CN102816158B - 一类5-甲基-1,2,3-噻二唑联-1,3-4-噁二唑衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一类5-甲基-1，2，3-噻二唑联-1，3-4-噁二唑衍生物及其制备方法和用途，本发明涉及含1，2，3-噻二唑的杂环化合物，具有如IV所示的化学结构通式。

Description

一类5-甲基-1,2,3-噻二唑联-1,3-4-噁二唑衍生物及其制备方法和用途

技术领域

本发明的技术方案涉及含1，2-二唑化合物，具体涉及5-甲基-1，2，3-噻二唑联-1，3-4-噁二唑衍生物。 

背景技术

最近20多年来，杂环化合物是新农药发展的主流，杂环的引入不但可以提高生物活性，而且可以改变其选择性，在杂环化合物中出现了生物活性极高的新农药，使农药朝着超高效、无公害的方向发展(吴瑛.岳阳职业技术学院学报.2011，26(5)：67-71)。含氮杂环化合物有着独特的生物活性，毒性低，内吸性高，常被用作医药和农药的结构组成单元，在医药和农药合成方面起着重要的作用(肖国民，等.石油化工.2011，40(6)：579-584)。 

1，3，4-噁二唑及其取代化合物是一类具有重要生理活性的物质，在医药、农业等方面有广泛的用途(杨骏.化学通报.1996，9：18-21)。1，3，4-噁二唑衍生物具有杀虫、杀菌、抗癌、抗炎等多种生物活性。国外公司相继开发了含1，3，4-噁二唑结构的农药，如除草剂噁草酮(oxadiazon)、杀虫剂噁虫酮(metoxadiazone)等。由于这类化合物具有独特的生物活性，引起了人们的广泛兴趣并对它们进行了深入研究(李黔柱，等.农药.2005，44(12)：538-540)。 

1，2，3-噻二唑类化合物同样有广泛的生物活性，相关的专利和文献总结见Bakulev，et al.Newyork：John Wiley&Sons，Inc，2004的专著，有关噻二唑的研究主要集中在1，3，4-噻二唑衍生物、1，2，5-噻二唑衍生物和1，2，4-噻二唑衍生物上，而对于1，2，3-噻二唑衍生物活性的研究报道却相对较少。1，2，3-噻二唑衍生物在医药和农药中商品化的品种不多，农业领域应用的只有棉花脱叶剂--脱叶灵(N-苯基-N’-1，2，3-噻二唑-5-脲，TDZ)、植物激活剂--活化酯(苯并-1，2，3-噻二唑-7-硫代羧酸甲酯，BTH)、稻田杀菌剂--噻酰菌胺(3’-氯-4，4’-二甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰苯胺，TDL)。发明人前期的研究设计合成并发现了甲噻诱胺的诱导抗病活性，目前正在产业化开发进程中。为了寻找更多高生物活性的1，2，3-噻二唑类新化合物，本发明在1，2，3-噻二唑环外引入双键，设计合成了一类5-甲基-1，2，3-噻二唑联-1，3，4-噁二唑衍生物，并进行了系统的生物活性的筛选，以期为新农药创制研究提供侯选化合物。 

发明内容

本发明所要解决的技术问题是：提供新的5-甲基-1，2，3-噻二唑联1，3-4-噁二唑衍生物的合成方法，提供这类化合物抑制农业和园艺以及林业植物病原物和抗病毒的生物活性及测定方法，同时提供这些化合物在农业领域和园艺领域以及林业领域的中应用。 

本发明解决该技术问题所采用的技术方案是：具有农业领域、园艺领域、林业领域杀菌活性、抗植物病毒活性、诱导植物产生抗病活性的5-甲基-1，2，3-噻二唑联1，3-4-噁二唑衍生物的化学结构通式见式IV： 

其中，R为选自苯基、3-氟苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基的基团；或者R与苯环组成SH的基团。 

本发明的5-甲基-1，2，3-噻二唑联1，3-4-噁二唑衍生物IV的合成方法如下： 

其中，R为选自苯基、3-氟苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基的基团；或者R与苯环组成SH的基团。 

具体分为以下步骤： 

A.5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-双酰肼类化合物III的制备： 

在50毫升圆底烧瓶中加入3.15毫摩尔的5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酰肼、6.3毫摩尔的取代苯甲酸、6.3毫摩尔的五氯化磷、10毫升苯，加热回流3小时，经薄层色谱监测反应完毕后，将反应体系倒入冰水中，用碳酸氢钠将pH值调到7.0，然后用乙酸乙酯萃 取3次(20毫升×3)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到化合物III，然后用乙醇重结晶，用所得纯品计算收率，测定熔点和¹H NMR，合成化合物III的量按相应比例扩大或缩小，反应容器的体积按相应比例扩大或缩小；化合物III的化学结构和理化参数见表1。 

B.5-甲基-1，2，3-噻二唑联-1，3，4-噁二唑衍生物IV的制备： 

方法一： 

在50毫升圆底烧瓶中加入6.3毫摩尔5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酰肼、6.3毫摩尔取代苯甲酸、10毫升三氯氧磷，加热回流6小时，经薄层色谱监测反应完毕后，将反应体系倒入冰水中，用碳酸钠将pH酯调到7.0，然后用乙酸乙酯萃取3次(20ml×3)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，剩余物用洗脱剂体积比为石油醚∶乙酸乙酯2∶1的柱层析分离得到化合物IV，用所得纯品计算收率，测定熔点和¹H NMR，合成化合物IV的量按相应比例扩大或缩小，反应容器的体积按相应比例扩大或缩小；化合物IV的化学结构和理化参数见表1。 

方法二： 

在50毫升圆底烧瓶中加入3.00毫摩尔5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-双酰肼类化合物III、15毫升乙醇、5毫升98％浓硫酸，加热回流6小时，经薄层色谱监测反应完毕后，过滤除去滤液，滤饼用乙醇洗涤，然后用洗脱剂体积比为石油醚∶乙酸乙酯2∶1的柱层析分离得到化合物IV，用所得纯品计算收率，测定熔点和¹H NMR，合成化合物IV的量按相应比例扩大或缩小，反应容器的体积按相应比例扩大或缩小；化合物IV的化学结构和理化参数见表1。 

