、ZHF-53、ZHF-54、ZHF-55、ZHF-59、ZHF-61、ZHF-62、ZHF-64、ZHF-65、ZHF-66、ZHF-68、ZHF-77、ZHF-78、ZHF-83、ZHF-84、ZHF-86、ZHF-87、ZHF-92、ZHF-93、ZHF-101、ZHF-103、ZHF-105、ZHF-110、ZHF-134、ZHF-135在400mg/L浓度下对小菜蛾的杀虫活性显著大于相应对照药剂灭幼脲的12.5％或与其相当。ZHF-22、ZHF-47、ZHF-49、ZHF-50、ZHF-51、ZHF-62、ZHF-64、ZHF-65、ZHF-86、ZHF-101在400mg/L浓度下对斜纹夜蛾的杀虫活性显著大于相应对照药剂灭幼脲的15％或与其相当；ZHF-7、ZHF-16、ZHF-17、ZHF-20、ZHF-21、ZHF-22、ZHF-23、ZHF-24、ZHF-25、ZHF-26、ZHF-27、ZHF-32、ZHF-33、ZHF-34、ZHF-37、ZHF-40、ZHF-41、ZHF-42、ZHF-43、ZHF-46、ZHF-48、ZHF-49、ZHF-50、ZHF-51、ZHF-52、ZHF-53、ZHF-54、ZHF-55、ZHF-57、ZHF-58、ZHF-59、ZHF-60、ZHF-62、ZHF-63、ZHF-64、ZHF-75、ZHF-78、ZHF-80、 ZHF-86、ZHF-87、ZHF-93、ZHF-95、ZHF-96、ZHF-101、ZHF-102、ZHF-109、ZHF-110、ZHF-130、ZHF-139在5mg/L浓度下对蚊幼虫的杀虫活性显著大于相应对照药剂灭幼脲的40％或与其活性相当。因此，这类化合物显示了很好的杀虫活。

实施例6

本发明的5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酰脲类化合物V的抑菌或杀菌活性：

本发明测试的常见植物病原真菌的名称和代号包括AS：番茄早疫病菌(Alternaria solani)；BC：黄瓜灰霉病菌(Botrytis cinerea)；CA：花生褐斑病菌(Cercospora arachidicola)；GZ：小麦赤霉病菌(Gibberella zeae)；PI：马铃薯晚疫病菌(Phytophthora infestans(Mont.)de Bary)；PP：苹果轮纹病菌(Physalospora piricola)；PS：水稻纹枯病菌(Pellicularia sasakii)；RC：禾谷丝核菌(Rhizoctonia cerealis)；SS：油菜菌核病菌(Sclerotinia sclerotiorum)，这些菌种具有很好的代表性，能够代表农业生产中田间发生的大部分病原菌的种属。菌体生长率法测定结果见表3，表3表明，在50微克/毫升时，本发明合成的所有新化合物除了ZHF-3、ZHF-81、ZHF-82、ZHF-102、ZHF-136、ZHF-137、ZHF-139对AS的杀菌活性低于对照药剂灭幼脲对AS的杀菌活性外，其余化合物的杀菌活性显著高于对照药剂灭幼脲对AS的5％的杀菌活性；除化合物ZHF-18、ZHF-25、ZHF-78、ZHF-81、ZHF-102、ZHF-136、ZHF-137、ZHF-139外，所有新化合物对BC的杀菌活性显著高于对照药剂灭幼脲对BC的11％的杀菌活性；除化合物ZHF-59、ZHF-60、ZHF-61、ZHF-64、ZHF-77、ZHF-81、ZHF-102、ZHF-136、ZHF-137、ZHF-139外，所有新化合物对CA的杀菌活性显著高于对照药剂灭幼脲对CA的7％的杀菌活性；除化合物ZHF-135、ZHF-136、ZHF-137、ZHF-139外，所有新化合物外，本发明合成的所有新化合物对GZ均有不同程度的杀菌活性，而对照药剂灭幼脲对GZ没有杀菌活性；除化合物ZHF-6、ZHF-7、ZHF-11、ZHF-13、ZHF-16、ZHF-18、ZHF-21、ZHF-31、ZHF-38、ZHF-50、ZHF-51、ZHF-78、ZHF-96、ZHF-101、ZHF-105、ZHF-134、ZHF-81、ZHF-102、ZHF-136、ZHF-137、ZHF-139外，所有新化合物对PI的杀菌活性显著高于对照药剂灭幼脲对PI的8％的杀菌活性；除化合物ZHF-17、ZHF-26、ZHF-32、ZHF-81、ZHF-102、ZHF-136、ZHF-137、ZHF-139外，本发明合成的所有新化合物对PP均有不同程度的杀菌活性，而对照药剂灭幼脲对PP几乎没有杀菌活性；除化合物ZHF-36、ZHF-38、ZHF-39、ZHF-43、ZHF-45、ZHF-53、ZHF-81、ZHF-102、ZHF-136、ZHF-137、ZHF-139外，本发明合成的所有新化合物对PS均有不同程度的杀菌活性，而对照药剂灭幼脲对PS几乎没有杀菌活性；除化合物ZHF-6、ZHF-6、ZHF-81、ZHF-102、ZHF-136、ZHF-137、ZHF-139外，本发明合成的所有新化合物对RC的杀菌活性均高于对照药剂灭幼脲对RC的22％的杀菌活性；除化合物ZHF-7、ZHF-10、ZHF-15、ZHF-33、ZHF-38、ZHF-42、ZHF-45、ZHF-46、ZHF-101、ZHF-103、ZHF-139、ZHF-81、ZHF-102、ZHF-136、ZHF-137、ZHF-139外，所有新化合物对SS的杀菌活性显著高于对照药剂灭幼脲对SS的14％的杀菌活性；因此，这类化合物显示了很好的杀菌活性。

