(三)发明内容
本发明的目的在于提供一种新的N-4-甲基-1,2,3-噻二唑-4-酰基-N-取代1,3,4-噻二唑基硫脲衍生物,并提供其制备方法和应用,本发明提供的N-4-甲基-1,2,3-噻二唑-4-酰基-N-取代1,3,4-噻二唑基硫脲衍生物具有优异的植物生长调节活性。
本发明采用的技术方案如下:
一种如式I所示的N-4-甲基-1,2,3-噻二唑-4-酰基-N-取代1,3,4-噻二唑基硫脲衍生物:
I
式I中,R为取代的苯基,烷基,呋喃基等。
本发明还提供式I所示的N-4-甲基-1,2,3-噻二唑-4-酰基-N-取代1,3,4-噻二唑基硫脲衍生物的制备方法:
式II所示的酰氯化合物溶于有机溶剂A中得到溶液A,NH4NCS溶于二氯甲烷和聚乙二醇PEG600中得到溶液B,其中聚乙二醇PEG600的用量是二氯甲烷质量的3~5%,溶液B加入溶液A中,加热搅拌回流反应15~100min(优选12~40min),然后静置冷却,抽滤,滤液中加入溶液C,所述溶液C为式IV所示的5-取代-1,3,4-噻二唑-2-胺类化合物溶于有机溶剂C中得到,室温搅拌反应7~10小时,反应结束后反应液分离处理得到N-4-甲基-1,2,3-噻二唑-4-酰基-N-取代1,3,4-噻二唑基硫脲衍生物产物;所述有机溶剂A为乙腈、四氢呋喃或二氯甲烷;所述有机溶剂C为乙腈、四氢呋喃或二氯甲烷,优选乙腈;所述式II所示的酰氯化合物、NH4NCS、式IV所示的5-取代-1,3,4-噻二唑-2-胺类化合物的物质的量之比为1:1: 1;
式IV中,R为取代的苯基,烷基,呋喃基等。
所述反应的反应方程式如下:
所述方法中,所述反应液分离处理方法为:反应结束后,反应液静置5~20小时,抽滤后取滤饼,用DMF和水以任意体积比混合的混合溶剂重结晶得到N-4-甲基-1,2,3-噻二唑-4-酰基-N-取代1,3,4-噻二唑基硫脲衍生物产物。
所述有机溶剂A的用量以式II所示的酰氯的物质的量计为1~3mL/mmol,优选1.5 mL/mmol。
所述二氯甲烷和聚乙二醇PEG600的总用量以NH4NCS的物质的量计为1~3mL/mmol,优选1.6 mL/mmol。
所述有机溶剂C的用量以式IV所示的5-取代-1,3,4-噻二唑-2-胺类化合物的物质的量计为0.5~1mL/mmol,优选1.0 mL/mmol。
较为具体的,所述式I所示的N-4-甲基-1,2,3-噻二唑-4-酰基-N-取代1,3,4-噻二唑基硫脲衍生物的制备方法按以下步骤进行:
式II所示的酰氯化合物溶于有机溶剂A中得到溶液A, NH4NCS溶于二氯甲烷和聚乙二醇PEG600中得到溶液B,其中聚乙二醇PEG600的用量是二氯甲烷质量的3~5%,溶液B加入溶液A中,加热搅拌回流反应15~100min,然后静置冷却,抽滤,滤液中加入式IV所示的5-取代-1,3,4-噻二唑-2-胺类化合物溶于有机溶剂C中得到的溶液C,室温搅拌反应7~10小时,反应结束后,反应液静置5~15小时,抽滤后取滤饼,用DMF和水以任意体积比混合的混合溶剂重结晶得到N-4-甲基-1,2,3-噻二唑-4-酰基-N-取代1,3,4-噻二唑基硫脲衍生物产物;所述有机溶剂A为乙腈,四氢呋喃或二氯甲烷;所述有机溶剂C为乙腈、四氢呋喃或二氯甲烷;所述式II所示的取代酰氯化合物、NH4NCS、式IV所示的5-取代-1,3,4-噻二唑-2-胺类化合物的物质的量之比为1:1:1。
本发明方法中,式II所示的酰氯化合物可以按以下方法制备得到:式V所示的化合物与SOCl2进行氯化反应得到式II所示的酰氯化合物,这是本领域技术人员公知的制备方法。
所述式IV所示的5-取代-1,3,4-噻二唑-2-胺类化合物按以下方法制备得到,这些方法本领域技术人员均可通过现有文献获得:
5-取代-1,3,4-噻二唑-2-胺:取代的羧酸与氨基硫脲加入到三氯氧磷中,在回流状态下搅拌5h,然后将反应物倒入冰水中,抽滤得到上述化合物,将上述化合物在DMF和水的混合溶剂中重结晶,得到较纯的上述化合物。
本发明所述的式I所示的N-4-甲基-1,2,3-噻二唑-4-酰基-N-取代1,3,4-噻二唑基硫脲衍生物可应用作为植物生长调节剂,具体的,所述的N-4-甲基-1,2,3-噻二唑-4-酰基-N-取代1,3,4-噻二唑基硫脲衍生物可作为黄瓜子叶生根的植物生长调节剂。
更具体的,N-(5-((2,4-二氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N’-(4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-基)-硫脲、N-(5-呋喃基-1,3,4-噻二唑-2-基)-N’-(4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-基)-硫脲、N-(5-丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)-N’-(4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-基)-硫脲、N-(5-环丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)-N’-(4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-基)-硫脲、N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-N’-(4