CN105859659A - 一种盐酸丁螺环酮的药物组合物及其医药用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种盐酸丁螺环酮的药物组合物及其医药用途，本发明提供的盐酸丁螺环酮的药物组合物中含有盐酸丁螺环酮和一种从知母的干燥根茎中分离得到的结构新颖的天然产物化合物(Ⅰ)，盐酸丁螺环酮和本发明提供的化合物(Ⅰ)联合作用时，可使滑膜细胞停滞在细胞周期G1期，从而抑制滑膜细胞增殖，治疗滑膜炎；治疗效果优于盐酸丁螺环酮或化合物(Ⅰ)单独作用。盐酸丁螺环酮与化合物(Ⅰ)组合物可开发成治疗滑膜炎的药物，与现有技术相比具有突出的实质性特点和显著的进步。

Description

一种盐酸丁螺环酮的药物组合物及其医药用途
技术领域
本发明属于生物医药领域，涉及盐酸丁螺环酮的新用途，具体涉及盐酸丁螺环酮的药物组合物及其医药用途。
背景技术
盐酸丁螺环酮片是一种新型抗焦虑药物，它主要是通过激活脑内五羟色胺(5-HT)1A受体而改变焦虑情绪。
膝关节滑膜炎是一种无菌型炎症，是由于膝关节扭伤和多种关节内损伤而引起的。滑膜的功能异常会导致关节液无法正常生成和吸收，膝关节就会产生积液。滑膜的形态改变还会侵袭膝关节软骨，不及时治疗会导致膝关节骨性关节炎，存在很大的致残危机。
迄今为止，尚未见盐酸丁螺环酮及其药物组合物与滑膜炎的相关性报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种盐酸丁螺环酮的药物组合物，该药物组合物中含有盐酸丁螺环酮和一种结构新颖的天然产物，盐酸丁螺环酮和该天然产物可以协同治疗滑膜炎。
本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的：
一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
一种盐酸丁螺环酮的药物组合物，包括盐酸丁螺环酮、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体，制备成需要的剂型。
进一步地，药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。
进一步地，所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。
上述化合物(Ⅰ)的制备方法，包含以下操作步骤：(a)将知母的干燥根茎粉碎，用75～85％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇取物用大孔树脂除杂，先用25％乙醇洗脱8个柱体积，再用70％乙醇洗脱12个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为85:1、45:1、25:1和15:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为20:1、15:1和1:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为72％的甲醇水溶液等度洗脱，收集10～16个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，步骤(a)用80％乙醇热回流提取，合并提取液。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，所述大孔树脂为D101型大孔吸附树脂。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，步骤(a)中用二氯甲烷代替乙酸乙酯进行萃取，得到二氯甲烷萃取物。
上述化合物(Ⅰ)在制备治疗滑膜炎的药物中的应用。
上述盐酸丁螺环酮的药物组合物在制备治疗滑膜炎的药物中的应用。
本发明的优点：
本发明提供的盐酸丁螺环酮的药物组合物中含有盐酸丁螺环酮和一种从知母的干燥根茎中分离得到的结构新颖的天然产物，盐酸丁螺环酮和该天然产物单独作用时，对滑膜炎具有治疗作用；二者联合作用时，对滑膜炎的治疗效果进一步提高，可以开发成治疗滑膜炎的药物。本发明与现有技术相比具有突出的实质性特点和显著的进步。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明保护范围。尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
实施例1：化合物(Ⅰ)分离制备及结构确证
分离方法：(a)将知母的干燥根茎(2kg)粉碎，用80％乙醇热回流提取(15L×3次)，合并提取液，浓缩至无醇味(3L)，依次用石油醚(3L×3次)、乙酸乙酯(3L×3次)和水饱和的正丁醇(3L×3次)萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中乙酸乙酯萃取物用D101型大孔树脂除杂，先用25％乙醇洗脱8个柱体积，再用70％乙醇洗脱12个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为85:1(10个柱体积)、45:1(8个柱体积)、25:1(10个柱体积)和15:1(8个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为20:1(10个柱体积)、15:1(8个柱体积)和1:1(6个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为72％的甲醇水溶液等度洗脱，收集10～16个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)(260mg，HPLC归一化纯度大于98％)。
