CN112876469B - 一种镇咳化痰羽扇豆碱衍生物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种镇咳化痰羽扇豆碱衍生物及其制备方法，属于药物合成和有机化合物制备技术领域；本发明以羽扇豆碱为原料，在碱催化下，温度为30～40℃，与2,4,6‑三甲基苯甲酰氯反生酰氯反应，获得粗产物，将所得粗产物经硅胶柱洗脱层析，再经凝胶柱层析分离，所得组分减压浓缩，再经无水乙醇重结晶，得到羽扇豆碱衍生物；药学研究表明，本发明化合物具有镇咳、化痰的药理活性，无急性中毒的危险，安全性高，由此说明，本发明的羽扇豆碱衍生物具有发展为治疗咳嗽药物的潜力和前景。

Description

一种镇咳化痰羽扇豆碱衍生物及其制备方法
技术领域
本发明属于药物合成和有机化合物制备技术领域，涉及一种镇咳化痰羽扇豆碱衍生物及其制备方法。
背景技术
羽扇豆碱属于羽扇豆属生物碱，主要分布于偏槐花叶、根茎当中。羽扇豆碱具有多种生物活性，例如治疗镇咳、平喘、化痰等功效。但是羽扇豆属生物碱具有较强的细胞毒性和致畸胎作用，同时，这类生物碱对呼吸系统也会造成很大的影响，由生物碱中毒引起的呼吸系统症状主要包括呼吸道刺激，呼吸道频率快过、过慢等，严重者可能引起呼吸麻痹导致死亡。为了更有效、安全地利用羽扇豆碱的生物活性，需要对其结构进行改性。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种镇咳化痰羽扇豆碱衍生物，其衍生物具有式(I)分子结构：
Figure BDA0002905614260000011
本发明的另一个目的在于提供镇咳化痰羽扇豆碱衍生物的制备方法，包括如下步骤：
将反应容器除水，设置反应容器氛围为惰性气体环境，将羽扇豆碱溶解于有机溶剂中，在冰水浴中缓慢滴加2,4,6-三甲基苯甲酰氯，回流溶解后，升高反应温度至30～40℃，在碱催化下，回流反应8～12h，TLC检测，确定反应已结束，反应液中缓慢倒入大量冰水，加入二氯甲烷萃取，依次用碳酸氢钠、饱和食盐水、水清洗，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后去除有机溶剂，将所得粗产物经硅胶柱洗脱层析，再经凝胶柱层析分离，所得组分减压浓缩，再经无水乙醇重结晶，得到羽扇豆碱衍生物；
所述有机溶剂选自乙醚、四氢呋喃、环氧乙烷、1,4-二氧六环、三氯甲烷、四氯化碳或氯苯；
所述羽扇豆碱与2,4,6-三甲基苯甲酰氯投料摩尔比为1:1.5～4.5；
所述碱的用量为羽扇豆碱重量的60～75％；
所述碱选自吡啶、2,3,5-三甲基吡啶、三乙胺、N,N-三甲基吡啶、碳酸钠、碳酸钾或氢氧化钠；
所述硅胶柱洗脱液为二氯甲烷与甲醇的混合液，两者体积比为100:1～2；
所述凝胶柱洗脱液为石油醚-氯仿-甲醇的混合液，三者体积比为1:1:1；所述凝胶柱为Sephadex LH-20。
根据上述制备方法的一种优选，包括如下步骤：
将反应容器除水，设置反应容器氛围为惰性气体环境，将15g羽扇豆碱溶解于乙醚中，在冰水浴中缓慢滴加48.6g 2,4,6-三甲基苯甲酰氯，回流溶解后，升高反应温度至30℃，加入9g碳酸钠，回流反应12h，TLC检测，确定反应已结束，反应液中缓慢倒入大量冰水，加入二氯甲烷萃取，依次用碳酸氢钠、饱和食盐水、水清洗，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后去除有机溶剂，将获得的粗产物经硅胶柱层析，用体积比为100:1的二氯甲烷与甲醇的混合液进行洗脱层析，然后再经过Sephadex LH-20柱层析，以体积比为1:1:1的石油醚-氯仿-甲醇的混合液洗脱，所得组分减压浓缩，经无水乙醇重结晶，即得到羽扇豆碱衍生物。
现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明通过结构改性，消除了羽扇豆碱本身的生物毒性，获得一种结构新颖的羽扇豆碱衍生物；药理结果表明，本发明的化合物具有抑制咳嗽、化痰的药理活性，可用于治疗咳嗽等疾病，并且疗效远强于单一化合物，无急性中毒的危险，安全性高；本发明提供的制备方法简单、反应条件温和、且环境友好，容易实现工业化生产。
附图说明
