CN113788772A - 含氨基硫脲的没食子酸类衍生物及合成方法与用途 - Google Patents

含氨基硫脲的没食子酸类衍生物及合成方法与用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及含氨基硫脲的没食子酸类衍生物。属化合物领域。本发明还涉及该类衍生物的合成方法，该方法具体包括以下步骤：先将没食子酸制成3,4,5‑三羟基苯甲酰肼，然后与取代的苯甲酰异硫氰酸酯反应制成1‑(3,4,5‑三羟基苯甲酰基)‑4‑(取代苯甲酰基)氨基硫脲类化合物。本发明原料易得，反应条件温和，合成方法操作简单安全、环境污染小、后处理方便。合成出的此类化合物对哈氏弧菌、霍乱弧菌、副溶血弧菌或创伤弧菌有抑制作用。

Description

含氨基硫脲的没食子酸类衍生物及合成方法与用途
技术领域
本发明涉及化合物制备领域，具体涉及含氨基硫脲的没食子酸类衍生物及其制备方法和用于抑制海洋弧菌的用途。
背景技术
随着水产养殖业的不断发展，病害问题愈演愈烈。其中，弧菌病作为最早被发现且危害最严重的水生传染性疾病之一已日渐成为人们关注的焦点。海洋弧菌(Vibrio)是一类菌体短小的异养型革兰阴性细菌，兼性厌氧，广泛分布于海水及海洋动物体内，多有好盐性、运动性及氧化酶阳性。海洋弧菌中，霍乱弧菌(Vibrio cholerae)、副溶血弧菌(Vibrioparahaemolyticus)、哈维氏弧菌(Vibrio harveiy)、创伤弧菌(Vibrio vulnificus)和鳗弧菌(Vibrio anguillarum)等具有致病性，不仅引起养殖鱼虾类感染死亡，还可引发人类霍乱、胃肠炎和炎症等多种疾病。因此，海水养殖生产对新型抗菌药的需求日益加剧，寻找新的先导化合物或化合物骨架对其进行修饰、简化并开发出新型水产抗菌药已成为当前水产病害防控研究的热点。
五倍子是我国传统中药材之一，具有敛肺降火、敛汗、止血等作用，在水产养殖中也多有应用，众多研究表明五倍子等中草药对哈氏弧菌、鳗弧菌和副溶血弧菌等水产致病菌具有较好的抑菌和杀菌作用。没食子酸是五倍子的主要有效成分，生物活性丰富，包括抗氧化、抗癌、抗菌、抗病毒、抗炎、抗糖尿病等，且对革兰氏阴性菌和阳性菌均具有广泛的抑制作用，具有很好的医用价值。
氨基硫脲是一类重要的硫脲化合物，也是用途广泛的有机合成中间体，生物活性丰富，被广泛应用于医药、农药、生物代谢和超分子化学等领域，许多研究表明含有氨基硫脲的化合物在抗菌方面有明显的效果。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种新的具有抗菌功效的含氨基硫脲的没食子酸类衍生物。
本发明所要解决的另一个技术问题在于提供了一种快速、高效合成含氨基硫脲的没食子酸类衍生物的方法。
本发明另一个目的在于提供上述含氨基硫脲的没食子酸类衍生物在抑制哈氏弧菌、霍乱弧菌、副溶血弧菌和创伤弧菌方面的应用。
为了解决以上技术问题，本发明提供了一种含氨基硫脲的没食子酸类衍生物，其结构式如下式所示：
Figure BDA0003304796940000021
式中，R选自4-Br-，2-Cl-，4-NO2-，4-Cl-，3-F-，3-CH3-，H-，2-CH3-，4-OCH3-，或者4-CH3-。
