CN105949263A - 甘氨双唑钠的药物组合物及其在生物医药中的应用 - Google Patents

甘氨双唑钠的药物组合物及其在生物医药中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了甘氨双唑钠的药物组合物及其在生物医药中的应用，本发明提供的甘氨双唑钠的药物组合物中含有甘氨双唑钠和一种结构新颖的天然产物化合物(Ⅰ)，甘氨双唑钠、化合物(Ⅰ)单独作用时，对肺癌具有抑制作用；甘氨双唑钠和化合物(Ⅰ)联合作用时，对肺癌的抑制效果进一步提高，可以开发成治疗肺癌的药物，与现有技术相比具有突出的实质性特点和显著的进步。

Description

甘氨双唑钠的药物组合物及其在生物医药中的应用
技术领域
本发明属于生物医药领域，涉及甘氨双唑钠的新用途，具体涉及甘氨双唑钠的药物组合物及其在生物医药中的应用。
背景技术
甘氨双唑钠为肿瘤放疗的增敏剂，属于硝基咪唑类化合物，可将射线对肿瘤乏氧细胞DNA的损伤固定，抑制其DNA损伤的修复，从而提高肿瘤乏氧细胞对辐射的敏感性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种甘氨双唑钠的药物组合物，该药物组合物中含有甘氨双唑钠和一种结构新颖的天然产物，甘氨双唑钠和该天然产物可以协同治疗肺癌。
本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的：
一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
一种甘氨双唑钠的药物组合物，包括甘氨双唑钠、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体，制备成需要的剂型。
进一步地，药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。
进一步地，所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。
上述化合物(Ⅰ)的制备方法，包含以下操作步骤：(a)将泽兰粉碎，用65～85％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用大孔树脂除杂，先用6％乙醇洗脱8个柱体积，再用70％乙醇洗脱8个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为50:1、25:1、15:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为10:1、5:1和2:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为75％的甲醇水溶液等度洗脱，收集8～14个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，步骤(a)用75％乙醇热回流提取，合并提取液。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，所述大孔树脂为AB-8型大孔吸附树脂。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，步骤(a)中用二氯甲烷代替乙酸乙酯进行萃取，得到二氯甲烷萃取物。
上述化合物(Ⅰ)在制备治疗肺癌的药物中的应用。
上述甘氨双唑钠的药物组合物在制备治疗肺癌的药物中的应用。
本发明的优点：
本发明提供的甘氨双唑钠的药物组合物中含有甘氨双唑钠和一种结构新颖的天然产物，甘氨双唑钠和该天然产物单独作用时，对肺癌具有治疗作用；二者联合作用时，对肺癌的治疗效果进一步提高，可以开发成治疗肺癌的药物。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明保护范围。
实施例1：化合物(Ⅰ)分离制备及结构确证
分离方法：(a)将泽兰(3kg)粉碎，用75％乙醇热回流提取(20L×3次)，合并提取液，浓缩至无醇味(4L)，依次用石油醚(4L×3次)、乙酸乙酯(4L×3次)和水饱和的正丁醇(4L×3次)萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用AB-8型大孔树脂除杂，先用6％乙醇洗脱8个柱体积，再用70％乙醇洗脱8个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为50:1(8个柱体积)、25:1(8个柱体积)、15:1(8个柱体积)和5:1(10个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为10:1(8个柱体积)、5:1(10个柱体积)和2:1(5个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为75％的甲醇水溶液等度洗脱，收集8～14个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)(纯度大于98％)。