实施例7

本发明的5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酰脲类化合物V的抗病毒活性：

生物测定结果表明，本发明合成的大部分5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酰脲类化合物具有很好的抗烟草花叶病毒活性，所有化合物的半叶枯斑法测定活性均小于30％，但所有化合物的钝化活性均在65％以上，而相应的对照化合物宁南霉素的钝化活性为50％；本发明的化合物的治疗活性也在30％以下，除了ZHF-81、ZHF-102、ZHF-136、ZHF-137、ZHF-139外，所有新化合物诱导烟草抗TMV的活性均在60％以上，显著高于对照药剂噻酰菌胺45％的诱导活性。到目前，未见同类结构的化合物对TMV的钝化活性和诱导烟草抗TMV的活性报道，本发明首次发现了该类化合物的抗病毒活性。从基本的化学原理可以知道，5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酰脲类化合物在植物中与水分子作用后可以从羰基处断裂从而产生4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸，通过相关的软件预测和试验也证实本发明的化合物能够在植物体内代谢降解产生4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸，文献报道证实4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸具有诱导植物产生对植物病原物的抗性，能够用于植物病害和植物病毒病害的防治，因此，本发明的化合物能够用于抗植物病毒药剂或诱导植物抗植物病毒药剂的制备。

实施例8

本发明的5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酰脲类化合物V与杀虫剂组合防治农业和林业以及园艺植物虫害中的应用