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-基)-硫脲、N-(5-间甲苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-N’-(4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-基)-硫脲、N-(5-邻氟苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-N’-(4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-基)-硫脲、N-(5-邻氯苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-N’-(4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-基)-硫脲、N-(5-对氯苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-N’-(4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-基)-硫脲、N-(5-对甲氧基苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-N’-(4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-基)-硫脲作为黄瓜子叶生根的植物生长调节剂的应用
(四)具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明,但本发明的保护范围并不限于此。
制备如下原料:
所述4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸按以下方法制得:
碳酸二乙酯与85%水合肼按物质的量比1:0.95混合,50℃下回流20分钟,然后25℃下搅拌30小时,减压蒸除甲醇、水和少量未反应完的碳酸二乙酯,得无色透明液体,即得式1中的肼基甲酸乙酯;
式1所示的肼基甲酸乙酯与乙酰乙酸乙酯以物质的量1:1混合,在乙醇溶剂中常温搅拌6小时,减压蒸除乙醇,得白色固体,即为式2所示的3-甲氧基羰基腙丁酸乙酯;
式2所示的3-甲氧基羰基腙丁酸乙酯与过量的二氯亚砜,以二氯甲烷为溶剂,室温搅拌20小时,常压下蒸去过量的二氯亚砜,然后减压蒸馏,收集400Pa, 76-78℃的淡黄色馏分,制得式3所示的4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸乙酯。
式3所示的4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸乙酯与过量的氢氧化钠,以无水甲醇为溶剂,室温搅拌24小时,常压下蒸去无水甲醇,然后将固体溶解到水中,滴加浓盐酸,出现淡黄色固体,制得式4所示的4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸。
1.0 g4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸与10 mL SOCl2在加热回流的条件下,进行氯化反应,反应结束后在水泵减压条件下蒸出过量的二氯亚砜,得4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰氯。
5-取代-1,3,4-噻二唑-2-胺:取代的羧酸与氨基硫脲加入到三氯氧磷中,在回流状态下搅拌5h,然后将反应物倒入冰水中,抽滤得到上述化合物,将上述化合物在DMF和水的混合溶剂中重结晶,得到较纯的上述化合物。
上述制备都可以多做几锅,制得原料用于下列实施例。
实例1:N-(5-((2,4-二氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N’-(4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-基)-硫脲的制备
在100mL的圆底烧瓶中,在酰氯10mmol溶于20 mL二氯甲烷的溶液中加入溶有0.97g(10mmol)的NH4NCS的二氯甲烷的PEG-600溶液(10mL,其中二氯甲烷9.5 mL,PEG-600 0.5 mL),搅拌回流15min,静置冷却,抽滤,得到橙色溶液,加入按照上述方法制得的10mmol (2,4-二氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-胺基溶于5 mL无水乙腈的溶液,室温搅拌10h,静置过夜,抽滤,滤饼用 DMF和水以体积比1:1混合的混合溶剂重结晶得产物。
黄色固体, 产率 82.6 %, 熔点150-153 ℃; 1H NMR: 9.96(s, 1H, NH), 7.10-8.42(m, 3H,ph), 5.19(s, 2H, CH2O), 2.90(s, 3H, CH3); IR (KBr) νcm-1: 1296 (C=S), 1680 (C=O), 3161, 3334(N-H); ESI-MS: 460 (M-1); Anal. calcd. For C14H10Cl2N6O2S3 : C 36.45, H 2.18, N 18.22; found: C 36.56, H 2.51, N 18.23.
