CN112851512A - 一种清热解毒的绿原酸衍生物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种清热解毒的绿原酸衍生物及其制备方法，本发明属于化学药物合成制备技术领域；所述衍生物的制备方法包括：在在浓硫酸中，绿原酸发生硝化反应，然后在铁粉/氯化铵体系中，硝基被还原为胺基，再与苯反应，最后将获得的粗产物经硅胶柱纯化即得绿原酸衍生物；本发明对绿原酸结构改造，寻找到了结构更新颖、活性更强的化合物，并且在清热解毒、抗菌消炎等功效上具有显著效果；本发明提供的制备方法简单高效、条件温和、反应产率高、底物的适用范围广、产物纯度好、便于分离提纯，具有很好的应用价值。

Description

一种清热解毒的绿原酸衍生物及其制备方法
技术领域
本发明属于化学药物合成制备技术领域，涉及一种清热解毒的绿原酸衍生物及其制备方法。
背景技术
绿原酸是植物体内在有氧呼吸过程中经莽草酸途径产生的一种苯丙素类化合物，自20世纪50年代首次从苹果中提取成功就一直受到学者们的高度关注。研究表明绿原酸具有清热解毒的功效，常被用在清热解毒的中药类制剂。为使绿原酸及其衍生物能够发挥其更大优势，人们在绿原酸结构方面做了一些研究，例如，专利CN105130838A公开了一种抗菌、抗病毒、抗炎等的绿原酸衍生物，但此方法主要集中在对绿原酸中羧基的改造与修饰，破坏了绿原酸结构的整体性，可能会使绿原酸的生物活性受到影响。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种清热解毒的绿原酸衍生物，其衍生物具有式(I)分子结构：
Figure BDA0002905062250000011
本发明的另一个目的在于提供清热解毒的绿原酸衍生物的制备方法，包括如下步骤：
(1)在氮气保护下，室温下将绿原酸溶解于浓硫酸溶液中，在冰浴条件下分批加入硝酸胍，搅拌反应1～3h，TLC检测反应结束，撤去冰浴，在反应液中加入氢氧化钠溶液，调解溶液PH值为7，滤液用饱和碳酸氢钠溶液、水洗涤，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏即得化合物A；
(2)将化合物A溶解于乙醇与水的混合溶剂中，加入铁粉与氯化铵，升温至40～60℃，搅拌回流反应4～8h，反应结束，趁热过滤，滤液用石油醚萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得化合物B；
(3)将化合物B溶解于苯溶液中，加入亚硝酸异丙酯，在室温下搅拌3～5h，反应液用饱和食盐水洗涤，再用乙酸乙酯萃取，将有机相真空浓缩至浸膏，浸膏再经硅胶柱洗脱层析，即得目标化合物；
步骤(1)中，所述绿原酸与硝酸胍的摩尔比为1:1.5～5.5；
所述绿原酸与浓硫酸的质量体积比为1:3.5～4.5g/mL；
步骤(2)中，所述乙醇与水的体积比为3～6:1；
所述铁粉与氯化铵的摩尔比为4.5:3.5～6.5:7.5；
所述化合物B与苯的质量体积比为1:5.0～7.5；
所述化合物B与亚硝酸异丙酯的摩尔比为1:1.5～6.5；
所述洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的混合液，洗脱时石油醚与乙酸乙酯的体积比为70:1、50:1、30:1、10:1、1:1、0:1。
根据上述制备方法的一种优选，包括如下步骤：
(1)在氮气保护下，室温下将20g绿原酸溶解于80mL浓硫酸溶液中，在冰浴条件下分批加入10.4g硝酸胍，搅拌反应3h，TLC检测反应结束，撤去冰浴，在反应液中加入氢氧化钠溶液，调解溶液PH值为7，滤液用饱和碳酸氢钠溶液、水洗涤，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏即得化合物A；