本发明的5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酰脲类化合物V在组合物中的总的质量百分含量是1％-90％，本发明的5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酰脲类化合物V与商品农药的比例为质量百分比1％∶99％到99％∶1％；可直接兑水后喷雾，其制剂中包含农业上可以接受的溶剂和乳化剂以及助溶剂和增效剂等，组合物加工的剂型选自可湿性粉剂、缓释剂、粉剂、微胶囊悬浮剂、可分散浓剂、种子处理乳剂、水乳剂、大粒剂、颗粒剂、微乳剂、油悬浮剂、油剂、用农药包衣的种子、悬乳剂、水溶性粒剂、可溶性浓剂、水分散性粒剂中的任意一种；可以防治的虫害主要有红蜘蛛、东亚飞蝗、云斑车蝗、中华稻蝗、日本黄脊蝗、单刺蝼蛄、东方蝼蛄、稻蓟马、烟蓟马、温室蓟马、稻管蓟马、麦简管蓟马、温室白粉虱、烟粉虱、黑尾叶蝉、大青叶蝉、棉叶蝉、斑衣蜡蝉、褐飞虱、白背飞虱、灰飞虱、甘蔗扁角飞虱、棉蚜、麦二叉蚜、麦长管蚜、桃蚜、高粱蚜、萝卜蚜、吹绵蚧、桑盾蚧、矢尖盾蚧、梨圆蚧、白蜡虫、红蜡蚧、朝鲜球坚蚧、梨网蝽、香蕉网蝽、细角花蝽、微小花蝽、针缘蝽、稻蛛缘蝽、稻褐蝽、稻黑蝽、稻绿蝽、绿盲蝽、苜蓿盲蝽、中黑盲蝽、大草蛉、丽草蛉、中华草蛉、谷蛾、衣蛾、黄刺蛾、褐刺蛾、扁刺蛾、麦蛾、棉红铃虫、甘薯麦蛾、小菜蛾、桃小食心虫、大豆食心虫、桃小食心虫、苹果顶梢卷叶蛾、褐带长卷叶蛾、拟小黄卷叶蛾、二化螟、豆荚螟、玉米螟、三化螟、菜螟、稻纵卷叶螟、条螟、棉卷叶野螟、桃蛀螟、黏虫、斜纹夜蛾、稻螟蛉、棉小造桥虫、甜菜夜蛾、大螟、棉铃虫、鼎点金刚钻、小地老虎、大地老虎、黄地老虎、盗毒蛾、舞毒蛾、甘薯天蛾、豆天蛾、直纹稻弄蝶、隐纹谷弄蝶、柑橘凤蝶、玉带凤蝶、菜粉蝶、苎麻赤蛱蝶、苎麻黄蛱蝶、豆芫菁、金星步甲、皱鞘步甲、麦穗步甲、沟金针虫、细胸金针虫、谷斑皮蠹、黑皮蠹、柑橘小吉丁虫、金缘吉丁虫、黄粉虫、黑粉虫、赤拟谷盗、杂拟谷盗、铜绿异丽金龟、暗黑金龟、华北大黑鳃金龟、桑天牛、星天牛、橘褐天牛、桃红颈天牛、大猿叶虫、小猿叶虫、黄守瓜、黄曲条跳甲、绿豆象、豌豆象、蚕豆象、玉米象、米象、小麦叶蜂、梨实蜂、黄带姬蜂、黏虫白星姬蜂、螟蛉悬茧姬蜂、棉铃虫齿唇姬蜂、螟黑点疣姬蜂、蚊、蝇、虻、麦红吸浆虫、麦黄吸浆虫、稻瘿蚊、柑橘大实蝇、瓜实蝇、麦叶灰潜蝇、美洲斑潜蝇、豆秆黑潜蝇、麦秆蝇、种蝇、葱蝇、萝卜蝇、伞裙追寄蝇、玉米螟厉寄蝇、黏虫缺须寄蝇等农业害虫、林业害虫、园艺害虫和卫生害虫，防治方式同时也包括兼治；本发明的5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酰脲类化合物可与下组的杀虫剂中的一种或多种混合使用：毒死蜱、地亚哝、啶虫脒、甲氨基阿维菌素、弥拜菌素、阿维菌素、多杀菌素、氰戊菊酯、高效氰戊菊酯、氯氰菊酯、高效氯氰菊酯、三氟氯氰菊酯、溴氰菊酯、甲氰菊酯、Beta-氟氯氰菊酯、氟氯氰菊酯、Lambda-三氟氯氰菊酯、二氯苯醚菊酯、苄氯菊酯、丙烯菊酯、功夫菊酯、联苯菊酯、氯菊酯、醚菊酯、氟氯苯菊酯、氯氟胺氰戊菊酯、吡虫啉、啶虫脒、烯啶虫胺、氯噻啉、噻虫啉、噻虫嗪、噻虫胺、呋虫胺、可尼丁、达特南、除虫脲、灭幼脲、伏虫隆、除虫隆、氟铃脲、氟虫脲、啶虫隆、虱螨脲、毒虫脲、氟幼脲、Noviflumuron、氟螨脲、Novaluron、氟啶脲、Bay sir 6874、嗪虫脲、Bistrifluron、呋喃虫酰肼、虫酰肼、氯虫酰肼、甲氧虫酰肼、环虫酰肼、乐果、氧化乐果、敌敌畏、乙酰甲胺磷、三唑磷、喹硫磷、哒嗪硫磷、氯唑磷、叶蝉散、西维因、抗蚜威、速灭威、异丙威、杀螟丹、仲丁威、叶飞散、甲萘威、丙硫克百威、丁硫克百威、杀螟丹、溴螨酯、噻螨酮、唑螨酯、哒螨酮、四螨嗪、炔螨特、丁醚脲、丙硫克百威、吡蚜酮、螺螨酯、螺虫酯、螺虫乙酯、丁烯氟虫腈、三唑锡、噻嗪酮、灭线磷、氟虫腈、杀虫单、杀虫双、氟虫酰胺、氯虫酰胺或吡螨胺、溴虫腈、吡嗪酮、乙螨唑、吡螨胺、哒幼酮、吡丙醚、埃玛菌素等，组合物的防治效果好，且药效发挥稳定。