C.5-甲基-1，2，3-噻二唑联1，3-4-噁二唑衍生物IV对病原真菌生长活性的测定： 

本发明的5-甲基-1，2，3-噻二唑联1，3-4-噁二唑衍生物IV杀菌或抑菌活性采用菌体生长率测定法，具体过程是：取5毫克样品溶解在适量二甲基甲酰胺内，然后用含有一定量吐温20乳化剂水溶液稀释至500微克/毫升的药剂，将供试药剂在无菌条件下各吸取1毫升注入培养皿内，再分别加入9毫升培养基，摇匀后制成50微克/毫升含药平板，以添加1毫升灭菌水的平板做空白对照，用直径4毫米的打孔器沿菌丝外缘切取菌盘，移至含药平板上，呈等边三角形摆放，每处理重复3次，将培养皿放在24±1摄氏度恒温培养箱内培养，待对照菌落直径扩展到2-3厘米后调查各处理菌盘扩展直径，求平均值，与空白对照比较计算相对抑菌率，供试菌种包括多种代表在我国农业生产中田间实际发生的大部分植物病原菌的种属，其名称和代号包括AS：番茄早疫病菌(Alternaria solani)；BC：黄瓜灰霉病菌(Botrytis cinerea)；CA：花生褐斑病菌(Cercospora arachidicola)；GZ：小麦赤霉病菌(Gibberella zeae)；PI：马铃薯晚疫病菌(Phytophthora infestans(Mont.)de Bary)；PP：苹果 轮纹病菌(Physalospora piricola)；PS：水稻纹枯病菌(Pellicularia sasakii)；RC：禾谷丝核菌(Rhizoctonia cerealis)；SS：油菜菌核病菌(Sclerotinia sclerotiorum)。 

D.本发明的5-甲基-1，2，3-噻二唑联1，3-4-噁二唑衍生物IV诱导抗病活性的测定： 

本发明的5-甲基-1，2，3-噻二唑联1，3-4-噁二唑衍生物IV诱导烟草抗烟草花叶病毒(TMV)活性的筛选方法如下：离体直接抗病毒活性的测定采用半页法进行；活体诱导是将苗龄一致的普通烟，3盆为一组，分别于接种前7天前处理过的烟苗，处理方式包括：喷施供试化合物溶液2到3次，每次10毫升，或土壤处理，每次10毫升，第7天于新长出的烟叶上摩擦接种TMV，将烟苗置于其生长适宜温度及光照下培养3天后，检查发病情况，综合病斑数目按下式计算出供试化合物对TMV的诱导抗病毒效果，每一处理设3次重复，对照分空白对照和标准药剂处理对照2种；选择噻酰菌胺(TDL)(纯度大于99.5％)为标准的植物诱导抗病激活剂： 

$R=\frac{\mathrm{CK}-I}{\mathrm{CK}}\×100$

其中，R为新化合物对烟草抗TMV的诱导效果，单位：％ 

CK为清水对照叶片的平均枯斑数，单位：个 

I为经化合物诱导处理后叶片的平均枯斑数，单位：个； 

本发明的有益效果是：本发明对5-甲基-1，2，3-噻二唑联1，3-4-噁二唑衍生物IV进行了先导优化，并对合成的新化合物进行了抑菌活性和杀螨活性的筛选以及混合使用的研究，这类化合物可以用于防治农业领域和林业领域以及园艺领域的植物病虫害的防治。 

本发明通过特定制备和生物活性测定实施例更加具体说明5-甲基-1，2，3-噻二唑联1，3-4-噁二唑衍生物IV的合成和生物活性及其应用，所述实施例仅用于具体说明本发明而非限制本发明，尤其是其生物活性仅是举例说明，而非限制本专利，具体实施方式如下： 

实施例1 

中间体5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-双酰肼类化合物III的合成及结构鉴定： 

在50毫升圆底烧瓶中加入3.15毫摩尔的5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酰肼、6.3毫摩尔的取代苯甲酸、6.3毫摩尔的五氯化磷、10毫升苯，加热回流3小时，经薄层色谱监测反应完毕后，将反应体系倒入冰水中，用碳酸氢钠将pH值调到7.0，然后用乙酸乙酯萃取3次(20毫升×3)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到化合物III，然后用乙醇重结晶，用所得纯品计算收率，测定熔点和¹H NMR，合成化合物III的量按相应比例扩大或缩小，反应容器的体积按相应比例扩大或缩小；化合物III的 化学结构和理化参数见表1。 

实施例2 

5-甲基-1，2，3-噻二唑联-1，3，4-噁二唑衍生物IV的合成及结构鉴定： 

方法一： 

在50毫升圆底烧瓶中加入6.3毫摩尔5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酰肼、6.3毫摩尔取代苯甲酸、10毫升三氯氧磷，加热回流6小时，经薄层色谱监测反应完毕后，将反应体系倒入冰水中，用碳酸钠将pH酯调到7.0，然后用乙酸乙酯萃取3次(20ml×3)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，剩余物用洗脱剂体积比为石油醚∶乙酸乙酯2∶1的柱层析分离得到化合物IV，用所得纯品计算收率，测定熔点和¹H NMR，合成化合物IV的量按相应比例扩大或缩小，反应容器的体积按相应比例扩大或缩小；化合物IV的化学结构和理化参数见表1。 

方法二： 

在50毫升圆底烧瓶中加入3.00毫摩尔5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-双酰肼类化合物III、15毫升乙醇、5毫升98％浓硫酸，加热回流6小时，经薄层色谱监测反应完毕后，过滤除去滤液，滤饼用乙醇洗涤，然后用洗脱剂体积比为石油醚∶乙酸乙酯2∶1的柱层析分离得到化合物IV，用所得纯品计算收率，测定熔点和¹H NMR，合成化合物IV的量按相应比例扩大或缩小，反应容器的体积按相应比例扩大或缩小；化合物IV的化学结构和理化参数见表1。 