(2)将化合物A溶解于乙醇与水的混合溶剂中，乙醇与水的体积比为3:1，加入11.2g铁粉与7.5g氯化铵，升温至50℃，搅拌回流反应8h，反应结束，趁热过滤，滤液用石油醚萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得化合物B；将14g化合物B溶解于60mL苯溶液中，加入10.7g亚硝酸异丙酯，在室温下搅拌5h，反应液用饱和食盐水洗涤，再用乙酸乙酯萃取，将有机相真空浓缩至浸膏，浸膏再以体积比为70:1、50:1、30:1、10:1、1:1、0:1石油醚与乙酸乙酯经硅胶柱洗脱层析，即得目标化合物。
现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明采用天然植物提取物绿原酸，对其结构改性，获得一种具有酰胺键的绿原酸衍生物；病理实验表明，绿原酸衍生物对本发明的绿原酸衍生物对肺炎球菌具有很好的抑制效果，最小抑菌浓度MIC为62.5μg/mL，且抑菌效果优于清开灵注射液与单独作用的绿原酸；对H1N1流感病毒小鼠肺指数抑制率为39.2％，高于单独作用的绿原酸抑制率(25.3％)，与清开灵注射液相当；还能够显著抑制二甲苯致小鼠耳肿胀以及抑制鲜鸡蛋清致大鼠足肿胀；对干酵母致热的大鼠具有降低体温的作用。
附图说明
图1：实施例1的清热解毒的绿原酸衍生物核磁共振氢谱图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，下面结合具体实施方式对本发明作进一步的详细描述，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于下述实施例。
实施例1
(1)在氮气保护下，室温下将20g绿原酸溶解于80mL浓硫酸溶液中，在冰浴条件下分批加入10.4g硝酸胍，搅拌反应3h，TLC检测反应结束，撤去冰浴，在反应液中加入氢氧化钠溶液，调解溶液PH值为7，滤液用饱和碳酸氢钠溶液、水洗涤，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏即得化合物A；
(2)将化合物A溶解于乙醇与水的混合溶剂中，乙醇与水的体积比为3:1，加入11.2g铁粉与7.5g氯化铵，升温至50℃，搅拌回流反应8h，反应结束，趁热过滤，滤液用石油醚萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得化合物B；将14g化合物B溶解于60mL苯溶液中，加入10.7g亚硝酸异丙酯，在室温下搅拌5h，反应液用饱和食盐水洗涤，再用乙酸乙酯萃取，将有机相真空浓缩至浸膏，浸膏再以体积比为70:1、50:1、30:1、10:1、1:1、0:1石油醚与乙酸乙酯经硅胶柱洗脱层析，即得目标化合物。产率为75.09％。
核磁共振氢谱检测：
将样品放入样品管中，用注射器取0.5mLCDCL3(氘代氯仿)注入样品管，使样品充分溶解。要求样品与试剂充分混合，溶液澄清、透明、无悬浮物或其他杂质，经核磁共振鉴定，得到核磁共振氢谱图，结果见如图1。
实施例2本发明化合物对清热解毒的药效学试验
1.本发明药物的体外抗菌活性实验
在无菌操作台中，挑取金黄色葡萄球菌、结核杆菌、肺炎球菌这3种标准菌株接种于牛肉膏蛋白胨培养基中，放置于37℃恒温水浴摇床中震荡培养18h。然后用牛肉膏蛋白胨培养基稀释1000倍得菌悬液用于实验。将本发明化合物(实验组)以及绿原酸(对照组2)经冷冻干燥，分别用二甲亚砜溶解，制备成10mg/mL的初始浓度，在超净工作台中用0.22μm的微孔滤膜过滤备用。再将清开灵注射液(对照组1)配制成一定浓度备用。对于每个受试样品分别取灭菌试管8支，第1管加入供试液0.1mL，第2～8管中分别加入0.1mL培养基液，取供试液0.1mL加入第2管中，混匀后取0.1mL加入第3管中，依次稀释至第7管，第7管吸出0.1mL弃去，第8管不加药液作为对照。每管加入菌悬液0.9mL，使得1～8管的液体总量均为1mL，受试药液浓度分别为：1000、500、250、125、62.5、31.3、15.6μg/mL。将试管放入恒温培养箱37℃培养24h后，取出试管观察细菌生长情况。如药液管混浊，表示细菌生长，供试药液无抑菌作用；如药液管清亮则表示细菌生长受抑制，其能抑制细菌生长的最大稀释度的药液，即为该样品的最小抑菌浓度(MIC)。
