CN110627689B - 一种半棉酚金刚烷胺衍生物及其制备和应用 - Google Patents

一种半棉酚金刚烷胺衍生物及其制备和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN110627689B
CN110627689B CN201911062617.5A CN201911062617A CN110627689B CN 110627689 B CN110627689 B CN 110627689B CN 201911062617 A CN201911062617 A CN 201911062617A CN 110627689 B CN110627689 B CN 110627689B
Authority
CN
China
Prior art keywords
gossypol
amantadine
derivative
mmol
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201911062617.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN110627689A (zh
Inventor
张宝华
史兰香
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shijiazhuang University
Original Assignee
Shijiazhuang University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shijiazhuang University filed Critical Shijiazhuang University
Priority to CN201911062617.5A priority Critical patent/CN110627689B/zh
Publication of CN110627689A publication Critical patent/CN110627689A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN110627689B publication Critical patent/CN110627689B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/26—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明公开了一种半棉酚金刚烷胺衍生物。本发明的半棉酚金刚烷胺衍生物具有抗病毒作用，可作为抗病毒药物应用。本发明公开了其制法。

Description

一种半棉酚金刚烷胺衍生物及其制备和应用
技术领域
本发明涉及半棉酚金刚烷胺的衍生物及其在制药中的应用，属于医药技术领域。
背景技术
金刚烷胺是一种对称的三环状胺，可以抑制病毒穿入宿主细胞，并影响病毒的脱壳，抑制其繁殖，起治疗和预防病毒性感染作用。金刚烷胺抗病毒谱较窄，主要是用于亚洲A型流感的预防，对于B型流感病毒与风疹病毒、麻疹病毒、流行性腮腺炎病毒及单纯疱疹病毒感染均无效。又由于金刚烷胺口服吸收后能通过血脑屏障，会引起较大中枢神经系统毒副反应。另外，金刚烷胺使M2蛋白产生变异很快，易产生耐药性，因此，寻找高效、低毒、抗病毒谱宽的抗病毒药物，意义重大。
半棉酚是从接种棉花黄枯萎病的茎中分离得到，为多酚类化合物。棉酚类化合物对某些流感病毒和副流感病毒有一定抑制作用。本发明将具有抗病毒活性的金刚烷胺拼合到半棉酚分子中，制备了所述的半棉酚金刚烷胺衍生物，以期获得疗效好的抗病毒药物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种半棉酚金刚烷胺衍生物，具有抗病毒作用。
本发明的另一目的在于提供上述半棉酚金刚烷胺衍生物的制备方法。
本发明的再一目的在于提供上述半棉酚金刚烷胺衍生物的用途。
以下对本发明进行详细描述。
本发明提供的一种半棉酚金刚烷胺衍生物，结构如下所示：
Figure 145779DEST_PATH_IMAGE001
式中，R1独立为H，CH3，AC；R2独立为H，CH3；n独立为0，1。
所述的半棉酚金刚烷胺衍生物代表性的结构如下：
Figure 602DEST_PATH_IMAGE002
本发明还提供了上述化合物的制备方法，如下式所示：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE003
式中，R1独立为CH3，AC；R2独立为H，CH3；n独立为0，1。
本发明的半棉酚金刚烷胺衍生物，具有较好的抗病毒作用，能作为抗病毒药物应用。
通过以下实施例进一步举例说明本发明，但应注意本发明的范围并不受这些实施例的任何限制。
具体实施方式
实施例1
化合物（1）的制备
N2氛围中，将260mg（1mmol）半棉酚、10mL丙酮、455mg（3.3mmol）K2CO3和469mg（3.3mmol）CH3I混合，室温搅拌12h，过滤，减压蒸除丙酮，加入水10mL，二氯甲烷萃取（3×10mL），有机层用饱和食盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化，制得中间体Ia，收率62%。Mp：80-81℃。
将302mg（1mmol）中间体Ia和12mLt-BuOH/THF/H2O（体积比1:1:1）于0℃搅拌溶解，加入1mL异戊烯，滴加198mg（2.2mmol）NaClO2溶液和528mg（4.4mmol）NaH2PO4溶液，升至室温，搅拌10h，加入10mL饱和氯化铵溶液，减压蒸除THF，乙酸乙酯萃取（3×10mL），有机层用饱和食盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤，浓缩，石油醚/乙酸乙酯重结晶，制得中间体IIa，收率82%。Mp：190-191℃。
将318mg（1mmol）中间体IIa和3mL氯化亚砜混合，加热回流5h，减压蒸除氯化亚砜，制得中间体IIIa，收率93%。
将71.5mg（1.1mmol）NaN3，0.2mgBu4NBr和10mL甲苯与7mLH2O混合，搅拌，加入336mg（1mmol）中间体IIIa，0℃反应3h，反应混合物静置分层，除去水层，有机层加热至75℃，反应3h，冷至室温，过滤，除去不溶物，浓缩，制得中间体Iva，收率71%。
将315mg（1 mmol）中间体Iva，加入到10mL二甲苯中，搅拌，加入138mg（1mmol）K2CO3和187mg（1mmol）金刚烷胺盐酸盐，回流反应1h，冷却，过滤，浓缩，柱层析纯化，制得化合物（1），收率98%。1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.54 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.02-3.91(m, 10H), 2.52 (s, 3H), 2.42-2.40 (m, 3H), 1.96-1.72 (m, 12H), 1.51 (d, J=7.1Hz, 6H)。MS (ESI) m/z: Calcd for C28H38N2O4: [M+H]+ 467.3; found 467.0。