实施例3 

本发明的5-甲基-1，2，3-噻二唑联1，3-4-噁二唑衍生物IV的抑菌或杀菌活性： 

本发明测试的常见植物病原真菌的名称和代号包括AS：番茄早疫病菌(Alternaria solani)；BC：黄瓜灰霉病菌(Botrytis cinerea)；CA：花生褐斑病菌(Cercospora arachidicola)；GZ：小麦赤霉病菌(Gibberella zeae)；PI：马铃薯晚疫病菌(Phytophthora infestans(Mont.)deBary)；PP：苹果轮纹病菌(Physalosporapiricola)；PS：水稻纹枯病菌(Pellicularia sasakii)；RC：禾谷丝核菌(Rhizoctonia cerealis)；SS：油菜菌核病菌(Sclerotinia sclerotiorum)，这些菌种具有很好的代表性，能够代表农业生产中田间发生的大部分病原菌的种属。菌体生长率法测定结果见表2，表2表明，在50微克/毫升时，本发明合成的所有化合物均有不同程度的杀菌活性，TN-OXZ2、TN-OXZ4、TN-OXZ6、TN-OXZ7、TN-OXZ9对CA的杀菌活性高于40％；TN-OXZ9、TN-OXZ12对GZ的杀菌活性高于40％；TN-OXZ2、TN-OXZ4、TN-OXZ7、TN-OXZ10、TN-OXZ11、TN-OXZ12对PP的杀菌活性高于40％；TN-OXZ1、TN-OXZ2、TN-OXZ3、TN-OXZ4、TN-OXZ5、TN-OXZ6、TN-OXZ7、TN-OXZ8、TN-OXZ9、TN-OXZ10、TN-OXZ11对BC的杀菌活性高于40％；TN-OXZ2、TN-OXZ4、TN-OXZ6、TN-OXZ8、TN-OXZ9对SS的杀菌活性高于40％；因此，这类化合物显示了较好的杀菌活 性。 

实施例4 

本发明的5-甲基-1，2，3-噻二唑联1，3-4-噁二唑衍生物IV抗烟草抗烟草花叶病毒的效果： 

抗TMV活性的测定结果见表3，表3表明，商品化的植物抗烟草花叶病毒药剂病毒唑对TMV有一定的活性，本发明的大部分5-甲基-1，2，3-噻二唑联-1，3，4-噁二唑衍生物IV及其中间体III具有较好的抗TMV的活性，TN-OXZ2、TN-OXZ4、TN-OXZ6、TN-OXZ7、TN-OXZ9在100微克/毫升时的钝化效果显著高于相同浓度下的对照药剂噻酰菌胺TDL的治疗效果。TN-OXZ2、TN-OXZ3、TN-OXZ9在100微克/毫升时的钝化效果显著高于相同浓度下的对照药剂病毒唑和噻酰菌胺TDL的钝化效果。TN-OXZ3、TN-OXZ4、TN-OXZ5、TN-OXZ8在100微克/毫升时的钝化效果显著高于相同浓度下的对照药剂噻酰菌胺TDL和宁南霉素的保护效果。TN-OXZ4、TN-OXZ8、TN-OXZ10在100微克/毫升时的诱导效果均显著高于相同浓度下的对照药剂宁南霉素和病毒唑的诱导效果。 