图1：实施例1的镇咳化痰羽扇豆碱衍生物核磁共振氢谱图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，下面结合具体实施方式对本发明作进一步的详细描述，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于下述实施例。
实施例1
将反应容器除水，设置反应容器氛围为惰性气体环境，将15g羽扇豆碱溶解于100mL乙醚中，在冰水浴中缓慢滴加48.6g 2,4,6-三甲基苯甲酰氯，回流溶解后，升高反应温度至30℃，加入9g碳酸钠，回流反应12h，TLC检测，确定反应已结束，反应液中缓慢倒入大量冰水，加入二氯甲烷萃取，依次用碳酸氢钠、饱和食盐水、水清洗，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后去除有机溶剂，将获得的粗产物经硅胶柱层析，用体积比为100:1的二氯甲烷与甲醇的混合液进行洗脱层析，然后再经过Sephadex LH-20柱层析，以体积比为1:1:1的石油醚-氯仿-甲醇的混合液洗脱，所得组分减压浓缩，经无水乙醇重结晶，即得到羽扇豆碱衍生物。产率为82.01％。
核磁共振氢谱检测：
将样品放入样品管中，用注射器取0.5mLCDCL3(氘代氯仿)注入样品管，使样品充分溶解。要求样品与试剂充分混合，溶液澄清、透明、无悬浮物或其他杂质，经核磁共振鉴定，得到核磁共振氢谱图，结果见如图1。
实验例2本发明化合物病理学研究
(1)本发明化合物的镇咳作用
选取健康小鼠，体重20～22g，动物饲养于25℃左右，自由喂食、饮水，适应性饲养一段时间后。阴性对照组(对照组1)灌喂给予橄榄油，磷酸可待因作为阳性对照组(对照组2)，羽扇豆碱对照组(对照组3)灌喂给药羽扇豆碱，实验组灌喂给药羽扇豆碱物衍生物，给药体积为0.2mL/10g，连续灌喂给药5天。于末次给药1h后，取一棉球注入0.2mL氨水(浓度25％～28％)置于500mL烧杯中，并立即放入小鼠加盖，观察记录小鼠3min内咳嗽的次数。
咳嗽抑制率(％)＝(阴性对照组炎症咳嗽次数-给药组炎症咳嗽次数)/阴性对照组炎症咳嗽次数×100％
实验结果表明，与对照组相比，实验组和羽扇豆碱对照组小鼠的咳嗽次数均有不同程度的下降，但是实验组小鼠的咳嗽次数显著下降，说明本发明的羽扇豆碱衍生物对氨水诱导小鼠咳嗽具有较好的的抑制作用，咳嗽抑制率已达到60.3％。
表1本发明化合物对氨水诱导小鼠咳嗽的影响
组别 动物数 咳嗽次数 咳嗽抑制率
对照组1 10 43.2±15.3 －
对照组2 10 9.1±6.2 69.6
对照组3 10 28.2±10.7 32.8
实验组 10 15.7±5.9 60.3
(2)本发明化合物的化痰实验
选取ICR小鼠，体重20～22g，动物饲养于25℃左右，自由喂食、饮水，适应性饲养一段时间后。阴性对照组(对照组1)灌喂给予橄榄油，可待因为阳性对照组(对照组2)，羽扇豆碱对照组(对照组3)灌喂给药羽扇豆碱，实验组灌喂给药羽扇豆碱物衍生物，给药体积为0.2mL/10g，连续灌喂给药5天。于末次给药1h后测定小鼠酚红排泄量。末次给药30min后，腹腔注射5％酚红生理盐水，30min后将小鼠脱颈椎处死，打开颈部皮肤，分离气管，取自甲状软骨至气管分叉处的气管段，放入盛有3mL生理盐水的试管中，再加入0.1mL15％碳酸氢钠溶液，浸泡过夜。充分震荡摇匀后，取出各组样品使用酶标仪在波长546nm处测定吸光度。
实验结果表明，与阴性对照相比，本发明的羽扇豆碱衍生物可明显提高酚红分泌量，高于单独作用的羽扇豆碱效果，说明本发明的化合物具有显著的化痰作用。
表2本发明化合物对小鼠酚红分泌量的影响
组别 动物数 酚红浓度(μg/mL)
对照组1 10 0.41±0.03
对照组2 10 1.32±0.38
对照组3 10 0.76±0.14
实验组 10 0.93±0.16
实施例3本发明化合物的毒性实验
1.实验方法：取健康大鼠雌雄各半，随机分为5组，分为羽扇豆碱衍生物高、中、低剂量组、羽扇豆碱组、正常对照组。羽扇豆碱衍生物高、中、低剂量组，分别灌胃以1.67g/kg、0.83g/kg、0.42g/kg，正常对照组给予等量的生理盐水，羽扇豆碱组灌喂给药0.83g/kg，每日1次，给药6天，停药1天，每6天称体重1次，根据体重调整给药量，连续给药4个月及停药观察1个月。