实施例2
化合物（2）的制备
用215mg（1mmol）金刚乙烷胺盐酸盐代替187mg（1mmol）金刚烷胺盐酸盐，其它操作同实施例1，制得化合物（2），收率97%。1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ7.54 (s, 1H), 6.69(s, 1H), 4.02-3.91 (m, 10H), 3.19 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.42-2.40 (m, 3H),1.96-1.72 (m, 12H), 1.51 (d, J=7.1Hz, 6H), 1.16(m, 3H)。MS (ESI) m/z: Calcdfor C30H42N2O4: [M+H]+ 495.3; found 495.1。
实施例3
化合物（3）的制备
N2氛围中，将260mg（1mmol）半棉酚和5mL醋酐混合，加入5滴磷酸，加热回流2h，冷却，倾入10mL冰水中，二氯甲烷萃取（3×10mL），有机层用饱和食盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化，制得中间体Ib，收率73%。
用中间体Ib代替中间体Ia，其它操作同实施例1，制得化合物（3），收率93%。1 H NMR(400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.55 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.02-3.91 (m, 1H), 2.52 (s,3H), 2.09 (s, 9H), 2.42-2.40 (m, 3H), 1.96-1.72 (m, 12H), 1.51 (d, J=7.1Hz,6H)。MS (ESI) m/z: Calcd for C31H38N2O7: [M+H]+ 551.3; found 551.2。
实施例4
化合物（4）的制备
用215mg（1mmol）金刚乙烷胺盐酸盐代替187mg（1mmol）金刚烷胺盐酸盐，其它操作同实施例3，制得化合物（4），收率97%。1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ7.55 (s, 1H), 6.69(s, 1H), 4.02-3.91 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.10 (s, 9H), 2.42-2.40 (m, 3H), 1.96-1.72 (m, 12H), 1.51 (d, J=7.1Hz, 6H) , 1.17(m, 3H)。MS(ESI) m/z: Calcd for C33H42N2O7: [M+H]+ 579.3; found 579.0。
实施例5
化合物（5）的制备
N2氛围中，将466mg（1mmol）化合物（1）溶于10mL二氯甲烷中，冷却至-78℃，滴入818mg（3.3mmol）BBr3的二氯甲烷溶液，保温反应1h，-40℃保温反应1h，-10℃保温反应4h，冰浴下，慢慢加入到1gNaOH的水溶液中，用10%盐酸调pH3，乙醚萃取，有机层水洗，Na2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化，制得化合物（5），收率86%。1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ11.21 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 3.91-3.79(m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.42-2.40 (m, 3H), 1.96-1.72 (m, 12H), 1.50 (d, J=7.1Hz, 6H)。MS (ESI) m/z: Calcd for C25H32N2O4: [M+H]+ 425.2; found 425.0。
实施例6
化合物（6）的制备
用494mg（1mmol）化合物（2）代替466mg（1mmol）化合物（1），其它操作同实施例5，制得化合物（6），收率82%。1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ11.21 (s, 1H),7.55 (s, 1H),6.70 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 3.91-3.79(m, 1H), 2.77 (m, 1H),2.46 (s, 3H), 2.42-2.40 (m, 3H), 1.96-1.72 (m, 12H), 1.50 (d, J=7.1Hz, 9H),1.16(m, 3H)。MS (ESI) m/z: Calcd for C27H36N2O4: [M+H]+ 453.3; found 453.2。
实施例7
半棉酚金刚烷胺衍生物抗H5N1禽流感病毒活性
将MDCK细胞培养于24孔板中，待细胞长到100%满时，用PBS洗涤2次，按照以下不同方式处理病毒和细胞，每组4个复孔。（1）阳性对照孔：将阳性对照药金刚烷胺与病毒混匀后直接加入细胞中；（2）病毒感染对照：将病毒悬液加入细胞中；（3）细胞对照：用DMEM与细胞孵育；（4）衍生物处理孔：分别用本发明的衍生物与细胞在300uL培养基中混匀后直接加入细胞中。所用培养基不含血清，加入终浓度10ug/mL的胰酶促进感染。本发明衍生物用DMSO配成10mg/mL的母液，使用时用DMSO梯度稀释。本发明衍生物终浓度分别为30.25ug/mL、6.05ug/mL、3.03ug/mL、0.30ug/mL和0.03ug/mL，每孔加1uL。另将阳性对照药做同样处理，作为对照。
37℃感染2h后，弃上清液，用PBS洗涤2次，加入无酚红DMEM培养基和1%琼脂糖的混合液（预先融化且于37℃保温以避免凝固），该混合液中DMEM和琼脂糖的体积比为1:1，再加入终浓度10ug/mL的胰酶促进感染。正面向上室温放置20-40min，待凝固后倒置于37℃、5%CO2培养箱培养2-4天。待噬斑大而清晰时，用0.5%的结晶紫染色，130uL/孔，避光染色6-8小时后用肉眼计数噬斑，每孔计数2遍，结果相同时计数有效，不同时重复计数，直至2遍完全相同时记为有效。每组的噬斑数为3个孔的平均值。
采用以下公式计算本发明的化合物、阳性对照药对细胞感染的抑制率。
抑制率（%）=[（病毒感染对照组的噬斑数-加衍生物组的噬斑数）/病毒感染对照组的噬斑数] x 100
以化合物浓度为横坐标，抑制率为纵坐标作图，得到50%抑制率时的化合物浓度，即为IC50（表1）。
Figure 468755DEST_PATH_IMAGE004