实施例5 

本发明的5-甲基-1，2，3-噻二唑联1，3-4-噁二唑衍生物IV与杀虫剂组合防治农业和林业以及园艺植物虫害中的应用 

本发明的所有5-甲基-1，2，3-噻二唑联1，3-4-噁二唑衍生物IV与现有的杀虫剂：毒死蜱、地亚哝、啶虫脒、甲氨基阿维菌素、弥拜菌素、阿维菌素、多杀菌素、氰戊菊酯、高效氰戊菊酯、氯氰菊酯、高效氯氰菊酯、三氟氯氰菊酯、溴氰菊酯、甲氰菊酯、Beta-氟氯氰菊酯、氟氯氰菊酯、Lambda-三氟氯氰菊酯、二氯苯醚菊酯、苄氯菊酯、丙烯菊酯、功夫菊酯、联苯菊酯、氯菊酯、醚菊酯、氟氯苯菊酯、氯氟胺氰戊菊酯、吡虫啉、啶虫脒、烯啶虫胺、氯噻啉、噻虫啉、噻虫嗪、噻虫胺、呋虫胺、可尼丁、达特南、除虫脲、灭幼脲、伏虫隆、除虫隆、氟铃脲、氟虫脲、啶虫隆、虱螨脲、毒虫脲、氟幼脲、Noviflumuron即多氟脲，其CAS号为121451-02-3、氟螨脲、Novaluron即双苯氟脲、氟啶脲、Bay sir 6874即{1-[(3.5-二氯-4)4-硝基苯氧基苯基3-3-(2-氯苯)-脲}、Bay SIR-8514即[1-(4-三氟甲氧基苯基)-3-(2-氯苯)-脲]、嗪虫脲、Bistrifluron即双三氟虫脲、呋喃虫酰肼、虫酰肼、氯虫酰肼、甲氧虫酰肼、环虫酰肼、乐果、氧化乐果、敌敌畏、乙酰甲胺磷、三唑磷、喹硫磷、哒嗪硫磷、氯唑磷、叶蝉散、西维因、抗蚜威、速灭威、异丙威、杀螟丹、仲丁威、叶飞散、甲萘威、丙硫克百威、丁硫克百威、杀螟丹、溴螨酯、噻螨酮、唑螨酯、哒螨酮、四螨嗪、炔螨特、丁醚脲、丙硫克百威、吡蚜酮、螺螨酯、螺虫酯、螺虫乙酯、丁烯氟虫腈、三唑锡、噻嗪酮、灭线磷、氟虫腈、杀虫单、杀虫双、氯虫酰胺、氟虫酰胺、氟氰虫酰胺、氰虫酰胺、唑虫酰胺、吡螨胺、溴虫腈、吡嗪酮、乙螨唑、吡螨胺、哒幼酮、吡丙醚、埃玛菌素等中的任意一种或两种组合使用；本发明的5-甲基-1，2，3-噻二唑联1，3-4-噁二唑衍生物IV在组合物中的质量百分含量是1％-90％，本发明的5-甲基-1，2，3-噻二唑联1，3-4-噁二唑衍生物IV与商品农药的比例为质量百分比1％∶99％到99％∶1％；可直接兑水后喷雾， 其制剂中包含农业上可以接受的溶剂和乳化剂以及助溶剂和增效剂等，组合物加工的剂型选自可湿性粉剂、缓释剂、粉剂、微胶囊悬浮剂、可分散液体制剂、可分散固体制剂、种子处理乳剂、水乳剂、大粒剂、颗粒剂、微乳剂、油悬浮剂、油剂、用农药包衣的种子、悬乳剂、水溶性粒剂、可溶性浓剂、水分散性粒剂、毒谷、气雾剂、块状毒饵、缓释块、浓毒饵、胶囊粒剂、胶囊悬浮剂、可分散浓剂、粉剂、干拌种粉剂、乳油、静电喷雾剂、油包水乳剂、种子处理剂、水包油乳剂、烟雾罐、细粒剂、烟雾烛、烟雾筒、烟雾棒、种子处理悬浮剂、烟雾片、烟雾剂、烟雾丸、粒状毒饵、发气剂、大粒剂、漂流粉剂、粒剂、油膏、热雾剂、固/液混合装剂、液/液混合装剂、冷雾剂、固/固混合装剂、药漆、种子处理液剂、微粒剂、油悬剂、油剂、油分散性粉剂、膏剂、片状毒饵、浓胶剂、泼浇剂、棒剂、种衣剂、毒饵、涂抹剂、小块毒饵、悬浮剂、悬浮乳剂、水溶性粒剂、可溶性浓剂、成膜油剂、可溶性粉剂、种子处理水溶性粉剂、超低容量悬浮剂、片剂、追踪粉剂、超低容量液剂、蒸汽释放剂、水分散性粒剂、可湿性粉剂、湿拌种水分散性粉剂中的任意一种；可以防治的虫害主要有红蜘蛛、东亚飞蝗、云斑车蝗、中华稻蝗、日本黄脊蝗、单刺蝼蛄、东方蝼蛄、稻蓟马、烟蓟马、温室蓟马、稻管蓟马、麦简管蓟马、温室白粉虱、烟粉虱、黑尾叶蝉、大青叶蝉、棉叶蝉、斑衣蜡蝉、褐飞虱、白背飞虱、灰飞虱、甘蔗扁角飞虱、棉蚜、麦二叉蚜、麦长管蚜、桃蚜、高粱蚜、萝卜蚜、吹绵蚧、桑盾蚧、矢尖盾蚧、梨圆蚧、白蜡虫、红蜡蚧、朝鲜球坚蚧、梨网蝽、香蕉网蝽、细角花蝽、微小花蝽、针缘蝽、稻蛛缘蝽、稻褐蝽、稻黑蝽、稻绿蝽、绿盲蝽、苜蓿盲蝽、中黑盲蝽、大草蛉、丽草蛉、中华草蛉、谷蛾、衣蛾、黄刺蛾、褐刺蛾、扁刺蛾、麦蛾、棉红铃虫、甘薯麦蛾、小菜蛾、桃小食心虫、大豆食心虫、桃小食心虫、苹果顶梢卷叶蛾、褐带长卷叶蛾、拟小黄卷叶蛾、二化螟、豆荚螟、玉米螟、三化螟、菜螟、稻纵卷叶螟、条螟、棉卷叶野螟、桃蛀螟、黏虫、斜纹夜蛾、稻螟蛉、棉小造桥虫、甜菜夜蛾、大螟、棉铃虫、鼎点金刚钻、小地老虎、大地老虎、黄地老虎、盗毒蛾、舞毒蛾、甘薯天蛾、豆天蛾、直纹稻弄蝶、隐纹谷弄蝶、柑橘凤蝶、玉带凤蝶、菜粉蝶、苎麻赤蛱蝶、苎麻黄蛱蝶、豆芫菁、金星步甲、皱鞘步甲、麦穗步甲、沟金针虫、细胸金针虫、谷斑皮蠹、黑皮蠹、柑橘小吉丁虫、金缘吉丁虫、黄粉虫、黑粉虫、赤拟谷盗、杂拟谷盗、铜绿异丽金龟、暗黑金龟、华北大黑鳃金龟、桑天牛、星天牛、橘褐天牛、桃红颈天牛、大猿叶虫、小猿叶虫、黄守瓜、黄曲条跳甲、绿豆象、豌豆象、蚕豆象、玉米象、米象、小麦叶蜂、梨实蜂、黄带姬蜂、黏虫白星姬蜂、螟蛉悬茧姬蜂、棉铃虫齿唇姬蜂、螟黑点疣姬蜂、蚊、蝇、虻、麦红吸浆虫、麦黄吸浆虫、稻瘿蚊、柑橘大实蝇、瓜实蝇、麦叶灰潜蝇、美洲斑潜蝇、豆秆黑潜蝇、麦秆蝇、种蝇、葱蝇、萝卜蝇、伞裙追寄蝇、玉米螟厉寄蝇、黏虫缺须寄蝇等农业害虫、林业害虫、园艺害虫和卫生害虫，防治方式同时也包括兼治；组合物的防治效果好，且药效发挥稳定，具有一定的增效作用和相加作用，未发现具有颉颃作用的组合物；这些组合物适用的作物包括稻谷、小麦、大麦、燕麦、玉米、高粱、甘薯、马铃薯、木薯、大豆、荷兰豆、蚕豆、豌豆、绿豆、小豆、棉花、蚕桑、花生、油菜、芝麻、向日葵、甜菜、甘蔗、咖啡、可可、人参、贝母、橡胶、椰子、油棕、剑麻、烟草、番茄、辣椒、萝卜、黄瓜、白菜、芹菜、 榨菜、甜菜、油菜、葱、大蒜、西瓜、甜瓜、哈密瓜、木瓜、果、茶、山野菜、竹笋、啤酒花、马铃薯、水稻、胡椒、苹果、香蕉、柑桔，桃树、番木瓜、兰花、盆景。组合物在杀虫的同时提高了植物的防御能力，使植物产生了对病原真菌、细菌和病毒侵染的防御能力。 