这些组合物适用的作物包括稻谷、小麦、大麦、燕麦、玉米、高粱、甘薯、马铃薯、木薯、大豆、荷兰豆、蚕豆、豌豆、绿豆、小豆、棉花、蚕桑、花生、油菜、芝麻、向日葵、甜菜、甘蔗、咖啡、可可、人参、贝母、橡胶、椰子、油棕、剑麻、烟草、番茄、辣椒、萝卜、黄瓜、白菜、芹菜、榨菜、甜菜、油菜、葱、大蒜、西瓜、甜瓜、哈密瓜、木瓜、果、茶、山野菜、竹笋、啤酒花、马铃薯、水稻、胡椒、苹果、香蕉、柑桔，桃树、番木瓜、兰花、盆景。

实施例9

本发明的5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酰脲类化合物V与杀菌剂组合防治农业和林业以及园艺植物病害中的应用

生物测定结果表明，本发明的所有5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酰脲类化合物V与现有的杀菌剂如苯并噻二唑、噻酰菌胺、噻酰胺、甲噻诱胺、4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸、4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸钠、4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸乙酯、DL-β-氨基丁酸、异噻菌胺(isotianil)、病毒唑、安托芬、宁南霉素或水杨酸、霜脲氰、福美双、福美锌、代森锰锌、乙磷铝、甲基硫菌灵、百菌清、敌可松、腐霉利、苯锈啶、甲基托布津、托布津、精甲霜灵、水杨酸、氟吗啉、烯酰吗啉、高效甲霜灵、高效苯霜灵、双氯氰菌胺、磺菌胺、甲磺菌胺、噻氟菌胺、氟酰胺、叶枯酞、环丙酰菌胺、环氟菌胺、环酰菌胺、氰菌胺、硅噻菌胺、呋吡菌胺、吡噻菌胺、双炔酰菌胺、苯酰菌胺、甲呋酰胺、萎锈灵、乙菌利、异菌脲、嘧菌酯、醚菌胺、氟嘧菌酯、醚菌酯、苯氧菌胺、肟醚菌胺、啶氧菌酯、唑菌胺酯、肟菌酯、烯肟菌酯、烯肟菌胺、氧环唑、糠菌唑、环丙唑醇、苯醚甲环唑、烯唑醇、高效烯唑醇、氟环唑、腈苯唑、氟喹唑、氟硅唑、粉唑醇、己唑醇、亚胺唑、种菌唑、叶菌唑、腈菌唑、戊菌唑、丙环唑、丙硫菌唑、硅氟唑、戊唑醇、四氟醚唑、三唑醇、灭菌唑、联苯三唑醇、噻菌灵、麦穗宁、抑霉唑、高效抑霉唑、咪鲜胺、氟菌唑、氰霜唑、咪唑菌酮、噁咪唑、稻瘟酯、噁唑菌酮、啶菌噁唑、噁霉灵、噁霜灵、噻唑菌胺、土菌灵、辛噻酮、苯噻硫氰、十二环吗啉、丁苯吗啉、十三吗啉、拌种咯、咯菌腈、氟啶胺、啶斑肟、环啶菌胺、啶酰菌胺、氟啶酰菌胺、啶菌胺、嘧菌环胺、氟嘧菌胺、嘧菌腙、嘧菌胺、嘧霉胺、氯苯嘧啶醇、氟苯嘧啶醇、灭螨猛、二氰蒽醌、乙氧喹啉、羟基喹啉、丙氧喹啉、苯氧喹啉、乙霉威、异丙菌胺、苯噻菌胺、霜霉威、磺菌威、敌瘟磷、异稻瘟净、吡菌磷、甲基立枯磷、灭瘟素、春雷霉素、多抗霉素、多氧霉素、有效霉素、井冈霉素、链霉素、甲霜灵、呋霜灵、苯霜灵、呋酰胺、灭锈胺、多菌灵、苯菌灵、甲基硫菌灵、三唑酮、乙嘧酚磺酸酯、二甲嘧酚、乙嘧酚、敌菌丹、克菌丹、灭菌丹、乙烯菌核利、氟氯菌核利、菌核净、百菌清、稻瘟灵、稻瘟净、叶枯唑、五氯硝基苯、代森锰锌、丙森锌、三乙膦酸铝、硫磺、波尔多液、硫酸铜、氧氯化铜、氧化亚铜、氢氧化铜、苯菌酮、戊菌隆、哒菌酮、四氯苯酞、咯喹酮、螺环菌胺、三环唑、嗪胺灵、多果啶、双胍辛盐、双胍辛胺、氯硝胺、苯磺菌胺、甲苯磺菌胺、吲哚酯、敌磺钠、喹菌酮、烯丙苯噻唑、溴硝醇、碘甲烷、威百亩、敌线酯、棉隆、二氯异丙醚、噻唑磷、硫线磷、丰索磷、虫线磷、苯线磷、灭线磷、除线磷、氯唑磷、丁硫环磷、杀线威、涕灭威、克百威、硫酰氟、二氯丙烯、二氯异烟酸、烯丙异噻唑等其它已知任何可作为杀菌剂中的任意一种或两种组合使用；本发明的5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酰脲类化合物V在组合物中的总的质量百分含量是1％-90％，本发明的5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酰脲类化合物V与商品农药的比例为质量百分比1％∶99％到99％∶1％；药剂的防治效果好，这些组合物具有一定的增效作用和相加作用，未发现具有颉颃作用的组合物；上述组合物可以用于农业植物病害和园艺植物病害的防治，防治对象包括卵菌纲的绵霉属、丝囊霉属、腐霉属、疫霉属、指梗霉属、单轴霉属、假霜霉属、霜霉属等二十余个属产生的病害，如稻苗绵腐病、番茄根腐病、马铃薯晚疫病、烟草黑胫病、谷子白粉病、葡萄霜霉病、莴苣霜霉病、黄瓜霜霉病、黄瓜炭疽病等多种粮食作物、经济作物、园艺植物和林业植物的其他病害等；组合物加工的剂型选自可湿性粉剂、缓释剂、粉剂、微胶囊悬浮剂、可分散浓剂、种子处理乳剂、水乳剂、大粒剂、颗粒剂、微乳剂、油悬浮剂、油剂、用农药包衣的种子、悬乳剂、水溶性粒剂、可溶性浓剂、水分散性粒剂中的任意一种。