本发明所要解决的技术问题还可以通过以下的技术方案来进一步实现。本发明还公开了一种如以上技术方案所述的含氨基硫脲的没食子酸类衍生物的合成方法，其步骤如下：
(1)先将没食子酸、H2SO4与无水乙醇进行反应，生成3,4,5-三羟基苯甲酸乙酯；
(2)将3,4,5-三羟基苯甲酸乙酯与水合肼反应，得到3,4,5-三羟基苯甲酰肼；
(3)3,4,5-三羟基苯甲酰肼与取代的苯甲酰异硫氰酸酯反应得到1-(3,4,5-三羟基苯甲酰基)-4-(取代苯甲酰基)氨基硫脲；取代的苯甲酰异硫氰酸酯的取代基选自4-Br-，2-Cl-，4-NO2-，4-Cl-，3-F-，3-CH3-，H-，2-CH3-，4-OCH3-，或者4-CH3-。
以上所述的合成方法，进一步优选的技术方案如下：
1、在步骤(1)中：反应用无水乙醇做溶剂，H2SO4催化，pH为1-5，反应温度为70℃-90℃，反应时间为20-22h。
2、在步骤(2)中：反应溶剂为无水乙醇，水合肼过量，3,4,5-三羟基苯甲酸乙酯与水合肼摩尔比为(1-1.5)：(7-10)，反应温度为20℃-30℃，反应时间为34-36h。
3、在步骤(3)中：反应以二氧六环作溶剂，3,4,5-三羟基苯甲酰肼与取代的苯甲酰异硫氰酸酯的摩尔比1：(1-2)，反应温度为50℃-70℃，反应时间为6-8h。
4、步骤(1)中：反应完成后，反应液加水，NaHCO3调PH，乙酸乙酯萃取，有机相干燥，浓缩，得到3,4,5-三羟基苯甲酸乙酯。
5、步骤(2)中：反应毕，析出大量固体，加入无水乙醇，抽滤，水洗三次，得到白色固体3,4,5-三羟基苯甲酰肼。
6、步骤(3)所述取代的苯甲酰异硫氰酸酯类化合物制备方法如下：将取代的苯甲酸与二氯亚砜反应得到取代的苯甲酰氯，再与硫氰酸钾反应得到取代的苯甲酰异硫氰酸酯；取代苯甲酸与氯化亚砜的摩尔比为1：(1-5)，反应温度为50-70℃，反应时间为4-6h；取代苯甲酰氯与硫氰酸钾摩尔比为1：(1-1.5)，溶剂为二氯甲烷，再加入少量PEG-600，反应温度为20℃-30℃，反应时间为4-6h。
本发明还公开了所述的含氨基硫脲的没食子酸类衍生物或者以上合成方法技术方案中任何一项方法所合成的含氨基硫脲的没食子酸类衍生物的用途，所述的用途为含氨基硫脲的没食子酸类衍生物在制备抑菌药物的用途，所抑的菌为海洋弧菌中的哈氏弧菌、霍乱弧菌、副溶血弧菌或者创伤弧菌。
本发明合成方法的合成路线如下：
Figure BDA0003304796940000041
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
1、本发具有海洋弧菌抑菌活性的化合物为含氨基硫脲的没食子酸类衍生物，其生物活性更高，对海洋弧菌有较好抑制作用。
2、本发明所述的合成方法操作简便，安全，反应条件温和；原料易得，反应采用传统控温，实验步骤简单，后处理较方便，拓宽了适用范围。
具体实施方式
以下进一步描述本发明的具体技术方案，以便更好地理解本发明，而不构成对其权利的限制。
实施例1，含氨基硫脲的没食子酸类衍生物的合成方法，其步骤如下：
(1)3,4,5-三羟基苯甲酰肼制备：先将没食子酸、H2SO4与无水乙醇进行反应，生成3,4,5-三羟基苯甲酸乙酯；反应用无水乙醇做溶剂，H2SO4催化，pH为2，反应温度为80℃，反应时间为20h。
3,4,5-三羟基苯甲酸乙酯与水合肼反应，得到3,4,5-三羟基苯甲酰肼；反应溶剂为无水乙醇，水合肼过量，3,4,5-三羟基苯甲酸乙酯与水合肼摩尔比为1：8，反应温度为25℃，反应时间为34h。