实施例6 

本发明的5-甲基-1，2，3-噻二唑联1，3-4-噁二唑衍生物IV与杀菌剂组合防治农业和林业以及园艺植物病害中的应用 

本发明的所有5-甲基-1，2，3-噻二唑联1，3-4-噁二唑衍生物IV与现有的杀菌剂如苯并噻二唑、噻酰菌胺、噻酰胺、甲噻诱胺、4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸、4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸钠、4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸乙酯、DL-β-氨基丁酸、异噻菌胺(isotianil)、病毒唑、安托芬、宁南霉素或水杨酸、霜脲氰、福美双、福美锌、代森锰锌、乙磷铝、甲基硫菌灵、百菌清、敌可松、腐霉利、苯锈啶、甲基托布津、托布津、精甲霜灵、水杨酸、氟吗啉、烯酰吗啉、高效甲霜灵、高效苯霜灵、双氯氰菌胺、磺菌胺、甲磺菌胺、噻氟菌胺、氟酰胺、叶枯酞、环丙酰菌胺、环氟菌胺、环酰菌胺、氰菌胺、硅噻菌胺、呋吡菌胺、吡噻菌胺、双炔酰菌胺、苯酰菌胺、甲呋酰胺、萎锈灵、乙菌利、异菌脲、嘧菌酯、醚菌胺、氟嘧菌酯、醚菌酯、苯氧菌胺、肟醚菌胺、啶氧菌酯、唑菌胺酯、肟菌酯、烯肟菌酯、烯肟菌胺、氧环唑、糠菌唑、环丙唑醇、苯醚甲环唑、烯唑醇、高效烯唑醇、氟环唑、腈苯唑、氟喹唑、氟硅唑、粉唑醇、己唑醇、亚胺唑、种菌唑、叶菌唑、腈菌唑、戊菌唑、丙环唑、丙硫菌唑、硅氟唑、戊唑醇、四氟醚唑、三唑醇、灭菌唑、联苯三唑醇、噻菌灵、麦穗宁、抑霉唑、高效抑霉唑、咪鲜胺、氟菌唑、氰霜唑、咪唑菌酮、噁咪唑、稻瘟酯、噁唑菌酮、啶菌噁唑、噁霉灵、噁霜灵、噻唑菌胺、土菌灵、辛噻酮、苯噻硫氰、十二环吗啉、丁苯吗啉、十三吗啉、拌种咯、咯菌腈、氟啶胺、啶斑肟、环啶菌胺、啶酰菌胺、氟啶酰菌胺、啶菌胺、嘧菌环胺、氟嘧菌胺、嘧菌腙、嘧菌胺、嘧霉胺、氯苯嘧啶醇、氟苯嘧啶醇、灭螨猛、二氰蒽醌、乙氧喹啉、羟基喹啉、丙氧喹啉、苯氧喹啉、乙霉威、异丙菌胺、苯噻菌胺、霜霉威、磺菌威、敌瘟磷、异稻瘟净、吡菌磷、甲基立枯磷、灭瘟素、春雷霉素、多抗霉素、多氧霉素、有效霉素、井冈霉素、链霉素、甲霜灵、呋霜灵、苯霜灵、呋酰胺、灭锈胺、多菌灵、苯菌灵、甲基硫菌灵、三唑酮、乙嘧酚磺酸酯、二甲嘧酚、乙嘧酚、敌菌丹、克菌丹、灭菌丹、乙烯菌核利、氟氯菌核利、菌核净、百菌清、稻瘟灵、稻瘟净、叶枯唑、五氯硝基苯、代森锰锌、丙森锌、三乙膦酸铝、硫磺、波尔多液、硫酸铜、氧氯化铜、氧化亚铜、氢氧化铜、苯菌酮、戊菌隆、哒菌酮、四氯苯酞、咯喹酮、螺环菌胺、三环唑、嗪胺灵、多果啶、双胍辛盐、双胍辛胺、氯硝胺、苯磺菌胺、甲苯磺菌胺、吲哚酯、敌磺钠、喹菌酮、烯丙苯噻唑、溴硝醇、碘甲烷、威百亩、敌线酯、棉隆、二氯异丙醚、噻唑磷、硫线磷、丰索磷、虫线磷、苯线磷、灭线磷、除线磷、氯唑磷、丁硫环磷、杀线威、涕灭威、克百威、硫酰氟、二氯丙烯、二氯异烟酸、烯丙异噻唑等其它已知任何可作为杀菌剂中的任意一种或两种组合使用；本发明的5-甲基-1，2，3-噻二唑联1，3-4-噁二唑衍生物IV在组合物中的总的质量百分含量是1％-90％，本发明的5-甲基-1，2，3-噻二唑联 1，3-4-噁二唑衍生物IV与商品农药的比例为质量百分比1％∶99％到99％∶1％；组合物的防治效果好，这些组合物具有一定的增效作用和相加作用，未发现具有颉颃作用的组合物；上述组合物可以用于农业植物病害和园艺植物病害的防治，防治对象包括卵菌纲的绵霉属、丝囊霉属、腐霉属、疫霉属、指梗霉属、单轴霉属、假霜霉属、霜霉属等二十余个属产生的病害，如稻苗绵腐病、番茄根腐病、马铃薯晚疫病、烟草黑胫病、谷子白粉病、葡萄霜霉病、莴苣霜霉病、黄瓜霜霉病、黄瓜炭疽病等多种粮食作物、经济作物、园艺植物和林业植物的其他病害等；组合物加工的剂型选自可湿性粉剂、缓释剂、粉剂、微胶囊悬浮剂、可分散液体制剂、可分散固体制剂、种子处理乳剂、水乳剂、大粒剂、颗粒剂、微乳剂、油悬浮剂、油剂、用农药包衣的种子、悬乳剂、水溶性粒剂、可溶性浓剂、水分散性粒剂、毒谷、气雾剂、块状毒饵、缓释块、浓毒饵、胶囊粒剂、胶囊悬浮剂、可分散浓剂、粉剂、干拌种粉剂、乳油、静电喷雾剂、油包水乳剂、种子处理剂、水包油乳剂、烟雾罐、细粒剂、烟雾烛、烟雾筒、烟雾棒、种子处理悬浮剂、烟雾片、烟雾剂、烟雾丸、粒状毒饵、发气剂、大粒剂、漂流粉剂、粒剂、油膏、热雾剂、固/液混合装剂、液/液混合装剂、冷雾剂、固/固混合装剂、药漆、种子处理液剂、微粒剂、油悬剂、油剂、油分散性粉剂、膏剂、片状毒饵、浓胶剂、泼浇剂、棒剂、种衣剂、毒饵、涂抹剂、小块毒饵、悬浮剂、悬浮乳剂、水溶性粒剂、可溶性浓剂、成膜油剂、可溶性粉剂、种子处理水溶性粉剂、超低容量悬浮剂、片剂、追踪粉剂、超低容量液剂、蒸汽释放剂、水分散性粒剂、可湿性粉剂、湿拌种水分散性粉剂中的任意一种。这些组合物适用的作物包括谷类(包括稻谷、小麦、大麦、燕麦、玉米、谷子、高梁等)、薯类作物(包括甘薯、马铃薯、木薯等)、豆类(包括大豆、蚕豆、豌豆、绿豆、小豆等)和纤维(棉花、麻类、蚕桑等)、油料(花生、油菜、芝麻、大豆、向日葵等)、糖料(甜菜、甘蔗等)、饮料(茶叶、咖啡、可可等)、嗜好(烟叶等)、药用(人参、贝母等)、热带(橡胶、椰子、油棕、剑麻等)等粮食作物和水果、花卉、油料、糖料及棉、麻、茶、烟草、中药材等经济作物及种植瓜、果、茶、蚕桑、蔬菜(含各种山野菜等)、竹笋、花卉及观赏植物、啤酒花、药材、胡椒、种苗及其他园艺作物等园艺作物如烟草(烤烟，晾烟、晒烟)、蔬菜、(番茄、辣椒、萝卜、黄瓜、白菜、芹菜、榨菜、甜菜、油菜、葱、蒜等)、瓜类(西瓜、甜瓜、哈密瓜、木瓜等)、豆类(大豆、蚕豆、荷兰豆等)、马铃薯、小麦、玉米、水稻、花生、果树、(苹果、香蕉、柑桔，桃树、番木瓜)、花卉(如兰花)、盆景等。组合物在杀菌的同时提高了植物的防御能力，使植物产生了对病原真菌、细菌和病毒侵染的防御能力。 