Claims (4)

1.一种半棉酚金刚烷胺衍生物，如下式所示：
Figure 813320DEST_PATH_IMAGE001
式中，R1独立为H，CH3，AC；R2独立为H，CH3；n独立为0，1。
2.根据权利要求1所述的半棉酚金刚烷胺衍生物，其特征在于：所述化合物的具体实例包括：
Figure 440742DEST_PATH_IMAGE002
。
3.根据权利要求1所述的半棉酚金刚烷胺衍生物，其制备方法包括以下步骤：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
式中，R1独立为CH3，AC；R2独立为H，CH3；n独立为0，1。
4.根据权利要求1所述的半棉酚金刚烷胺衍生物，其特征在于：所述衍生物具有抗病毒活性，能作为抗病毒药物应用。
CN201911062617.5A 2019-11-03 2019-11-03 一种半棉酚金刚烷胺衍生物及其制备和应用 Active CN110627689B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911062617.5A CN110627689B (zh) 2019-11-03 2019-11-03 一种半棉酚金刚烷胺衍生物及其制备和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911062617.5A CN110627689B (zh) 2019-11-03 2019-11-03 一种半棉酚金刚烷胺衍生物及其制备和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN110627689A CN110627689A (zh) 2019-12-31
CN110627689B true CN110627689B (zh) 2023-05-30

Family

ID=68978851

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201911062617.5A Active CN110627689B (zh) 2019-11-03 2019-11-03 一种半棉酚金刚烷胺衍生物及其制备和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110627689B (zh)

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2085643A1 (en) * 1970-04-22 1971-12-31 Biosedra Lab Adamantanamino tetracyclines - with broad spectrum antiviral antibacterial activity and water-soluble
WO2004030664A2 (en) * 2002-09-18 2004-04-15 Jerini Ag New compounds for the inhibition of undesired cell proliferation and use thereof
WO2010112946A1 (en) * 2009-03-31 2010-10-07 Rudjer Boskovic Institute Adamantane bisurea derivatives, method of preparation and application in anion sensing
CN101928228A (zh) * 2010-07-19 2010-12-29 沈阳化工大学 具有抗流感病毒活性的金刚烷胺衍生物及其制备方法
CN102775320A (zh) * 2012-08-15 2012-11-14 武汉大学 阻断h5n1禽流感病毒入侵的右旋棉酚氨基酸钠盐衍生物、制备方法及其应用
CN104817472A (zh) * 2015-03-25 2015-08-05 武汉大学 一种新型棉酚衍生物及其制备方法和抗肿瘤应用
CN105884596A (zh) * 2015-01-05 2016-08-24 南开大学 半棉酚和vergosin衍生物及它们的制备和在农药上的应用
CN106632409A (zh) * 2016-12-19 2017-05-10 武汉大学 一种阿扑棉酚衍生物及其制备方法和抗肿瘤和免疫调节的应用