实例2:N-(5-呋喃基-1,3,4-噻二唑-2-基)-N’-(4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-基)-硫脲的制备
在100mL的圆底烧瓶中,在酰氯10mmol溶于20 mL二氯甲烷的溶液中加入溶有0.97g(10mmol)的NH4NCS的二氯甲烷的PEG-600溶液(10mL,其中二氯甲烷9.5 mL,PEG-600 0.5 mL),搅拌回流15min,静置冷却,抽滤,得到橙色溶液,加入所制得的10mmol 5-呋喃基-1,3,4-噻二唑-2-胺基溶于5 mL无水乙腈的溶液,室温搅拌10h,静置过夜,抽滤,取滤饼用DMF和水以体积比1:2混合的混合溶剂重结晶得产物。
黄色固体, 产率 85.9 %, 熔点%: 181-183 ℃; 1H NMR: 9.32 (s, 1H, NH), 8.14 (s, 1H, NH), 7.15-7.65 (m, 3H, C4H3O), 2.77 (s, 3H, CH3); IR (KBr) νcm-1: 1278 (C=S), 1670 (C=O), 3108, 3442 (N-H); ESI-MS: 351 (M-1) ; Anal. calcd. For C11H8N6O2S3 : C 37.49, H 2.29, N 23.85; found: C 37.10, H 2.41, N 23.62.
实例3:N-(5-丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)-N’-(4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-基)-硫脲的制备
在100mL的圆底烧瓶中,在酰氯10mmol溶于20 mL乙腈的溶液中加入溶有0.97g(10mmol)的NH4NCS的二氯甲烷的PEG-600溶液(10mL,其中二氯甲烷9.5 mL,PEG-600 0.5 mL),搅拌回流15min,静置冷却,抽滤,得到橙色溶液,加入所制得的10mmol 5-丙基-1,3,4-噻二唑-2-胺基溶于10 mL无水乙腈的溶液,室温搅拌10h,静置过夜,抽滤,取滤饼用DMF和水以体积比2:1混合的混合溶剂重结晶得产物。
黄色固体, 产率 83.8 %, 熔点: 166-168 ℃; 1H NMR: 9.51 (s, 1H, NH), 8.23 (s, 1H, NH), 3.15 (m, 2H, CH2), 2.83 (m, 2H, CH2), 1.60 (s, 3H, CH3), 1.12(t, 3H, CH3); IR (KBr) νcm-1: 1267 (C=S), 1678 (C=O), 3022, 3412 (N-H); ESI-MS: 327 (M-1) ; Anal. calcd. For C10H12N6OS3 : C 36.57, H 3.68, N 25.59; found: C 36.43, H 3.81, N 25.76.
实例4:N-(5-环丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)-N’-(4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-基)-硫脲的制备
在100mL的圆底烧瓶中,在酰氯10mmol溶于20 mL四氢呋喃的溶液中加入溶有0.97g(10mmol)的NH4NCS的二氯甲烷的PEG-600溶液(10mL,其中二氯甲烷9.5 mL,PEG-600 0.5 mL),搅拌回流15min,静置冷却,抽滤,得到橙色溶液,加入所制得的10mmol 5-环丙基-1,3,4-噻二唑-2-胺基溶于5 mL四氢呋喃的溶液,室温搅拌10h,静置过夜,抽滤,取滤饼用DMF和水以体积比3:1混合的混合溶剂重结晶得产物。
黄色固体, 产率 85.8 %, 熔点: 115-117 ℃; 1H NMR: 9.49 (s, 1H, NH), 8.01 (s, 1H, NH), 1.65 (s, H, CH), 2.67 (s, 3H, CH3), 1.16-1.29 (m, 4H, cycloprpyl-H); IR (KBr) νcm-1: 1299 (C=S), 1665 (C=O), 3019, 3345 (N-H); ESI-MS: 325 (M-1) ; Anal. calcd. For C10H10N6OS3 : C 36.80, H 3.09, N 25.75; found: C 36.65, H 3.48, N 25.66.