(2)1-(3,4,5-三羟基苯甲酰基)-4-(取代苯甲酰基)氨基硫脲类化合物制备：3,4,5-三羟基苯甲酰肼与取代的苯甲酰异硫氰酸酯反应得到1-(3,4,5-三羟基苯甲酰基)-4-(取代苯甲酰基)氨基硫脲；反应以二氧六环作溶剂，3,4,5-三羟基苯甲酰肼与取代的苯甲酰异硫氰酸酯的摩尔比1：1.5，反应温度为60℃，反应时间为6h。取代的苯甲酰异硫氰酸酯的取代基选自4-Br-，2-Cl-，4-NO2-，4-Cl-，3-F-，3-CH3-，H-，2-CH3-，4-OCH3-，4-CH3-。
实施例2，含氨基硫脲的没食子酸类衍生物的合成方法，其步骤如下：
(1)3,4,5-三羟基苯甲酰肼制备：先将没食子酸、H2SO4与无水乙醇进行反应，生成3,4,5-三羟基苯甲酸乙酯；反应用无水乙醇做溶剂，H2SO4催化，pH为3，反应温度为80℃，反应时间为20h。
3,4,5-三羟基苯甲酸乙酯与水合肼反应，得到3,4,5-三羟基苯甲酰肼；反应溶剂为无水乙醇，水合肼过量，3,4,5-三羟基苯甲酸乙酯与水合肼摩尔比为1：9，反应温度为25℃，反应时间为35h。
(2)1-(3,4,5-三羟基苯甲酰基)-4-(取代苯甲酰基)氨基硫脲类化合物制备：3,4,5-三羟基苯甲酰肼与取代的苯甲酰异硫氰酸酯反应得到1-(3,4,5-三羟基苯甲酰基)-4-(取代苯甲酰基)氨基硫脲；反应以二氧六环作溶剂，3,4,5-三羟基苯甲酰肼与取代的苯甲酰异硫氰酸酯的摩尔比1：1.7，反应温度为55℃，反应时间为6h。取代的苯甲酰异硫氰酸酯的取代基选自4-Br-，2-Cl-，4-NO2-，4-Cl-，3-F-，3-CH3-，H-，2-CH3-，4-OCH3-，4-CH3-。
实施例3，含氨基硫脲的没食子酸类衍生物的合成方法，其步骤如下：
(1)3,4,5-三羟基苯甲酰肼制备：先将没食子酸、H2SO4与无水乙醇进行反应，生成3,4,5-三羟基苯甲酸乙酯；反应用无水乙醇做溶剂，H2SO4催化，pH为4，反应温度为80℃，反应时间为22h。
3,4,5-三羟基苯甲酸乙酯与水合肼反应，得到3,4,5-三羟基苯甲酰肼；反应溶剂为无水乙醇，水合肼过量，3,4,5-三羟基苯甲酸乙酯与水合肼摩尔比为1：9.5，反应温度为27℃，反应时间为36h。
(2)1-(3,4,5-三羟基苯甲酰基)-4-(取代苯甲酰基)氨基硫脲类化合物制备：3,4,5-三羟基苯甲酰肼与取代的苯甲酰异硫氰酸酯反应得到1-(3,4,5-三羟基苯甲酰基)-4-(取代苯甲酰基)氨基硫脲；反应以二氧六环作溶剂，3,4,5-三羟基苯甲酰肼与取代的苯甲酰异硫氰酸酯的摩尔比1：1.3，反应温度为65℃，反应时间为7h。取代的苯甲酰异硫氰酸酯的取代基选自4-Br-，2-Cl-，4-NO2-，4-Cl-，3-F-，3-CH3-，H-，2-CH3-，4-OCH3-，4-CH3-。
实施例4，实施例1-3所述的含氨基硫脲的没食子酸类衍生物的合成方法中：步骤(2)中所述取代的苯甲酰异硫氰酸酯的制备方法如下：
将取代的苯甲酸与二氯亚砜反应得到取代的苯甲酰氯，取代苯甲酸与氯化亚砜的摩尔比为1：2.5，反应温度为65℃，反应时间为6h；继而与硫氰酸钾反应得到取代的苯甲酰异硫氰酸酯，取代苯甲酰氯与硫氰酸钾摩尔比为1：1.2，溶剂为二氯甲烷，再加入少量PEG-600，反应温度为25℃，反应时间为6h。
实施例5，实施例1-3所述的含氨基硫脲的没食子酸类衍生物的合成方法中：步骤(2)中所述取代的苯甲酰异硫氰酸酯的制备方法如下：
将取代的苯甲酸与二氯亚砜反应得到取代的苯甲酰氯，取代苯甲酸与氯化亚砜的摩尔比为1：3，反应温度为60℃，反应时间为5h；继而与硫氰酸钾反应得到取代的苯甲酰异硫氰酸酯，取代苯甲酰氯与硫氰酸钾摩尔比为1：1.5，溶剂为二氯甲烷，再加入少量PEG-600，反应温度为30℃，反应时间为5h。
实施例6，含氨基硫脲的没食子酸类衍生物的合成试验一：
50mL圆底烧瓶中依次加入化合物Ⅲ(化合物的代号与前述反应路线一致，下同)0.17g，化合物Ⅵ，即苯甲酰异硫氰酸酯0.30g以及5mL二氧六环，60℃反应6h。反应毕，浓缩除去2mL二氧六环，边搅拌加入40mL二氯甲烷，搅拌30min，析出固体，抽滤，固体用30mL石油醚：乙酸乙酯＝5:1打浆2h,抽滤，固体用乙酸乙酯溶解后加入饱和食盐水萃取分液，有机相干燥浓缩，得化合物Ⅶ，即1-(3,4,5-三羟基苯甲酰基)-4-(苯甲酰基)氨基硫脲，白色固体，产率65％。m.p.207-208℃；IR(KBr),ν/cm1:3625,3601,3437,3357,2979,1676,1604,1482,1271,1051,751；1H NMR(500MHz,DMSO-d6),δ＝12.47(s,1H,NH),11.73(s,1H,NH),10.70(s,1H,NH),9.23(s,2H,OH),8.84(s,1H,OH),7.96(d,J＝7.5Hz,2H,Ar-H),7.65(t,J＝7.1Hz,1H,Ar-H),7.53(t,J＝7.5Hz,2H,Ar-H),6.90(s,2H,Ar-H)；HRMS(ESI):m/z[M-H]-calcd for:C15H12N3O5S-:346.0498；Found:346.0491.
实施例7，含氨基硫脲的没食子酸类衍生物的合成试验二：
50mL圆底烧瓶中依次加入化合物Ⅲ(化合物的代号与前述反应路线一致，下同)0.20g，化合物Ⅵ，即2-氯-苯甲酰异硫氰酸酯0.30g以及5mL二氧六环，60℃反应6h。反应毕，浓缩除去2mL二氧六环，边搅拌加入45mL二氯甲烷，搅拌40min，析出固体，抽滤，固体用40mL石油醚：乙酸乙酯＝4:1打浆1h,抽滤，固体用乙酸乙酯溶解后加入饱和食盐水萃取分液，有机相干燥浓缩，得化合物Ⅶ，即1-(3,4,5-三羟基苯甲酰基)-4-(2-Cl-苯甲酰基)氨基硫脲，白色固体，产率80％。m.p.194-196℃；IR(KBr),ν/cm1:3628,3598,3461,3294,3211,2976,1670,1601,1466,1271,1051,754；1H NMR(500MHz,DMSO-d6),δ＝12.19(s,1H,NH),12.09(s,1H,NH),10.70(s,1H,NH),9.22(s,2H,OH),8.85(s,1H,OH),7.60,7.59(d,J＝6.6Hz,1H,Ar-H),7.54(dd,J＝16.4,6.9Hz,2H,Ar-H),7.44(d,J＝7.5Hz,1H,Ar-H),6.90(s,2H,Ar-H)；HRMS(ESI):m/z[M-H]-calcd for:C15H11ClN3O5S-380.0108；Found:380.0106.