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2085643A1 (en) * 1970-04-22 1971-12-31 Biosedra Lab Adamantanamino tetracyclines - with broad spectrum antiviral antibacterial activity and water-soluble
WO2004030664A2 (en) * 2002-09-18 2004-04-15 Jerini Ag New compounds for the inhibition of undesired cell proliferation and use thereof
WO2010112946A1 (en) * 2009-03-31 2010-10-07 Rudjer Boskovic Institute Adamantane bisurea derivatives, method of preparation and application in anion sensing
CN101928228A (zh) * 2010-07-19 2010-12-29 沈阳化工大学 具有抗流感病毒活性的金刚烷胺衍生物及其制备方法
CN102775320A (zh) * 2012-08-15 2012-11-14 武汉大学 阻断h5n1禽流感病毒入侵的右旋棉酚氨基酸钠盐衍生物、制备方法及其应用
CN105884596A (zh) * 2015-01-05 2016-08-24 南开大学 半棉酚和vergosin衍生物及它们的制备和在农药上的应用
CN104817472A (zh) * 2015-03-25 2015-08-05 武汉大学 一种新型棉酚衍生物及其制备方法和抗肿瘤应用
CN106632409A (zh) * 2016-12-19 2017-05-10 武汉大学 一种阿扑棉酚衍生物及其制备方法和抗肿瘤和免疫调节的应用

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Anthracene adamantylbisurea receptors: switching of anion binding by photocyclization;Vesna Blazek Bregovic 等;《Tetrahedron》;第71卷;9321-9327 *
金刚烷胺及其结构类似物的研究进展;刘丹;范子宸;张瑛;姜家妹;;中国药师(第11期);1640-1643 *
金刚烷胺和奥司他韦体外抗H5N1亚型禽流感病毒的作用;刘丽华;朱翔;张宇锋;温景芸;张永标;冼盈;林潮双;廖明;辛朝安;张扣兴;;中山大学学报(医学科学版)(第05期);635-640 *
金刚烷胺衍生物的研究进展;黄明刚;胡健;杨方文;吴正勇;;四川化工(第03期);25-29 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN110627689A (zh) 2019-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105669565B (zh) 异长叶烷基嘧啶类化合物及其制备方法与应用
CN113181339B (zh) 一种醛基类化合物的药物用途
KR20180100375A (ko) 인플루엔자 바이러스 감염에서 사용하기 위한 아릴 치환 피리미딘
CN106632383B (zh) 莪术醇衍生物及其制备方法和在抗肿瘤药物中的应用
SU1750417A3 (ru) Способ получени (S)-норфлуоксетина, или его фармацевтически приемлемых солей, или их гидратов
CN113735928A (zh) 一种n4-羟基胞苷衍生物及其制备方法和用途
CN110627689B (zh) 一种半棉酚金刚烷胺衍生物及其制备和应用
CN114159433A (zh) 苯并噻二唑类化合物在制备抗sars-cov-2新型冠状病毒药物中的应用
CN111018887B (zh) 一种纯化利福平的方法
CN112851512A (zh) 一种清热解毒的绿原酸衍生物及其制备方法
CN111087429B (zh) 一种具有光活化抗菌的钌配合物及其制备方法和应用
RU2399669C2 (ru) Производные n-замещенного 1,4-диазабицикло-[2.2.2]-октана, проявляющие противовирусную активность в отношении рнк-вирусов
CN112724156B (zh) 一种多环吡啶酮衍生物和药物组合物及其应用
CN113501853B (zh) 4-硫代尿嘧啶脱氧核苷磷酸酯及其抗病毒药物用途
WO2021208711A1 (zh) 娃儿藤生物碱或其盐在抗冠状病毒上的应用
JPS6318572B2 (zh)
CN109748828B (zh) 1，8-二羟基-9，10-蒽醌衍生物、其制备方法及应用
CN110724102B (zh) 一种含四氢罂粟碱-3-羧酸甲酯的多酚类化合物及其制备方法和应用
CN107382944B (zh) 一类具有抗肿瘤活性的香豆素棉酚衍生物及其合成方法
CN112079785B (zh) 一种新型抗流感病毒奥司他韦衍生物、其制备方法及用途
CN109745306B (zh) 9，10-蒽醌衍生物、其制备方法及应用
CN106496219B (zh) 高纯度工业化生产盐酸替扎尼定的方法
SU1616519A3 (ru) Способ получени 1,3,4-тиадиазол-2-цианамида или его фармацевтически приемлемых солей
CN113501847B (zh) 高效抗乙型肝炎病毒的化合物及其制备方法和应用
CN111205196B (zh) 一种苯酚类ab环结构化合物及其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant