CN105949169A - 白蔹素的药物组合物及其在生物医药中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了白蔹素的药物组合物及其在生物医药中的应用,本发明提供的白蔹素的药物组合物中含有白蔹素和一种结构新颖的天然产物化合物(Ⅰ),白蔹素、化合物(Ⅰ)单独作用时,可以治疗前列腺增生;白蔹素和化合物(Ⅰ)联合作用时,对前列腺增生的治疗效果进一步提高,可以开发成治疗前列腺增生的药物,与现有技术相比具有突出的实质性特点和显著的进步。
Description
技术领域
本发明属于生物医药领域,涉及白蔹素的新用途,具体涉及白蔹素的药物组合物及其在生物医药中的应用。
背景技术
前列腺增生(BPH)是中老年男性常见疾病之一,随全球人口老年化发病日渐增多。前列腺增生的发病率随年龄递增,但有增生病变时不一定有临床症状。城镇发病率高于乡村,而且种族差异也影响增生程度。
迄今为止,尚未见白蔹素及其药物组合物与前列腺增生的相关性报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种白蔹素的药物组合物,该药物组合物中含有白蔹素和一种结构新颖的天然产物,白蔹素和该天然产物可以协同治疗前列腺增生。
本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的:
一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ),
一种白蔹素的药物组合物,包括白蔹素、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体,制备成需要的剂型。
进一步地,药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。
进一步地,所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。
上述化合物(Ⅰ)的制备方法,包含以下操作步骤:(a)将翼首草粉碎,用85~95%乙醇热回流提取,合并提取液,浓缩至无醇味,依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取,分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物;(b)步骤(a)中正丁醇取物用大孔树脂除杂,先用35%乙醇洗脱8个柱体积,再用90%乙醇洗脱12个柱体积,收集90%洗脱液,减压浓缩得90%乙醇洗脱浓缩物;(c)步骤(b)中90%乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离,依次用体积比为120:1、60:1、30:1和15:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分;(d)步骤(c)中组分3用正相硅胶进一步分离,依次用体积比为40:1、30:1和10:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分;(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离,用体积百分浓度为85%的甲醇水溶液等度洗脱,收集14~18个柱体积洗脱液,洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
进一步地,化合物(Ⅰ)的制备方法中,所述大孔树脂为D101型大孔吸附树脂。
上述化合物(Ⅰ)在制备治疗前列腺增生的药物中的应用。
上述白蔹素的药物组合物在制备治疗前列腺增生的药物中的应用。
本发明的优点:本发明提供的白蔹素的药物组合物中含有白蔹素和一种结构新颖的天然产物,白蔹素和该天然产物单独作用时,对前列腺增生具有治疗作用;二者联合作用时,对前列腺增生的治疗效果进一步提高,可以开发成治疗前列腺增生的药物。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明的实质性内容,但并不以此限定本发明保护范围。
实施例1:化合物(Ⅰ)分离制备及结构确证
分离方法:(a)将翼首草(2kg)粉碎,用90%乙醇热回流提取(15L×3次),合并提取液,浓缩至无醇味(3L),依次用石油醚(3L×3次)、乙酸乙酯(3L×3次)和水饱和的正丁醇(3L×3次)萃取,分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物;(b)步骤(a)中乙酸乙酯萃取物用D101型大孔树脂除杂,先用35%乙醇洗脱8个柱体积,再用90%乙醇洗脱12个柱体积,收集90%洗脱液,减压浓缩得90%乙醇洗脱浓缩物;(c)步骤(b)中90%乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离,依次用体积比为120:1(11个柱体积)、60:1(9个柱体积)、30:1(9个柱体积)和15:1(8个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分;(d)步骤(c)中组分3用正相硅胶进一步分离,依次用体积比为40:1(6个柱体积)、30:1(8个柱体积)和10:1(6个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分;(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离,用体积百分浓度为85%的甲醇水溶液等度洗脱,收集14~18个柱体积洗脱液,洗脱液减压浓缩即得(纯度大于98%)。
结构确证:HR-ESI-MS显示[M+H]+为m/z 395.1992,结合核磁特征可得分子式为C21H30O7,不饱和度为7。核磁共振氢谱数据δH(ppm,pyridine-d5,500MHz):H-1β(3.87,m),H-2α(1.65,m),H-2β(1.56,m),H-3α(1.33,m),H-3β(1.35,m),H-5β(2.04,s),H-9β(1.55,d,J=3.5Hz),H-11α(4.53,br,s),H-12α(2.31,dd,J=12.8,5.0Hz),H-12β(1.84,m),H-13α(1.79,br,s),H-14α(2.42,m),H-14β(1.86,m),H-16(2.15,m),H-17α(3.77,d,J=10.0,4.0Hz),H-17β(3.66,d,J=10.0,4.0Hz),H-18(1.21,s),H-19(1.06,s),H-20α(5.16,d,J=9.50Hz),H-20β(4.32,d,J=9.50Hz),17-OMe(3.22,s);核磁共振碳谱数据δC(ppm,pyridine-d5,125MHz):73.3(CH,1-C),29.9(CH2,2-C)39.9(CH2,3-C),34.2(C,4-C),64.4(CH,5-C),215.0(C,6-C),101.0(C,7-C),61.5(C,8-C),55.4(CH,9-C),43.5(C,10-C),66.9(CH,11-C),29.7(CH2,12-C),29.6(CH,13-C),29.6(CH2,14-C),225.1(C,15-C),58.7(CH,16-C),69.8(CH2,17-C),34.9(CH3,18-C),22.5(CH3,19-C),66.4(CH2,20-C),58.3(CH3,17-OCH3)。在氢谱中可以观察到两个单峰甲基信号[δH1.21(3H,s)和1.06(3H,s)],一个甲氧基信号[δH3.22(3H,s,17-OMe)],两个连氧亚甲基质子信号[δH3.77(1H,d,J=10.0,4.0Hz)与3.66(1H,d,J=10.0,4.0Hz),5.16(1H,d,J=9.50Hz)与4.32(1H,d,J=9.50Hz)],两个连氧次甲基质子信号[δH3.87(1H,m)与4.53(1H,br,s)];在碳谱中显示该化合物有21个碳信号,包括三个甲基(一个甲氧基),六个亚甲基(两个连氧碳),六个次甲基(两个连氧碳)以及六个季碳(两个羰基和一个连氧季碳)。结合以上信息可以得出该化合物可能是一个二萜类化合物,通过文献查阅可以发现该化合物和已知化合物ent-1β,6α,7α,11β-tetrahydroxy-17-methoxy-7β,20-epoxy-kauran-15-one具有及其相似的结构。将新化合物的核磁数据和ent-1β,6α,7α,11β-tetrahydroxy-17-methoxy-7β,20-epoxy-kauran-15-one进行比较,发现该化合物多出了一个羰基碳信号,同时在已知化合物中的C-6位的羟基也消失,故而推测该新化合物和已知化合物的区别在C-6的羟基氧化成了羰基。进一步的对新化合物的HMBC谱的解析中,H-5/C-6,H-5/C-7的相关性证实了C-6位为一个羰基。ROESY谱中,H-11β/H-9β以及H-1β/H-9β的相关性表明C-1和C-11位的羟基均为α构型。综合氢谱、碳谱、HMBC谱和ROESY谱,以及文献关于相关类型核磁数据,可基本确定该化合物如下所示,立体构型进一步通过ECD试验确定,理论值与实验值基本一致。
该化合物化学式及碳原子编号如下:
实施例2:药理作用
本实施例采用昆明种小鼠去势,连续3周sc丙酸睾酮5mg·kg-1·d-1,造前列腺增生模型,观察药物对前列腺增生的治疗作用。
1、材料与方法
1.1动物
小鼠,昆明种,雄性,20~23g,80只,由河北省实验动物中心提供。
1.2试剂与样品