实施例8，含氨基硫脲的没食子酸类衍生物的合成方法实验三：合成方法参照实施例6和7，制备化合物的取代基结构、反应时间和产物收率如下表所示：
Figure BDA0003304796940000081
实施例9，含氨基硫脲的没食子酸类衍生物的抗菌活性测试实验：
抗菌活性测试物为合成的目标化合物含氨基硫脲的没食子酸类衍生物；抗菌活性测试采用菌株为哈氏弧菌、霍乱弧菌、副溶血弧菌和创伤弧菌。
采用牛津杯法鉴定测试物抗细菌活性，牛津杯法是一种药剂扩散法，抗菌化合物通过介质扩散，使药物周围的细菌被杀死或者受到抑制，从而产生抑菌圈，抑菌圈的大小反映了测定物对指示菌的抑制程度。对于活性较好的化合物，进一步测定最小抑菌浓度(MIC)。
测试物抗菌活性测定：无菌环境下，向平板中倒入约20mL已灭菌的牛肉膏蛋白胨琼脂培养基(用于哈氏弧菌、霍乱弧菌和副溶血弧菌培养)或2216E培养基(用于创伤弧菌培养)，凝固后，加入200μL的菌悬液，涂布棒涂布均匀，静置10min。将牛津杯垂直均匀放置于培养基上，在杯中加入200μL的待测样品，每个样品进行3次平行实验，移至37℃恒温培养箱培养18h后，用电子数显卡尺测定抑菌圈直径。结果取三次测量结果的平均值。
测试液浓度为1mg/mL的浓度下化合物对哈氏弧菌、霍乱弧菌、副溶血弧菌和创伤弧菌的抑菌圈直径，表示为平均值±标准差，n＝3。
该系列化合物均用甲醇配置成1mg/mL的溶液，并测定其MIC，具体测试结果见下表：
表1目标化合物体外抑制哈氏弧菌活性测试结果
Figure BDA0003304796940000091
Figure BDA0003304796940000101
注：牛津杯的直径为7.80mm。
由表1结果显示，与阳性药硫酸链霉素比较，化合物4对哈氏弧菌的抑制活性优于阳性药，化合物2、3、5、7、8和10对哈氏弧菌的抑制活性与阳性药相当，所合成的10个化合物对哈氏弧菌的抑制作用均优于原料没食子酸。
表2目标化合物体外抑制霍乱弧菌活性测试结果
Figure BDA0003304796940000102
Figure BDA0003304796940000111
Figure BDA0003304796940000121
注：牛津杯的直径为7.80mm。
由表2结果显示，与阳性药硫酸链霉素比较，化合物4对霍乱弧菌的抑制活性与阳性药相当，所合成的10个化合物对霍乱弧菌的抑制作用均优于原料没食子酸。
表3目标化合物体外抑制副溶血弧菌活性测试结果
Figure BDA0003304796940000122
Figure BDA0003304796940000131
Figure BDA0003304796940000141
注：牛津杯的直径为7.80mm。
由表3结果显示，与阳性药硫酸链霉素比较，化合物1、3、8和10对副溶血弧菌的抑制活性优于阳性药，化合物4、5和6对副溶血弧菌的抑制活性与阳性药相当，所合成的10个化合物对副溶血弧菌的抑制作用均优于原料没食子酸。
表4目标化合物体外抑制创伤弧菌活性测试结果
Figure BDA0003304796940000142
Figure BDA0003304796940000151
注：牛津杯的直径为7.80mm。
由表4结果显示，与阳性药氟苯尼考比较，化合物8对创伤弧菌的抑制最好，MIC值为0.0625mg/mL，所合成的10个化合物对创伤弧菌的抑制作用均优于原料没食子酸。
由表1、表2、表3和表4可知，合成的目标化合物含氨基硫脲的没食子酸类衍生物对海洋弧菌均有不同程度的抑制作用，当取代基为4-Cl(化合物4)时对哈氏弧菌和霍乱弧菌均有最佳抑制效果，MIC分别为0.0078mg/mL和0.0156mg/mL；当取代基为2-CH3(化合物8)时对副溶血弧菌和创伤弧菌均有最佳抑制效果，MIC分别为0.0313mg/mL和0.0625mg/mL。