实施例7 

本发明的5-甲基-1，2，3-噻二唑联1，3-4-噁二唑衍生物IV与抗病毒剂组合在防治农业和林业以及园艺植物病毒病中的应用 

5-甲基-1，2，3-噻二唑联1，3-4-噁二唑衍生物IV与现有的抗植物病毒药剂苯并噻二唑、噻酰菌胺(TDL)、异噻菌胺(isotianil)、4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸、4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸钠、4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸乙酯、DL-β-氨基丁酸、病毒唑、安托芬、宁南霉素、噻酰胺、甲噻诱胺或水杨酸、嘧肽霉素、二氯异烟酸、烯丙异噻唑、井冈羟胺、井冈霉素 中任意1个或2个化合物组合；用于防治农业植物病毒病害，这些病毒病害选自烟草花叶病毒病、各种瓜类病毒病、各种茄果类病毒病、豆类病毒病、十字花科病毒病、粮油作物病毒病、棉花病毒病及各种果树病毒病中任何一种，其中危害严重的选自：烟草病毒病、辣甜椒病毒病、番茄病毒病、大白菜病毒病、水稻病毒病包括水稻矮缩病、黄矮病、条纹叶枯病、番茄蕨叶病毒病、辣椒花叶病毒病和烟草脉坏死病毒病、玉米矮花叶病、花椰菜花叶病毒、柑橘病毒病、建兰花叶病毒、建兰环斑病毒中任何一种。这些组合物适用的作物选自稻谷、小麦、大麦、燕麦、玉米、高粱、甘薯、马铃薯、木薯、大豆、荷兰豆、蚕豆、豌豆、绿豆、小豆、棉花、蚕桑、花生、油菜、芝麻、向日葵、甜菜、甘蔗、咖啡、可可、人参、贝母、橡胶、椰子、油棕、剑麻、烟草、番茄、辣椒、萝卜、黄瓜、白菜、芹菜、榨菜、甜菜、油菜、葱、大蒜、西瓜、甜瓜、哈密瓜、木瓜、果、茶、山野菜、竹笋、啤酒花、马铃薯、水稻、胡椒、苹果、香蕉、柑桔，桃树、番木瓜、兰花、盆景等农业、园艺、经济、林业等植物；这些组合物的使用使得作物自身的免疫力得到提高，在产生对害虫尤其是传毒昆虫防治的同时诱导了植物产生对植物病毒病害的防治；也能产生对病毒病害直接的防治效果；因此，这些组合物可以用于抗植物病毒药剂和诱导植物抗植物病毒药剂的制备及用途。本发明的5-甲基-1，2，3-噻二唑联1，3-4-噁二唑衍生物IV在组合物中的总的质量百分含量是1％-90％，本发明的5-甲基-1，2，3-噻二唑联1，3-4-噁二唑衍生物IV与商品农药的比例为质量百分比1％∶99％到99％∶1％；组合物加工的剂型选自可湿性粉剂、缓释剂、粉剂、微胶囊悬浮剂、可分散液体制剂、可分散固体制剂、种子处理乳剂、水乳剂、大粒剂、颗粒剂、微乳剂、油悬浮剂、油剂、用农药包衣的种子、悬乳剂、水溶性粒剂、可溶性浓剂、水分散性粒剂、毒谷、气雾剂、块状毒饵、缓释块、浓毒饵、胶囊粒剂、胶囊悬浮剂、可分散浓剂、粉剂、干拌种粉剂、乳油、静电喷雾剂、油包水乳剂、种子处理剂、水包油乳剂、烟雾罐、细粒剂、烟雾烛、烟雾筒、烟雾棒、种子处理悬浮剂、烟雾片、烟雾剂、烟雾丸、粒状毒饵、发气剂、大粒剂、漂流粉剂、粒剂、油膏、热雾剂、固/液混合装剂、液/液混合装剂、冷雾剂、固/固混合装剂、药漆、种子处理液剂、微粒剂、油悬剂、油剂、油分散性粉剂、膏剂、片状毒饵、浓胶剂、泼浇剂、棒剂、种衣剂、毒饵、涂抹剂、小块毒饵、悬浮剂、悬浮乳剂、水溶性粒剂、可溶性浓剂、成膜油剂、可溶性粉剂、种子处理水溶性粉剂、超低容量悬浮剂、片剂、追踪粉剂、超低容量液剂、蒸汽释放剂、水分散性粒剂、可湿性粉剂、湿拌种水分散性粉剂中的任意一种；这些组合物间均表现出相加或增效作用，在保持杀虫活性的同时，其抗病毒活性均大于任何一个化合物单独使用的效果；未发现有颉颃作用的组合物，组合物的药效持效期长。 