2.观察指标：每日观察各组大鼠外观、行为活动、饮食等；服药4个月及停药1个月后，将各组的部分大鼠脖颈处死取血，检测血常规及肝功能、肾功能；服药4个月及停药1个月后，从股动脉放血处死大鼠，取出脑、心、肝、肾、脾、肺称重，计算脏器指数，观察主要脏器情况，并对脏器进行病理学检查。
3.实验结果
(1)一般情况：给药和停药期间，羽扇豆碱组动物食欲不振、精神欠佳、排泄次数减少，但是其余各组动物行为活动、摄食、排泄均正常；给药和停药期间，所有组动物均无因药物毒性死亡出现。
(2)体重变化：给药与停药期间，与对照组相比，羽扇豆碱衍生物高、中、低剂量组动物体重无显著差异，无统计学意义；给药4个月后，羽扇豆碱组雄性体重减轻，差异比较显著，停药1个月后，羽扇豆碱组雄性体重有轻微增加。
(2)对血液生化指标影响：给药4个月，停药1个月后，对照组和羽扇豆碱衍生物高、中、低剂量组动物血、尿常规及肝、肾功能均在正常范围，并无显著差异；但是羽扇豆碱组动物白细胞数下降，低于正常范围，其余指标均正常。
(3)对脏器指数影响：给药4个月后，羽扇豆碱组动物脑指数增加，差异比较显著，停药1个月后，脑指数趋于恢复至正常范围内；给药与停药期间，羽扇豆碱组衍生物组动物的脏器指数在正常范围内，并无显著变化。
(4)脏器病理组织检查：给药4个月，停药1个月后，光学显微镜结果显示，正常对照组和羽扇豆碱衍生物高、中、低剂量组脏器均未见明显病变，只有羽扇豆碱组动物肾小球毛细血管有轻度扩张充血，其余组织未见病变；
由此说明，相比于羽扇豆碱，本发明羽扇豆碱衍生物作为镇咳、平喘药物是安全、无毒的。

Claims (3)

1.一种镇咳化痰羽扇豆碱衍生物，其特征在于，所述衍生物具有式(I)分子结构：
Figure FDA0003346009420000011
。
2.权利要求1所述的镇咳化痰羽扇豆碱衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将反应容器除水，设置反应容器氛围为惰性气体环境，将羽扇豆碱溶解于有机溶剂中，在冰水浴中缓慢滴加2,4,6-三甲基苯甲酰氯，回流溶解后，升高反应温度至30～40℃，在碱催化下，回流反应8～12h，TLC检测，确定反应已结束，反应液中缓慢倒入大量冰水，加入二氯甲烷萃取，依次用碳酸氢钠溶液、饱和食盐水、水清洗，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后去除有机溶剂，将所得粗产物经硅胶柱洗脱层析，再经凝胶柱层析分离，所得组分减压浓缩，再经无水乙醇重结晶，得到羽扇豆碱衍生物；
所述有机溶剂选自乙醚、四氢呋喃、环氧乙烷、1,4-二氧六环、三氯甲烷、四氯化碳或氯苯；
所述羽扇豆碱与2,4,6-三甲基苯甲酰氯投料摩尔比为1:1.5～4.5；
所述碱的用量为羽扇豆碱重量的60～75％；
所述碱选自吡啶、2,3,5-三甲基吡啶、三乙胺、N,N-三甲基吡啶、碳酸钠、碳酸钾或氢氧化钠；
所述硅胶柱洗脱液为二氯甲烷与甲醇的混合液，两者体积比为100:1～2；
所述凝胶柱洗脱液为石油醚-氯仿-甲醇的混合液，三者体积比为1:1:1；所述凝胶柱为Sephadex LH-20。
3.根据权利要求2所述镇咳化痰羽扇豆碱衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将反应容器除水，设置反应容器氛围为惰性气体环境，将15g羽扇豆碱溶解于乙醚中，在冰水浴中缓慢滴加48.6g 2,4,6-三甲基苯甲酰氯，回流溶解后，升高反应温度至30℃，加入9g碳酸钠，回流反应12h，TLC检测，确定反应已结束，反应液中缓慢倒入大量冰水，加入二氯甲烷萃取，依次用碳酸氢钠、饱和食盐水、水清洗，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后去除有机溶剂，将获得的粗产物经硅胶柱层析，用体积比为100:1的二氯甲烷与甲醇的混合液进行洗脱层析，然后再经过Sephadex LH-20柱层析，以体积比为1:1:1的石油醚-氯仿-甲醇的混合液洗脱，所得组分减压浓缩，经无水乙醇重结晶，即得到羽扇豆碱衍生物。
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