实例5:N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-N’-(4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-基)-硫脲的制备
在100mL的圆底烧瓶中,在酰氯10mmol溶于10 mL二氯甲烷的溶液中加入溶有0.97g(10mmol)的NH4NCS的二氯甲烷的PEG-600溶液(10mL,其中二氯甲烷9.5 mL,PEG-600 0.5 mL),搅拌回流15min,静置冷却,抽滤,得到橙色溶液,加入所制得的10mmol 5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺基溶于5 mL二氯甲烷的溶液,室温搅拌10h,静置过夜,抽滤,取滤饼用DMF和水以体积比1:1混合的混合溶剂重结晶得产物。
黄色固体, 产率 88.9 %, 熔点%: 137-138 ℃; 1H NMR: 9.62 (s, 1H, NH), 8.07 (s, 1H, NH), 7.45-7.81 (m, 5H, C6H5), 2.57 (s, 3H, CH3); IR (KBr) νcm-1: 1288 (C=S), 1675 (C=O), 3052, 3414 (N-H); ESI-MS: 361 (M-1) ; Anal. calcd. For C13H10N6OS3 : C 43.08, H 2.78, N 23.19; found: C 42.91, H 2.56, N 23.44.
实例6:N-(5-间甲苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-N’-(4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-基)-硫脲的制备
在100mL的圆底烧瓶中,在酰氯10mmol溶于30 mL二氯甲烷的溶液中加入溶有0.97g(10mmol)的NH4NCS的二氯甲烷的PEG-600溶液(10mL,其中二氯甲烷9.5 mL,PEG-600 0.5 mL),搅拌回流15min,静置冷却,抽滤,得到橙色溶液,加入所制得的10mmol 5-间甲苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺基溶于5 mL无水乙腈溶液,室温搅拌7h,静置过夜,抽滤,取滤饼用DMF和水以体积比1:3混合的混合溶剂重结晶得产物。
黄色固体, 产率87.6 %, 熔点 175-177 ℃; 1H NMR: 9.69 (s, 1H, NH), 7.87 (s, 1H, NH), 7.29-7.79 (m, 4H, C6H4), 2.86 (s, 3H, CH3), 2.58 (s, 3H, CH3); IR (KBr) νcm-1: 1279 (C=S), 1669 (C=O), 3142, 3411 (N-H) ;ESI-MS: 375 (M-1) ; Anal. calcd. For C14H12N6OS3 : C 44.66, H 3.21, N 22.32; found: C 44.96, H 3.56, N 22.44.
实例7:N-(5-邻氟苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-N’-(4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-基)-硫脲的制备
在100mL的圆底烧瓶中,在酰氯10mmol溶于20 mL二氯甲烷的溶液中加入溶有0.97g(10mmol)的NH4NCS的二氯甲烷的PEG-600溶液(10mL,其中二氯甲烷9.5 mL,PEG-600 0.5 mL),搅拌回流15min,静置冷却,抽滤,得到橙色溶液,加入所制得的10mmol 5-邻氟苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺基溶于5 mL无水乙腈的溶液,室温搅拌10h,静置过夜,抽滤,取滤饼用DMF和水以体积比1:1混合的混合溶剂重结晶得产物。
黄色固体, 产率 88.2 %, 熔点%: 173-174 ℃; 1H NMR: 9.12 (s, 1H, NH), 8.05 (s, 1H, NH), 7.23-8.25 (m, 4H, C6H4), 2.56 (s, 3H, CH3); IR (KBr)νcm-1: 1296 (C=S), 1679 (C=O), 3188, 3543 (N-H) ;ESI-MS: 362 (M-1) ; Anal. calcd. For C12H8FN5OS2 : C 44.85, H 2.51, N 21.79; found: C 44.99, H 2.56, N 21.45.C11H8ClN5OS: found C 52.84, H 4.18, N 25.55; calcu. C 44.98, H 2.75, N 23.84.