从基本的化学原理可知，5-甲基-1，2，3-噻二唑联1，3-4-噁二唑衍生物IV在植物中与水分子作用后可以降解产生5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酸，通过相关的软件预测和试验也证实本发明的化合物能够在植物体内代谢降解产生5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酸，5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酸具有诱导植物产生对植物病原物的抗性，能够用于植物病害和植物病毒病害的防治。因此，这些组合物能够用于制备抗植物病毒药剂和诱导植物抗植物病毒药剂。组合物在抗植物病毒的同时提高了植物的防御能力，使植物产生了对病原真菌、细菌和病毒 侵染的防御能力。 

实施例8 

本发明的5-甲基-1，2，3-噻二唑联1，3-4-噁二唑衍生物IV与商品农药复配制剂的加工工艺和稳定性 

本发明的5-甲基-1，2，3-噻二唑联1，3-4-噁二唑衍生物IV与商品农药的混合制剂加工工艺见表4，由表4可见，大部分药剂均可按照表述的方法进行加工，液体制剂主要的组分为有效成分和助溶剂以及表面活性剂、增效剂、抗冻剂、稳定剂、增稠剂或渗透剂等其他的组分等，固体制剂的组成主要包括有效成分、表面活性剂以及填料等其他农业上可以接受的助剂组分，加工制剂的冷储试验，液体制剂在0±2摄氏度放置1周无沉淀析出，固体制剂在54±2摄氏度放置2周，药剂不出现结块现象，所有制剂储存放置前后的药剂药效无显著差异，组合物有效成分的分解率在5％以内，组合物制剂稳定性合格。 

表1本发明的5-甲基-1，2，3-噻二唑联1，3-4-噁二唑衍生物IV的化学结构和理化参数 

表2本发明的5-甲基-1，2，3-噻二唑联1，3-4-噁二唑衍生物IV的生物活性(/％) 

化合物号	AS	CA	GZ	PP	BC	SS	RC	PS	PI
										TN-OXZ1	12.90	25.00	10.00	26.67	71.43	39.02	69.05	63.01	30.00
TN-OXZ2	12.90	56.25	12.50	60.00	71.43	43.90	59.52	67.12	43.33
										TN-OXZ3	12.90	31.25	17.50	26.67	67.86	36.59	64.29	58.90	26.67
TN-OXZ4	10.34	47.06	38.60	66.67	65.22	46.51	71.11	70.15	43.33
										TN-OXZ5	12.90	37.50	25.00	26.67	71.43	26.83	54.76	53.42	26.67
TN-OXZ6	9.68	43.75	15.00	26.67	85.71	53.66	64.29	75.34	33.33
										TN-OXZ7	9.68	68.75	27.50	63.33	89.29	31.71	66.67	65.75	30.00
TN-OXZ8	9.68	37.50	25.00	16.67	60.71	68.29	59.52	73.97	33.33
										TN-OXZ9	16.13	50.00	45.00	33.33	75.00	48.78	54.76	60.27	36.67
TN-OXZ10	12.90	18.75	15.00	43.33	53.57	31.71	61.90	61.64	36.67
										TN-OXZ11	12.90	31.25	20.00	53.33	60.71	31.71	59.52	65.75	33.33
TN-OXZ12	37.93	35.29	59.65	56.67	39.13	34.88	60.00	56.72	33.33
										TN-OXZ13	-	-	-	-	-	-	-	-	-
TN-OXZ14	-	-	-	-	-	-	-	-	-

数据为50微克/毫升的测定结果；AS：番茄早疫病菌(Alternaria solani)；BC：黄瓜灰霉病菌(Botrytis cinerea)；CA：花生褐斑病菌(Cercospora arachidicola)；GZ：小麦赤霉病菌(Gibberella zeae)；PI：马铃薯晚疫病菌(Phytophthora infestans(Mont.)de Bary)；PP：苹果轮纹病菌(Physalospora piricola)；PS：水稻纹枯病菌(Pellicularia sasakii)；RC：禾谷丝核菌(Rhizoctonia cerealis)；SS：油菜菌核病菌(Sclerotinia sclerotiorum)；ND：未测定。 

表3本发明中的5-甲基-1，2，3-噻二唑联1，3-4-噁二唑衍生物IV抗烟草花叶病毒的活性 

化合物	浓度/mg/L	治疗活性	SD	钝化活性	SD	保护活性	SD	诱导活性	SD
										TN-OXZ1	100	14.17	1.76	23.41	3.64	27.11	3.01	25.00	3.33
TN-OXZ2	100	38.70	1.76	45.24	3.57	5.557	1.39	25.00	3.33
										TN-OXZ3	100	8.047	2.30	43.65	1.82	48.44	3.15	7.22	3.47
TN-OXZ4	100	30.65	1.75	33.73	2.99	49.56	1.39	46.11	4.19
										TN-OXZ5	100	23.37	1.76	22.62	2.38	34.44	1.39	10.56	5.09
TN-OXZ6	100	39.46	1.76	18.65	3.64	23.33	2.31	30.00	3.33
										TN-OXZ7	100	25.67	2.89	16.27	2.99	16.44	2.14	30.00	3.33
TN-OXZ8	100	5.37	1.76	9.52	3.58	36.22	4.02	33.33	3.34
										TN-OXZ9	100	29.50	2.89	48.81	3.57	11.78	4.02	21.11	4.19
TN-OXZ10	100	6.90	1.15	35.32	3.64	12.00	2.00	43.89	5.09
										TN-OXZ11	100	10.34	2.30	24.21	4.18	24.00	4.00	30.00	3.33
TN-OXZ12	100	22.61	2.39	9.52	2.38	32.00	2.00	15.56	4.19
										TN-OXZ13	100	-	-	-	-	-	-	-	-
TN-OXZ14	100	-	-	-	-	-	-	-	-
										TDL	100	19.44	1.39	31.86	1.70	22.92	2.95	49.15	1.96
宁南霉素	100	45.83	2.78	48.04	0.85	32.29	5.31	30.34	2.66
										病毒唑	100	37.96	2.12	40.69	0.85	42.71	8.96	26.50	1.96

-：未测定 

表4本发明的5-甲基-1，2，3-噻二唑联1，3-4-噁二唑衍生物IV与商品农药混用的加工方法 

。

Claims (5)

1.一类5-甲基-1，2，3-噻二唑联-1，3-4-噁二唑衍生物，其特征在于其与其中间体具有如式IV所示的化学结构通式： 

其中，R为选自H、3-氟、4-氯、3-氯、2-氯、2-硝基、3-硝基、4-硝基、2-甲基、3-甲基、4-甲基、2-甲氧基、3-甲氧基的基团。 

2.权利要求1所述的5-甲基-1，2，3-噻二唑联-1，3-4-噁二唑衍生物IV的合成方法，具体合成路线如下： 

其中，R为选自H、3-氟、4-氯、3-氯、2-氯、2-硝基、3-硝基、4-硝基、2-甲基、3-甲基、4-甲基、2-甲氧基、3-甲氧基的基团； 

具体分为以下步骤： 

A.5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-双酰肼类化合物III的制备： 

在50毫升圆底烧瓶中加入3.15毫摩尔的5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酰肼、6.3毫摩尔的取代苯甲酸、6.3毫摩尔的五氯化磷、10毫升苯，加热回流3小时，经薄层色谱监测反应完毕后，将反应体系倒入冰水中，用碳酸氢钠将pH值调到7.0，然后用乙酸乙酯萃取3次(20毫升×3)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到化合物III，然 后用乙醇重结晶，用所得纯品计算收率，测定熔点和¹H NMR，合成化合物III的量按相应比例扩大或缩小，反应容器的体积按相应比例扩大或缩小； 

B.5-甲基-1，2，3-噻二唑联-1，3，4-噁二唑衍生物IV的制备： 

方法一： 

在50毫升圆底烧瓶中加入6.3毫摩尔5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酰肼、6.3毫摩尔取代苯甲酸、10毫升三氯氧磷，加热回流6小时，经薄层色谱监测反应完毕后，将反应体系倒入冰水中，用碳酸钠将pH值调到7.0，然后用乙酸乙酯萃取3次(20ml×3)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，剩余物用洗脱剂体积比为石油醚∶乙酸乙酯2∶1的柱层析分离得到化合物IV，用所得纯品计算收率，测定熔点和¹HNMR，合成化合物IV的量按相应比例扩大或缩小，反应容器的体积按相应比例扩大或缩小； 

方法二： 

在50毫升圆底烧瓶中加入3.00毫摩尔5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-双酰肼类化合物III、15毫升乙醇、5毫升98％浓硫酸，加热回流6小时，经薄层色谱监测反应完毕后，过滤除去滤液，滤饼用乙醇洗涤，然后用洗脱剂体积比为石油醚∶乙酸乙酯2∶1的柱层析分离得到化合物IV，用所得纯品计算收率，测定熔点和¹HNMR，合成化合物IV的量按相应比例扩大或缩小，反应容器的体积按相应比例扩大或缩小。 

3.权利要求1所述的5-甲基-1，2，3-噻二唑联-1，3-4-噁二唑衍生物IV与农业上可接受的助剂在制备杀菌剂中的用途。 

4.权利要求1所述的5-甲基-1，2，3-噻二唑联-1，3-4-噁二唑衍生物IV与农业上可接受的助剂在制备抗植物病毒剂中的用途。 

5.权利要求1所述的5-甲基-1，2，3-噻二唑联-1，3-4-噁二唑衍生物IV与农业上可接受的助剂在制备植物激活剂中的用途。