表1本发明化合物的抗菌测试结果
Figure BDA0002905062250000061
由表1数据表明，本发明的绿原酸衍生物对肺炎球菌具有很好的抑制效果，最小抑菌浓度MIC为62.5μg/mL，且抑菌效果优于清开灵注射液与单独作用的绿原酸。
2.本发明化合物对感染H1N1流感病毒小鼠肺指数影响
选取16±0.5g的小鼠若干，雌雄不限，按体重随机分组，分别设为正常对照组(对照组1)、模型对照组(对照组2)、清开灵注射液(对照组3)、绿原酸组(对照组4)、实验组。小鼠每天灌喂给药2次，各组动物给药2天后，小鼠用乙醚轻度麻醉，以15个LD50病毒液滴鼻感染，每只小鼠0.5mL，小鼠苏醒后继续给药4天。正常对照组和病毒对照组给与等体积蒸馏水。第5天小鼠称重，脱颈椎处死，解剖取肺，准确称重，计算肺指数和抑制率，肺指数值越大，表示肺炎越严重，结果见表2。
肺指数抑制率＝(病毒对照组肺指数均值-实验组肺指数均值)/病毒对照组肺指数均值×100％。
肺指数＝肺湿重(g)/体重
表2本发明化合物对感染H1N1流感病毒小鼠肺指数影响
组别 剂量(g/kg) 肺指数值 抑制率(％)
对照组1 － 0.82±0.09 －
对照组2 － 1.95±0.31 －
对照组3 0.15 1.03±0.22 41.8
对照组4 20.0 1.37±0.25 25.3
实验组 20.0 1.08±0.19 39.2
由表2数据表明，模型组与正常组相比具有显著差异性，流感病毒可以引起正常小鼠肺指数升高，造模成功；本发明化合物对小鼠肺指数抑制率为39.2％，高于单独作用的绿原酸抑制率(25.3％)，与清开灵注射液相当，由此说明，本发明的绿原酸衍生物对H1N1流感病毒具有显著的抑制作用。
3.本发明化合物的抗炎作用实验
(1)二甲苯致小鼠耳肿胀实验：选取健康的25～30g雄小鼠，随机分组为：模型组(对照组1)、清开灵注射液组(对照组2)、绿原酸组(对照组3)、实验组。每组动物每天给药一次，模型组灌喂等体积的蒸馏水，其他各组灌喂相对应的药物，连续灌喂三天，于末次给药1h后，将50μL二甲苯均匀地滴于小鼠右耳两面，左耳不涂作为正常耳，致炎4h后处死，用直径0.8cm打孔器在耳同一部位打下耳片，称重，以左右耳片重量之差作为肿胀度。实验结果见表3。
耳肿胀抑制率％＝(模型组左右耳片重量差-给药组左右耳片重量差)/模型组左右耳片重量差×100％
表3本发明化合物对二甲苯致小鼠耳肿胀的影响
组别 动物数(只) 肿胀度 肿胀抑制率(％)
对照组1 10 39.38±3.02 －
对照组2 10 21.26±2.20 47.33
对照组3 10 30.85±3.27 28.50
实验组 10 22.47±2.31 43.48
由表3数据表明，与模型组相比，本发明的绿原酸衍生物能显著抑制二甲苯致小鼠耳肿胀，其抑制效果与清开灵注射液基本相当，且优于单独使用时的绿原酸的抑制效果。
(2)蛋清所致大鼠足肿胀实验：选取SD大鼠，雌雄各半，随机分组为：模型组(对照组1)、清开灵注射液组(对照组2)、绿原酸组(对照组3)、实验组。每组动物每天给药一次，模型组灌喂等体积的蒸馏水，其他各组灌喂相对应的药物，连续灌喂三天，于末次给药1h后，在每只动物左后足趾皮下注射100％新鲜鸡蛋清0.05mL，分别于注射鲜鸡蛋清后1h、2h、3h、4h后测鼠足体积1次，结果见表4。
表4本发明化合物对蛋清所致大鼠足肿胀的影响
Figure BDA0002905062250000081
由表4数据表明，在鲜鸡蛋清致炎后1h、2h、3h、4h，本发明药物能明显抑制大鼠足肿胀，抑制作用优于清开灵注射液和单独作用的绿原酸。
4.本发明化合物的解热作用实验