结构确证：无色结晶，HR-ESIMS显示[M+H]+为m/z 335.2174，结合核磁特征可得分子式为C20H30O4，不饱和度为6。核磁共振氢谱数据δH(ppm，pyridine-d5，500MHz)：H-1(6.04，dd，J＝6.7，12.1Hz)，H-2(6.52，dd，J＝12.1，9.5Hz)，H-3(7.13，d，J＝9.5Hz)，H-5a(3.23，d，J＝15.6Hz)，H-5b(2.98，dd，J＝15.6，9.3Hz)，H-6(5.06，dd，J＝9.3，1.4Hz)，H-7(1.87，m)，H-8(1.53，m)，H-9a(2.02，m)，H-9b(1.61，m)，H-10(1.96，m)，H-11(1.77，m)，H-12(0.85，d，J＝5.9Hz)，H-13(1.13，d，J＝6.8Hz)，H-14(1.20，d，J＝6.8Hz)，H-2’(2.73，m)，H-3’(4.25，m)，H-4’(1.33，d，J＝6.1Hz)，H-5’(1.18，d，J＝7.4Hz)；核磁共振碳谱数据δC(ppm，pyridine-d5，125MHz)：133.2(CH，1-C)，127.4(CH，2-C)135.3(CH，3-C)，122.5(C，4-C)，28.3(CH2，5-C)，77.4(CH，6-C)，52.7(CH，7-C)，27.7(CH，8-C)，35.2(CH2，9-C)，42.8(CH，10-C)，26.4(CH，11-C)，22.1(CH3，12-C)，23.8(CH3，13-C)，18.4(CH3，14-C)，171.2(C，15-C)，209.4(C，1’-C)，48.7(CH，2’-C)，70.3(CH，3’-C)，22.0(CH3，4’-C)，13.7(CH3，5’-C)。红外波谱中的1756cm-1吸收带与UV谱中的236nm吸收带表明该化合物含有α,β-不饱和内酯结构，红外波谱中的3353cm-1、1715cm-1与1624cm-1吸收带表明结构中存在羟基、酮基与α,β-不饱和共轭体系。13C-NMR、DEPT和HSQC谱中显示有20个碳信号，包括五个甲基，两个亚甲基，十个次甲基(两个连氧碳和三个烯烃碳)，以及三个季碳(两个羰基碳和一个烯烃碳)，以上功能结构再结合不饱和数表明该化合物为双环结构。1H-NMR谱结合HSQC谱显示五个甲基质子信号δH 0.85(3H，d，J＝5.9Hz)、1.13(3H，d，J＝6.8Hz)、1.20(3H，d，J＝6.8Hz)、1.33(3H，d，J＝6.1Hz)、1.18(3H，d，J＝7.4Hz)，三个共轭烯烃质子信号δH 6.04(1H，dd，J＝6.7，12.1Hz)、6.52(1H，dd，J＝12.1，9.5Hz)与7.13(1H，d，J＝9.5Hz)，两个连氧次甲基质子信号δH 5.06(1H，dd，J＝9.3，1.4Hz)与4.25(1H，m)。1H-1H COSY谱中存在H-1/H-2/H-3、H2-5/H-6/H-7/H-8/H2-9/H-10、H-7/H-11/H3-12、H-11/H3-13以及H-8/H3-14相关信号，结合HMBC谱中显示的H-2、H2-9和H-10与C-1，H-2、H2-5和H-6与C-4相关信号可以构建吉马烷型倍半萜骨架。1H-1H COSY谱中H3-5’/H-2’/H-3’/H3-4’相关信号与HMBC谱中H-2’与C-1’、C-3’和C-5’以及H-3’与C-2’和C-4’相关信号可以构建O-3’-O-羟基-2’-甲基丁酮基片段，同时HMBC谱H-10与C-1’相关信号表明这一片段与吉马烷型倍半萜骨架连接的位置。另外HMBC谱H-3、H2-5和H-6与C-15相关信号暗示C-6与C-15之间存在一个内酯环结构。NOESY谱中，假设H-8为β构型，那么H-8与H-10相关信号表明H-10也为β构型，因此，O-3’-O-羟基-2’-甲基丁酮基应该为α构型。综合氢谱、碳谱、HMBC谱和NOESY谱，以及文献关于相关类型核磁数据，可基本确定该化合物如下所示，立体构型进一步通过ECD试验确定，理论值与实验值基本一致。
该化合物化学式及碳原子编号如下：
实施例2：药理作用
1.材料与方法
1.1动物
选用雄性Wistar大鼠(华中科技大学同济医学院动物实验中心提供)，体重120g左右。
1.2试剂与样品
盐酸丁螺环酮购自中国药品生物制品检定所。化合物(Ⅰ)自制，制备方法见实施例1。Ⅱ型胶原(美国Sigma公司)、不完全弗氏佐剂(Sigma公司)、RPMI-1640(GIBCO公司)。
1.3仪器
美国nurie CO2培养箱(NU4750型)、日本奥林巴氏倒置荧光显微镜(CKX41型)、美国Beckman Coulter流式细胞仪(EPICSXL型)、日本透射电镜(日立H-7500型)。
1.4大鼠模型制备及细胞分组
胶原诱导性关节炎(CIA)大鼠模型的制备将Ⅱ型胶原溶解于0.1mmol/L的冰乙酸中(Ⅱ型胶原的终浓度为2g/L)，4℃过夜。然后将其滴加至冷的等积不完全弗氏佐剂中充分乳化。将该乳剂每只大鼠皮内注射0.5ml，分背部4点和尾跟部1点。7天后同样方法加强注射1次。根据关节肿胀指数评分系统每天对每只大鼠关节进行评分，分为0～4分：0分，无红肿；1分，小趾关节红肿；2分趾关节和足跖肿胀；3分，踝关节以下的足爪肿胀；4分，包括踝关节以内的全部足爪肿胀。把各个关节的指数累积计分，即为每只大鼠的关节炎指数。