白蔹素自制并经过结构确证。化合物(Ⅰ)自制,制备方法见实施例1。戊巴比妥钠,中国医药集团上海化学试剂公司;注射用青霉素钠,华北制药股份有限公司;丙酸睾酮注射液,上海通用药业股份有限公司;癃闭舒胶囊,石家庄科迪药业有限公司;小鼠睾酮(T)ELISA检测试剂盒,北京科美东雅生物技术有限公司;小鼠雌二醇(E2)ELISA检测试剂盒,北京科美东雅生物技术有限公司。
1.3仪器
FA(N)/JA(N)系列电子天平,上海民桥精密仪器有限公司;TGL-16G高速冷冻离心机,上海安亭科学仪器厂;电动匀浆机,宁波新芝生物科技股份有限公司;Sn-895B型智能放免γ测量仪:上海原子核研究所四环仪器一厂。
1.4小鼠分组及模型制备
取体重20~23g雄性小鼠80只,随机取10只作为空白对照组,做假手术处理;其余小鼠造前列腺增生模型,小鼠称重后腹腔注射2%戊巴比妥钠(30mg·kg-1)麻醉,常规消毒皮肤,于无菌条件下经阴囊摘除双侧睾丸,残端处结扎,缝合皮肤,肌内注射青霉素20万u·kg-1;手术后第3天,取去势成功、状态良好的小鼠50只,随机分为5组用于造前列腺增生模型,分别为模型对照组、阳性对照组(癃闭舒胶囊混悬液450mg·kg-1)和白蔹素组(80mg·kg-1)、化合物(Ⅰ)组(80mg·kg-1)、白蔹素与化合物(Ⅰ)组合物组【40mg·kg-1白蔹素+40mg·kg-1化合物(Ⅰ)】,连续3周每日sc丙酸睾酮5mg·kg-1(溶于大豆油)造模,空白组注射等量溶媒。于造模型第1天,模型对照组ig生理盐水;阳性对照组ig癃闭舒胶囊混悬液(450mg·kg-1);白蔹素组、化合物(Ⅰ)组、白蔹素与化合物(Ⅰ)组合物组ig上述剂量的药物,给药体积均为20mL·kg-1;空白对照组灌服同体积的生理盐水;每日给药1次,连续给药3周。于末次给药后2h(禁食不禁水12h),小鼠称重后眼眶取血,离心,分离血清,测血清中T,E2水平;然后脱颈椎处死小鼠,迅速取前列腺组织,对各组小鼠前列腺腺体进行立体计量学测定,测定腺体的体密度。
1.5血清中T的测定
用小鼠TELISA检测试剂盒测定血清中T的含量:试剂盒采用双抗体一步夹心法酶联免疫吸附试验(ELISA),往预先包被T抗体的包被微孔中,依次加入标本、对照品、HRP标记的检测抗体,经过温育并彻底洗涤。用底物TMB显色,TMB在过氧化物酶的催化下转化成蓝色,并在酸的作用下转化成最终的黄色。颜色的深浅和样品中的T呈正相关。用酶标仪在450nm波长下测定吸光度(A),计算样品浓度,即得到小鼠血清中T的含量。
1.6血清中E2的测定
用小鼠E2ELISA检测试剂盒测定血清中雌二醇的含量:试剂盒采用双抗体一步夹心法酶联免疫吸附试验(ELISA),往预先包被E2抗体的包被微孔中,依次加入标本、对照品、HRP标记的检测抗体,经过温育并彻底洗涤。用底物TMB显色,TMB在过氧化物酶的催化下转化成蓝色,并在酸的作用下转化成最终的黄色。颜色的深浅和样品中的E2呈正相关。用酶标仪在450nm波长下测定A,计算样品浓度,即得到小鼠血清中E2的含量。
1.7前列腺腺体的体密度测定
采用通用立体计量学测定方法,应用测试格点分析法,计算腺体上的交叉点数与参照系中的交叉点数的百分比,为该组织中腺体的体密度(Vv)。
1.8统计学方法
实验数据采用SPSS13.0统计软件处理。数据以表示,计量资料组间比较采用单因素方差分析。P<0.05有统计学意义。
2、实验结果
2.1对小鼠前列腺增生模型血清T、E2水平的影响
与空白对照组比,模型组小鼠血清中T水平显著升高(P<0.01),E2水平显著降低(P<0.01),说明造模成功。和模型对照组相比,白蔹素与化合物(Ⅰ)组合物组及阳性对照组小鼠血清中T水平显著降低、E2水平显著升高(P<0.01);与模型对照组比,白蔹素组、化合物(Ⅰ)组小鼠血清中T水平降低、E2水平升高(P<0.05)。
实验结果见表1。
2.2对前列腺增生模型小鼠前列腺腺体的体密度的影响
与空白对照组比,模型组前列腺腺体体密度显著升高(P<0.01),说明造前列腺增生模型成功。与模型对照组比,白蔹素组、化合物(Ⅰ)组小鼠前列腺腺体的体密度降低(P<0.05);和模型对照组相比,白蔹素与化合物(Ⅰ)组合物组、阳性对照组小鼠前列腺腺体的体密度显著降低(P<0.01)。
实验结果见表1。
表1对小鼠前列腺增生模型血清睾酮、雌二醇水平及前列腺腺体密度的影响
组别 | 睾酮/nmol·L-1 | 雌二醇/nmol·L-1 | Vv |
空白对照组 | 578.2±57.3 | 72.3±9.8 | 2.5±0.2 |
模型对照组 | 4491.2±450.6 | 54.1±7.1 | 18.3±0.8 |
阳性对照组 | 832.2±79.4 | 69.7±8.9 | 5.5±0.2 |
白蔹素组 | 1253.2±122.9 | 66.3±8.2 | 9.5±0.4 |
化合物(Ⅰ)组 | 1165.2±104.9 | 65.6±8.9 | 9.8±0.3 |
白蔹素与化合物(Ⅰ)组合物组 | 714.2±82.8 | 73.8±8.0 | 5.1±0.4 |
本实验采用小鼠去势后皮下注射丙酸睾酮成功建立前列腺增生模型,小鼠去势后,前列腺迅速萎缩,再给予外源性雄激素,可造成动物体内性激素水平紊乱,使前列腺发生增生。睾酮(T)是人体内主要的雄激素,在5α-还原酶作用下变为双氢睾酮(DHT),前列腺内的DHT浓度增加可导致腺体增生。碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)通过DHT的作用增加释放,促前列腺间质增生,刺激前列腺上皮细胞生长的表皮细胞生长因子(EGF)与血浆中雄激素的含量呈正相关,导致前列腺的增生,造成前列腺增生模型。雌雄激素比例的变化是前列腺增生的关键诱因,血清中睾酮、雌二醇水平对反应前列腺增生状况有重要意义。前列腺湿重及前列腺指数是反映前列腺增生程度最客观的指标之一,前列腺组织形态是确定是否增生的关键;前列腺增生是慢性病,长期的病理变化可能会累及相关脏器。前列腺增生可能会累及机体免疫功能,胸腺的组织形态学变化及其淋巴细胞的个数可有效反应前列腺增生状况。
结果表明,白蔹素、化合物(Ⅰ)单独作用时,可以治疗前列腺增生;白蔹素和化合物(Ⅰ)联合作用时,对前列腺增生的治疗效果进一步提高,可开发成治疗前列腺增生的药物。
上述实施例的作用在于说明本发明的实质性内容,但并不以此限定本发明的保护范围。本领域的普通技术人员应当理解,可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换,而不脱离本发明技术方案的实质和保护范围。
Claims (8)
1.一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ),
2.一种白蔹素的药物组合物,其特征在于:包括白蔹素、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体,制备成需要的剂型。
3.根据权利要求2所述的白蔹素的药物组合物,其特征在于:药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。
4.根据权利要求2所述的白蔹素的药物组合物,其特征在于:所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。
5.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)的制备方法,其特征在于,包含以下操作步骤:(a)将翼首草粉碎,用85~95%乙醇热回流提取,合并提取液,浓缩至无醇味,依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取,分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物;(b)步骤(a)中正丁醇取物用大孔树脂除杂,先用35%乙醇洗脱8个柱体积,再用90%乙醇洗脱12个柱体积,收集90%洗脱液,减压浓缩得90%乙醇洗脱浓缩物;(c)步骤(b)中90%乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离,依次用体积比为120:1、60:1、30:1和15:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分;(d)步骤(c)中组分3用正相硅胶进一步分离,依次用体积比为40:1、30:1和10:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分;(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离,用体积百分浓度为85%的甲醇水溶液等度洗脱,收集14~18个柱体积洗脱液,洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
6.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法,其特征在于:所述大孔树脂为D101型大孔吸附树脂。
7.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)在制备治疗前列腺增生的药物中的应用。
8.权利要求2~4任一所述的白蔹素的药物组合物在制备治疗前列腺增生的药物中的应用。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
WW01 | Invention patent application withdrawn after publication |
Application publication date: 20160921 |
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WW01 | Invention patent application withdrawn after publication |