这些组合物适用的作物包括谷类(包括稻谷、小麦、大麦、燕麦、玉米、谷子、高粱等)、薯类作物(包括甘薯、马铃薯、木薯等)、豆类(包括大豆、蚕豆、豌豆、绿豆、小豆等)和纤维(棉花、麻类、蚕桑等)、油料(花生、油菜、芝麻、大豆、向日葵等)、糖料(甜菜、甘蔗等)、饮料(茶叶、咖啡、可可等)、嗜好(烟叶等)、药用(人参、贝母等)、热带(橡胶、椰子、油棕、剑麻等)等粮食作物和水果、花卉、油料、糖料以及棉、麻、茶、烟草、中药材等经济作物及种植瓜、果、茶、蚕桑、蔬菜(含各种山野菜等)、竹笋、花卉及观赏植物、啤酒花、药材、胡椒、种苗及其他园艺作物等园艺作物如烟草(烤烟，晾烟、晒烟)、蔬菜、(番茄、辣椒、萝卜、黄瓜、白菜、芹菜、榨菜、甜菜、油菜、葱、蒜等)、瓜类(西瓜、甜瓜、哈密瓜、木瓜等)、豆类(大豆、蚕豆、荷兰豆等)、马铃薯、小麦、玉米、水稻、花生、果树、(苹果、香蕉、柑桔，桃树、番木瓜)、花卉(如兰花)、盆景等。

实施例10

本发明的5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酰脲类化合物V与抗病毒剂组合在防治农业和林业以及园艺植物病毒病中的应用