综上所述，本发明方法操作简单安全、经济性高、适用范围广且此方法后处理简便，是一种快速有效的合成方法；原料易得且价格不高。同时合成出的含氨基硫脲的没食子酸类衍生物对哈氏弧菌、霍乱弧菌、副溶血弧菌和创伤弧菌均有不同程度的抑制作用，且都优于原料没食子酸，因而此类结构化合物具有较大的实施价值和潜在社会经济价值。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书所作的各种变化、修改、替换和变型等，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (9)

1.一种含氨基硫脲的没食子酸类衍生物，其特征在于，其结构式如下式：
Figure FDA0003304796930000011
式中：R选自4-Br-，2-Cl-，4-NO2-，4-Cl-，3-F-，3-CH3-，H-，2-CH3-，4-OCH3-，或者4-CH3-。
2.一种如权利要求1所述的含氨基硫脲的没食子酸类衍生物的合成方法，其特征在于，其步骤如下：
(1)先将没食子酸、H2SO4与无水乙醇进行反应，生成3,4,5-三羟基苯甲酸乙酯；
(2)将3,4,5-三羟基苯甲酸乙酯与水合肼反应，得到3,4,5-三羟基苯甲酰肼；(3)3,4,5-三羟基苯甲酰肼与取代的苯甲酰异硫氰酸酯反应得到1-(3,4,5-三羟基苯甲酰基)-4-(取代苯甲酰基)氨基硫脲；取代的苯甲酰异硫氰酸酯的取代基选自4-Br-，2-Cl-，4-NO2-，4-Cl-，3-F-，3-CH3-，H-，2-CH3-，4-OCH3-，或者4-CH3-。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：在步骤(1)中：反应用无水乙醇做溶剂，H2SO4催化，pH为1-5，反应温度为70℃-90℃，反应时间为20-22h。
4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：在步骤(2)中：反应溶剂为无水乙醇，水合肼过量，3,4,5-三羟基苯甲酸乙酯与水合肼摩尔比为1-1.5：7-10，反应温度为20℃-30℃，反应时间为34-36h。
5.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：在步骤(3)中：反应以二氧六环作溶剂，3,4,5-三羟基苯甲酰肼与取代的苯甲酰异硫氰酸酯的摩尔比1：1-2，反应温度为50℃-70℃，反应时间为6-8h。
6.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：步骤(1)中：反应完成后，反应液加水，NaHCO3调PH，乙酸乙酯萃取，有机相干燥，浓缩，得到3,4,5-三羟基苯甲酸乙酯。
7.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：步骤(2)中：反应毕，析出大量固体，加入无水乙醇，抽滤，水洗三次，得到白色固体3,4,5-三羟基苯甲酰肼。
8.根据权利要求2中所述的合成方法，其特征在于：步骤(3)所述取代的苯甲酰异硫氰酸酯类化合物制备方法如下：将取代的苯甲酸与二氯亚砜反应得到取代的苯甲酰氯，再与硫氰酸钾反应得到取代的苯甲酰异硫氰酸酯；取代苯甲酸与氯化亚砜的摩尔比为1：1-5，反应温度为50-70℃，反应时间为4-6h；取代苯甲酰氯与硫氰酸钾摩尔比为1：1-1.5，溶剂为二氯甲烷，再加入少量PEG-600，反应温度为20℃-30℃，反应时间为4-6h。
9.权利要求1所述的含氨基硫脲的没食子酸类衍生物或者权利要求2-8中任何一项方法所合成的含氨基硫脲的没食子酸类衍生物的用途，其特征在于：所述的用途为含氨基硫脲的没食子酸类衍生物在制备抑菌药物的用途，所抑的菌为海洋弧菌中的哈氏弧菌、霍乱弧菌、副溶血弧菌或者创伤弧菌。
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