选取健康的大鼠，随机分组为空白对照组(对照组1)、清开灵注射液组(对照组2)、绿原酸组(对照组3)、实验组。大鼠在在适宜环境中培养7天。造模前3天，每天测体温1次，连续测量3次体温在36.6～38.0℃之间，体温变化不超过0.3℃的大鼠作为制备发热模型用鼠。空白对照组给予等体积的生理盐水，其余各组灌喂给予相应的药物，每天灌喂给药1次，连续给药4天。于末次给药第4天采用干酵母致热法，致热前各组大鼠禁食8h，于给药前测体温2次。按照之前的剂量各组给药1次，给药后再各组大鼠背部皮下注射20％酵母悬液10mL/kg致热，于致热后1h、2h、4h、8h、12h各测大鼠体温1次。计算各组动物在给药后不同时间内的体温变化，实验结果见表5。
表5本发明化合物的解热作用影响
Figure BDA0002905062250000091
由表5数据表明，与模型组相比，三种药物均有不同程度的解热作用，有防止体温升高的效果，其中绿原酸衍生物的降温效果优于单独作用的绿原酸与清开灵注射液。

Claims (3)

1.一种清热解毒的绿原酸衍生物，其特征在于，所述衍生物具有式(I)分子结构：
Figure FDA0002905062240000011
2.一种清热解毒的绿原酸衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)在氮气保护下，室温下将绿原酸溶解于浓硫酸溶液中，在冰浴条件下分批加入硝酸胍，搅拌反应1～3h，TLC检测反应结束，撤去冰浴，在反应液中加入氢氧化钠溶液，调解溶液PH值为7，滤液用饱和碳酸氢钠溶液、水洗涤，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏即得化合物A；
(2)将化合物A溶解于乙醇与水的混合溶剂中，加入铁粉与氯化铵，升温至40～60℃，搅拌回流反应4～8h，反应结束，趁热过滤，滤液用石油醚萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得化合物B；
(3)将化合物B溶解于苯溶液中，加入亚硝酸异丙酯，在室温下搅拌3～5h，反应液用饱和食盐水洗涤，再用乙酸乙酯萃取，将有机相真空浓缩至浸膏，浸膏再经硅胶柱洗脱层析，即得目标化合物；
步骤(1)中，所述绿原酸与硝酸胍的摩尔比为1:1.5～5.5；
所述绿原酸与浓硫酸的质量体积比为1:3.5～4.5g/mL；
步骤(2)中，所述乙醇与水的体积比为3～6:1；
所述铁粉与氯化铵的摩尔比为4.5:3.5～6.5:7.5；
所述化合物B与苯的质量体积比为1:5.0～7.5；
所述化合物B与亚硝酸异丙酯的摩尔比为1:1.5～6.5；
所述洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的混合液，洗脱时石油醚与乙酸乙酯的体积比为70:1、50:1、30:1、10:1、1:1、0:1。
3.根据权利要求2所述清热解毒的绿原酸衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)在氮气保护下，室温下将20g绿原酸溶解于80mL浓硫酸溶液中，在冰浴条件下分批加入10.4g硝酸胍，搅拌反应3h，TLC检测反应结束，撤去冰浴，在反应液中加入氢氧化钠溶液，调解溶液PH值为7，滤液用饱和碳酸氢钠溶液、水洗涤，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏即得化合物A；
(2)将化合物A溶解于乙醇与水的混合溶剂中，乙醇与水的体积比为3:1，加入11.2g铁粉与7.5g氯化铵，升温至50℃，搅拌回流反应8h，反应结束，趁热过滤，滤液用石油醚萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得化合物B；将14g化合物B溶解于60mL苯溶液中，加入10.7g亚硝酸异丙酯，在室温下搅拌5h，反应液用饱和食盐水洗涤，再用乙酸乙酯萃取，将有机相真空浓缩至浸膏，浸膏再以体积比为70:1、50:1、30:1、10:1、1:1、0:1石油醚与乙酸乙酯经硅胶柱洗脱层析，即得目标化合物。
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