5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酰脲类化合物V与现有的抗植物病毒药剂苯并噻二唑、噻酰菌胺(TDL)、异噻菌胺(isotianil)、4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸、4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸钠、4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸乙酯、DL-β-氨基丁酸、病毒唑、安托芬、宁南霉素、噻酰胺、甲噻诱胺或水杨酸、嘧肽霉素、二氯异烟酸、烯丙异噻唑、井冈羟胺、井冈霉素中任意1个或2个化合物组合；用于防治农业植物病毒病害，这些病毒病害选自烟草花叶病毒病、各种瓜类病毒病、各种茄果类病毒病、豆类病毒病、十字花科病毒病、粮油作物病毒病、棉花病毒病及各种果树病毒病中任何一种，其中危害严重的选自：烟草病毒病、辣甜椒病毒病、番茄病毒病、大白菜病毒病、水稻病毒病包括水稻矮缩病、黄矮病、条纹叶枯病、番茄蕨叶病毒病、辣椒花叶病毒病和烟草脉坏死病毒病、玉米矮花叶病、花椰菜花叶病毒、柑橘病毒病、建兰花叶病毒、建兰环斑病毒中任何一种。这些组合物适用的作物选自稻谷、小麦、大麦、燕麦、玉米、高粱、甘薯、马铃薯、木薯、大豆、荷兰豆、蚕豆、豌豆、绿豆、小豆、棉花、蚕桑、花生、油菜、芝麻、向日葵、甜菜、甘蔗、咖啡、可可、人参、贝母、橡胶、椰子、油棕、剑麻、烟草、番茄、辣椒、萝卜、黄瓜、白菜、芹菜、榨菜、甜菜、油菜、葱、大蒜、西瓜、甜瓜、哈密瓜、木瓜、果、茶、山野菜、竹笋、啤酒花、马铃薯、水稻、胡椒、苹果、香蕉、柑桔，桃树、番木瓜、兰花、盆景等农业、园艺、经济、林业等植物；这些组合物的使用使得作物自身的免疫力得到提高，在产生对害虫尤其是传毒昆虫防治的同时诱导了植物产生对植物病毒病害的防治；也能产生对病毒病害直接的防治效果；因此，这些组合物可以用于抗植物病毒药剂和诱导植物抗植物病毒药剂的制备及用途。本发明的5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酰脲类化合物V在组合物中的总的质量百分含量是1％-90％，本发明的5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酰脲类化合物V与商品农药的比例为质量百分比1％∶99％到99％∶1％；组合物加工的剂型选自可湿性粉剂、缓释剂、粉剂、微胶囊悬浮剂、可分散浓剂、种子处理乳剂、水乳剂、大粒剂、颗粒剂、微乳剂、油悬浮剂、油剂、用农药包衣的种子、悬乳剂、水溶性粒剂、可溶性浓剂、水分散性粒剂中的任意一种；这些组合物间均表现出相加或增效作用，在保持杀虫活性的同时，其抗病毒活性均大于任何一个化合物单独使用的效果；未发现有颉颃作用的组合物，组合物的药效持效期长。

从基本的化学原理可知，5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酰脲类化合物在植物中与水分子作用后可以从羰基处断裂从而产生4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸，通过相关的软件预测和试验也证实本发明的化合物能够在植物体内代谢降解产生4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸，文献报道证实4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸具有诱导植物产生对植物病原物的抗性，能够用于植物病害和植物病毒病害的防治。因此，这些组合物能够用于制备抗植物病毒药剂和诱导植物抗植物病毒药剂。

与此同时，这类化合物还具有杀虫活性，能同时用于防治农业害虫如东亚飞蝗、云斑车蝗、中华稻蝗、日本黄脊蝗、单刺蝼蛄、东方蝼蛄、稻蓟马、烟蓟马、温室蓟马、稻管蓟马、麦简管蓟马、温室白粉虱、烟粉虱、黑尾叶蝉、大青叶蝉、棉叶蝉、斑衣蜡蝉、褐飞虱、白背飞虱、灰飞虱、甘蔗扁角飞虱、棉蚜、麦二叉蚜、麦长管蚜、桃蚜、高粱蚜、萝卜蚜、吹绵蚧、桑盾蚧、矢尖盾蚧、梨圆蚧、白蜡虫、红蜡蚧、朝鲜球坚蚧、梨网蝽、香蕉网蝽、细角花蝽、微小花蝽、针缘蝽、稻蛛缘蝽、稻褐蝽、稻黑蝽、稻绿蝽、绿盲蝽、苜蓿盲蝽、中黑盲蝽、大草蛉、丽草蛉、中华草蛉、谷蛾、衣蛾、黄刺蛾、褐刺蛾、扁刺蛾、麦蛾、棉红铃虫、甘薯麦蛾、小菜蛾、桃小食心虫、大豆食心虫、桃小食心虫、苹果顶梢卷叶蛾、褐带长卷叶蛾、拟小黄卷叶蛾、二化螟、豆荚螟、玉米螟、三化螟、菜螟、稻纵卷叶螟、条螟、棉卷叶野螟、桃蛀螟、黏虫、斜纹夜蛾、稻螟蛉、棉小造桥虫、甜菜夜蛾、大螟、棉铃虫、鼎点金刚钻、小地老虎、大地老虎、黄地老虎、盗毒蛾、舞毒蛾、甘薯天蛾、豆天蛾、直纹稻弄蝶、隐纹谷弄蝶、柑橘凤蝶、玉带凤蝶、菜粉蝶、苎麻赤蛱蝶、苎麻黄蛱蝶、豆芫菁、金星步甲、皱鞘步甲、麦穗步甲、沟金针虫、细胸金针虫、谷斑皮蠹、黑皮蠹、柑橘小吉丁虫、金缘吉丁虫、黄粉虫、黑粉虫、赤拟谷盗、杂拟谷盗、铜绿异丽金龟、暗黑金龟、华北大黑鳃金龟、桑天牛、星天牛、橘褐天牛、桃红颈天牛、大猿叶虫、小猿叶虫、黄守瓜、黄曲条跳甲、绿豆象、豌豆象、蚕豆象、玉米象、米象、小麦叶蜂、梨实蜂、黄带姬蜂、黏虫白星姬蜂、螟蛉悬茧姬蜂、棉铃虫齿唇姬蜂、螟黑点疣姬蜂、蚊、蝇、虻、麦红吸浆虫、麦黄吸浆虫、稻瘿蚊、柑橘大实蝇、瓜实蝇、麦叶灰潜蝇、美洲斑潜蝇、豆秆黑潜蝇、麦秆蝇、种蝇、葱蝇、萝卜蝇、伞裙追寄蝇、玉米螟厉寄蝇、黏虫缺须寄蝇等虫害的危害。

实施例11

本发明的5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酰脲类化合物V与商品农药复配制剂的加工工艺和稳定性

本发明的5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酰脲类化合物V与商品农药的混合制剂加工工艺见表4，表4可见，大部分药剂均可按照表述的方法进行加工，液体制剂主要的组分为有效成分和助溶剂以及表面活性剂、增效剂、抗冻剂、稳定剂、增稠剂或渗透剂等其他的组分等，固体制剂的组成主要包括有效成分、表面活性剂以及填料等其他农业上可以接受的助剂组分，加工制剂的冷储试验，液体制剂在0±2摄氏度放置1周无沉淀析出，固体制剂在54±2摄氏度放置2周，药剂不出现结块现象，所有制剂储存放置前后的药剂药效无显著差异，组合物有效成分的分解率在5％以内，组合物制剂稳定性合格。

表1本发明的5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酰脲类化合物V的化学结构和理化参数

表1本发明的5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酰脲类化合物V的化学结构和理化参数(续)

表2本发明合成的其他5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酰脲类化合物V的化学结构

表3本发明合成的5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酰脲类化合物V的杀虫、杀菌活性(/％)

表3本发明合成的5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酰脲类化合物V的杀虫、杀菌活性(/％)(续)

杀菌活性的数据为50微克/毫升的测定结果；ND：未测定；小菜蛾和斜纹夜蛾测定浓度为400μg/mL

表4本发明的5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酰脲类化合物V与商品农药组成混剂的加工方法

Claims

1.一类5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酰脲类化合物，其特征在于：具有如V所示的结构通式：

其中：R选自：噻唑-2-基、对溴苯基、对乙基苯基、4-氯-2-甲基苯基、嘧啶-2-基、6-甲基苯并噻唑-2-基、1-萘基、对氯苯基、间氯苯基、2，4-二硝基苯基、4-氯-6-甲氧基嘧啶-2-基、2，4-二氯嘧啶-6-基、2-甲氧基-4-甲基三嗪-6-基、6-硝基苯并噻唑-2-基、5-甲基噻唑-2-基、2-氟-4-羟基苯基、对三氟甲基苯基、6-甲基苯并噻唑-2-基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、2-巯基-1，3，4-噻二唑-5-基、对氨基苯基、2-氨基-4-苯基三嗪-6-基、3-氨基正戊烷-1-基、1-氨基-4，4′-亚甲基环己基-1′-基、异丙基、E-1-氨基-1，2-二氰基乙烯-2-基、3，5-二氯-4-(1，1，2，2-四氟乙基)苯基、苯并咪唑2-基。

2.权利要求1所述的5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酰脲类化合物V的合成方法，具体合成路线为：

其中：取代基R为选自如权利要求1所示的基团；

具体步骤如下：

A.中间体5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酰氯I的制备：

将67毫摩尔的5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酸和29毫升二氯亚砜加入到100毫升三口圆底烧瓶中，80摄氏度下加热回流6小时，减压蒸除过量的二氯亚砜，减压蒸馏在2000Pa下收集94-96摄氏度的馏分得淡黄色产物9.25克，收率85％，中间体5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酰氯I密封保存在干燥器中备用，5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酰氯I制备的量按相应比例扩大或缩小；相应反应容器的容积按比例扩大或缩小；

B.中间体5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酰胺II的制备：

在500毫升的两口瓶中，加入30毫升25％的氨水，5毫升的三乙胺，50毫升的四氢呋喃，在冰浴的冷却并机械搅拌下滴加5克经10毫升四氢呋喃稀释过的中间体5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酰氯I，15分钟滴加完毕，冰浴下继续搅拌2小时，然后在室温下搅拌7小时；反应完毕后，用分液漏斗分液，15毫升四氢呋喃萃取水层3次，合并有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，抽滤除去无水硫酸钠，旋转蒸发除去溶剂，有白色片状固体生成，为中间体5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酰胺II；合成化合物II的量按相应比例扩大或缩小；相应反应容器的容积按比例扩大或缩小；

C.中间体5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酰基异氰酸酯III的制备：

取50毫升的三口瓶，加入3.5毫摩尔5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酰胺II以及10毫升的1，2-二氯乙烷，搅拌，使酰胺在溶剂中分散均匀，在冰浴下用滴液漏斗滴加7.0毫摩尔经5毫升1，2-二氯乙烷稀释过的草酰氯，30分钟滴加完毕，然后室温下搅拌1小时，再加热至80摄氏度回流24小时；反应完毕后，旋转蒸发除去溶剂得中间体5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酰基异氰酸酯III，无须进一步纯化直接用于后续反应；合成化合物III的量按相应比例扩大或缩小；相应反应容器的容积按比例扩大或缩小；

D.5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酰脲类化合物V的制备：

在50毫升圆底烧瓶中加入2.8毫摩尔胺类化合物RNH₂IV，再加入20毫升1，2-二氯乙烷并搅拌至胺类化合物完全溶解，然后在搅拌下滴加3.5毫摩尔5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酰基异氰酸酯III，15分钟滴加完毕，反应液逐渐由淡黄色澄清液变成淡黄色的浑浊液，然后加热回流1小时，将反应体系在室温下搅拌3小时后反应完毕，旋转蒸发除去溶剂，产物用体积比为1∶3的乙酸乙酯和石油醚重结晶得固体产物V；用所得纯品以制备5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酰基异腈酸酯的5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酰胺计计算收率，进行熔点和¹H NMR的测定，合成化合物V的量按相应比例扩大或缩小；相应反应容器的容积按比例扩大或缩小。

3.权利要求1所述的5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酰脲类化合物V与农业上可接受的助剂在制备杀虫剂中的用途。

4.权利要求1所述的5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酰脲类化合物V与农业上可接受的助剂在制备杀菌剂中的用途。

5.权利要求1所述的5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酰脲类化合物V与农业上可接受的助剂在制备抗植物病毒药剂中的用途。

6.权利要求1所述的5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酰脲类化合物V与农业上可接受的助剂在制备植物激活剂用于诱导植物抗植物病害和病毒病害中的用途。