实例8:N-(5-邻氯苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-N’-(4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-基)-硫脲的制备
在100mL的圆底烧瓶中,在酰氯10mmol溶于20 mL二氯甲烷的溶液中加入溶有0.97g(10mmol)的NH4NCS的二氯甲烷的PEG-600溶液(10mL,其中二氯甲烷9.5 mL,PEG-600 0.5 mL),搅拌回流15min,静置冷却,抽滤,得到橙色溶液,加入所制得的10mmol 5-邻氯苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺基溶于5 mL无水乙腈的溶液,室温搅拌10h,静置过夜,抽滤,取滤饼用DMF和水以体积比1:5混合的混合溶剂重结晶得产物。
黄色固体, 产率 85.4 %, 熔点%: 142-143 ℃; 1H NMR: 9.36 (s, 1H, NH), 7.99 (s, 1H, NH), 7.39-8.15 (m, 4H, C6H4), 2.56 (s, 3H, CH3); IR (KBr) νcm-1: 1288 (C=S), 1683 (C=O), 3161, 3434 (N-H); ESI-MS: 396 (M-1) ; Anal. calcd. For C13H9ClN6OS3 : C 39.34, H 2.29, N 21.17; found: C 39.02, H 2.56, N 21.60.
实例9:N-(5-对氯苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-N’-(4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-基)-硫脲的制备
在100mL的圆底烧瓶中,在酰氯10mmol溶于20 mL二氯甲烷的溶液中加入溶有0.97g(10mmol)的NH4NCS的二氯甲烷的PEG-600溶液(10mL,其中二氯甲烷9.5 mL,PEG-600 0.5 mL),搅拌回流100min,静置冷却,抽滤,得到橙色溶液,加入所制得的10mmol 5-对氯苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺基溶于5 mL无水乙腈的溶液,室温搅拌10h,静置过夜,抽滤,取滤饼用DMF和水以体积比1:1混合的混合溶剂重结晶得产物。
黄色固体, 产率 87.0 %, 熔点: 137-139 ℃; 1H NMR: 9.34 (s, 1H, NH), 7.88 (s, 1H, NH), 7.38-8.04 (m, 4H, C6H4), 2.55 (s, 3H, CH3); IR (KBr) νcm-1: 1295 (C=S), 1681 (C=O), 3151, 3446 (N-H); ESI-MS: 396 (M-1) ; Anal. calcd. For C13H9ClN6OS3 : C 39.34, H 2.29, N 21.17; found: C 39.44, H 2.36, N 21.46.
实例10:N-(5-对甲氧基苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-N’-(4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-基)-硫脲的制备
在100mL的圆底烧瓶中,在酰氯10mmol溶于20 mL二氯甲烷的溶液中加入溶有0.97g(10mmol)的NH4NCS的二氯甲烷的PEG-600溶液(10mL,其中二氯甲烷9.5 mL,PEG-600 0.5 mL),搅拌回流100min,静置冷却,抽滤,得到橙色溶液,加入所制得的10mmol 5-对甲氧基苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺基溶于5 mL无水乙腈的溶液,室温搅拌10h,静置过夜,抽滤,取滤饼用DMF和水以体积比1:1混合的混合溶剂重结晶得产物。
黄色固体, 产率 86.5 %, 熔点: 153-155 ℃; 1H NMR: 9.40 (s, 1H, NH), 7.91 (s, 1H, NH), 7.01-7.75 (m, 4H, C6H4), 3.89 (s, 3H, CH3), 2.58 (s, 3H, CH3); IR (KBr) νcm-1: 1295 (C=S), 1670 (C=O), 3141, 3446 (N-H); ESI-MS: 391 (M-1) ; Anal. calcd. For C14H12N6O2S3 : C 42.84, H 3.08, N 21.41; found: C 42.89, H 3.58, N 21.56.
化合物的植物生长调节活性
用95%的乙醇配成10ppm的供试样品溶液,取0.3mL均匀滴于6cm直径的滤纸圆片上,风干或吹干使乙醇挥发,在直径为6cm的培养皿中放入上述含有各种浓度的供试样品的滤纸圆片一张,蒸馏水3mL,即为相当于10ppm的供试样品处理,以滴加95%乙醇的滤纸圆片为对照。每个培养皿中放入选好的离体黄化黄瓜子叶10片,于暗室(26oC)中培养5天后,测定每10片子叶叶柄基部的生根数,每个处理4次重复。
表1. 实施化合物的植物生长调节活性( 10 ppm,%促进率)