滑膜细胞的体外培养致炎后第25天，脱臼处死发病的大鼠，无菌条件下取得滑膜组织，剪切成约1mm3的碎块，0.5mg/ml的Ⅱ型胶原酶37℃消化6～7h，1200r/m离心8min，加入1640培养液【分为5组：模型对照组、阳性对照组、盐酸丁螺环酮组、化合物(Ⅰ)组、盐酸丁螺环酮与化合物(Ⅰ)组合物组，每组均含10％胎牛血清；阳性对照组还含有1.0×10-6mol/L的甲氨蝶呤，盐酸丁螺环酮组还含有2.0×10-6mol/L的盐酸丁螺环酮，化合物(Ⅰ)组还含有2.0×10-6mol/L的化合物(Ⅰ)，盐酸丁螺环酮与化合物(Ⅰ)组合物组还含有1.0×10-6mol/L的盐酸丁螺环酮和1.0×10-6mol/L的化合物(Ⅰ)】，置于37℃5％CO2培养箱内培养，消化传代，用第3～5代细胞。
1.5流式细胞仪检测滑膜细胞周期
收集细胞，用PBS重悬吹打成单细胞悬液，将其缓慢加到预冷的5ml 75％乙醇中，4℃固定过夜；用PBS将其浓度调整到5×106个/ml，然后取400μl，加RAase 20ml，37℃水浴30min；加PI 100μl，避光染色20min，300目尼龙网过滤，上流式细胞仪。
1.6统计学方法
实验数据用均数±标准差(x±s)表示，应用SPSS18.0版统计软件进行单因素方差分析和t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。
2.实验结果
流式细胞仪周期分析结果显示，与模型组比较，阳性对照组G1期增加，S期减少，差异具有统计学意义(P<0.05)；盐酸丁螺环酮与化合物(Ⅰ)组合物组G1期明显增加(P<0.01)，S期明显减少(P<0.01)；盐酸丁螺环酮组和化合物(Ⅰ)组G1期增加(P<0.05)，S期减少(P<0.05)。
表1对CIA大鼠滑膜细胞周期的影响
组别 G1期(％) S期(％)
模型对照组 65.50±2.26 12.82±2.81
阳性对照组 80.24±2.33 3.52±0.73
盐酸丁螺环酮组 78.15±3.05 3.88±0.74
化合物(Ⅰ)组 79.24±2.49 3.60±0.78
盐酸丁螺环酮与化合物(Ⅰ)组合物组 83.95±5.02 1.34±0.58
在类风湿关节炎(RA)关节损伤和组织重构中，滑膜细胞既是靶细胞，也通过多种途径成为参与者，其功能的改变在疾病的进程中起着至关重要的作用，成纤维样滑膜细胞是滑膜组织的主要成分，参与了关节软骨破坏及关节周围的骨组织破坏，所以抑制成纤维样滑膜细胞增殖是治疗RA的手段之一。
上述结果表明，盐酸丁螺环酮和本发明提供的化合物(Ⅰ)联合作用时，可使滑膜细胞停滞在细胞周期G1期，从而抑制滑膜细胞增殖，治疗滑膜炎；治疗效果优于盐酸丁螺环酮或化合物(Ⅰ)单独作用。盐酸丁螺环酮与化合物(Ⅰ)组合物可开发成治疗滑膜炎的药物。
上述实施例的作用在于说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和保护范围。

Claims (10)

1.一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
2.一种盐酸丁螺环酮的药物组合物，其特征在于：包括盐酸丁螺环酮、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体，制备成需要的剂型。
3.根据权利要求2所述的盐酸丁螺环酮的药物组合物，其特征在于：药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。
4.根据权利要求2所述的盐酸丁螺环酮的药物组合物，其特征在于：所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。
5.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于，包含以下操作步骤：(a)将知母的干燥根茎粉碎，用75～85％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇取物用大孔树脂除杂，先用25％乙醇洗脱8个柱体积，再用70％乙醇洗脱12个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为85:1、45:1、25:1和15:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为20:1、15:1和1:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为72％的甲醇水溶液等度洗脱，收集10～16个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
6.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：步骤(a)用80％乙醇热回流提取，合并提取液。
7.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：所述大孔树脂为D101型大孔吸附树脂。
8.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：步骤(a)中用二氯甲烷代替乙酸乙酯进行萃取，得到二氯甲烷萃取物。
9.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)在制备治疗滑膜炎的药物中的应用。
10.权利要求2～4任一所述的盐酸丁螺环酮的药物组合物在制备治疗滑膜炎的药物中的应用。
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