结构确证：HR-ESI-MS显示[M+Na]+为m/z 419.3312，结合核磁特征可得分子式为C28H44O，不饱和度为7。核磁共振氢谱数据δH(ppm，DMSO-d6，500MHz)：H-1(1.68，m)，H-1(1.95，m)，H-2(5.62，m)，H-3(5.63，m)，H-4(2.04，m)，H-4(2.31，m)，H-5(2.03，m)，H-7(2.04，m)，H-7(2.31，m)，H-8(1.41，m)，H-9(0.97，m)，H-11(1.26，m)，H-11(1.51，m)，H-12(1.11，m)，H-12(1.92，m)，H-14(1.10，m)，H-15(1.03，m)，H-15(1.57，m)，H-16(1.25，m)，H-16(1.83，m)，H-17(1.04，m)，H-18(0.63，s)，H-19(0.81，s)，H-20(1.36，m)，H-21(0.92，d，J＝6.5)，H-22(1.12，m)，H-22(1.51，m)，H-23(2.09，m)，H-23(2.11，m)，H-25(2.18，m)，H-26(1.01，d，J＝7.0)，H-27(0.98，d，J＝7.0)，H-28(4.62，d，J＝1.5)，H-28(4.69，s)；核磁共振碳谱数据δC(ppm，DMSO-d6，125MHz)：37.1(CH2，1-C)，123.3(CH，2-C)，125.5(CH，3-C)，37.4(CH2，4-C)，52.6(CH，5-C)，211.2(C，6-C)，46.5(CH2，7-C)，35.3(CH，8-C)，52.2(CH，9-C)，36.8(C，10-C)，20.8(CH2，11-C)，39.3(CH2，12-C)，42.3(C，13-C)，55.5(CH，14-C)，23.9(CH2，15-C)，27.8(CH2，16-C)，55.7(CH，17-C)，11.9(CH3，18-C)，13.2(CH3，19-C)，35.3(CH，20-C)，18.4(CH3，21-C)，34.2(CH2，22-C)，31.1(CH2，23-C)，156.3(C，24-C)，33.4(CH，25-C)，21.8(CH3，26-C)，21.6(CH3，27-C)，105.7(CH2，28-C)。1H-NMR谱显示五个甲基信号[δH0.63(s，H3-18)，0.81(s，H3-19)，0.92(d，J＝6.5Hz，H3-21)，0.98(d，J＝7.0Hz，H3-27)和1.01(d，J＝7.0Hz，H3-26)]，一个烯属亚甲基[δH4.62(d，J＝1.5Hz，H-28)和4.69(s，H-28)]，两个烯属次甲基质子信号[δH5.62(m，H-2)和5.63(m，H-3)]。13C-NMR谱显示了28个碳信号，包括五个甲基，十个亚甲基(一个烯属亚甲基)，九个次甲基(两个烯属次甲基)，以及四个季碳(一个烯烃季碳，一个羰基碳)。核磁数据表明该化合物为甾体类化合物。HMBC谱中Me-21(δH0.92)与C-17(δC55.7)，C-20(δC35.3)和C-22(δC34.2)；H2-28(δH4.62和4.69)与C-23(δC31.1)，C-24(δC156.3)和C-25(δC33.4)；以及H-25(δH2.18)与C-23(δC31.1)，C-24(δC156.3)，C-26(δC21.8)，C-27(δC21.6)和C-28(δC105.7)的相关性表明了该化合物的侧链结构。HMBC谱中Me-18(δH0.63)与C-12(δC39.3)，C-13(δC42.3)，C-14(δC55.5)和C-17(δC55.7)；以及Me-19(δH0.81)与C-1(δC37.1)，C-5(δC52.6)，C-9(δC52.2)和C-10(δC36.8)的相关性表明该化合物为四环结构。此外，H2-7(δH2.04和2.31)与C-5(δC52.6)，C-6(δC211.2)，C-9(δC52.2)和C-14(δC55.5)的相关性表明C-6位为酮羰基。两个低场碳信号[δC123.3(C-2)和125.5(C-3)]和质子共振信号[δH5.62(m，H-2)和5.63(m，H-3)]，表明该化合物含有一个两取代双键。NOESY谱中，H-12α与H-17的相关性表明H-17为α构型。综合氢谱、碳谱、HMBC谱和NOESY谱，以及文献关于相关类型核磁数据，可基本确定该化合物如下所示，立体构型进一步通过ECD试验确定，理论值与实验值基本一致。
该化合物化学式及碳原子编号如下：
实施例2：药理作用
本实施例使用右腋皮下接种肺癌瘤株细胞建立lewis肺癌小鼠模型，测定各组的抑瘤率和Bcl-2及Bax表达水平，观察药物上调Bax、下调Bcl-2的表达、诱导肿瘤细胞凋亡来抑制肿瘤生长的抗肿瘤作用。
1、材料与方法
1.1动物
C57BL/6纯系小鼠，雄性6～8周，(20±2)g，北京维通利华公司动物实验中心。
1.2试剂与样品
甘氨双唑钠购自中国药品生物制品检定所。化合物(Ⅰ)自制，制备方法见实施例1。兔抗鼠Bax单克隆抗体、兔抗鼠Bcl-2单克隆抗体(SANTACRUZ公司)、二步法免疫组化检测试剂盒，DAB显示剂(北京中杉金桥公司)。瘤株Lewis肺癌，Lewis肺癌荷瘤鼠由中科院肿瘤研究所提供并传代保种；Lewis肺癌维持在C57BL/6小鼠体内，每2周传代1次。
1.3小鼠分组及模型制备
C57BL/6小鼠随机分组，每组12只，分别为模型对照组(NS组)、甘氨双唑钠组、化合物(Ⅰ)组、甘氨双唑钠与化合物(Ⅰ)组合物组。每只小鼠右腋皮下接种肺癌瘤株细胞，建立lewis肺癌小鼠模型，从接种肿瘤次日开始，分别腹腔注射给药。生理盐水(NS)组：0.9％生理盐水0.2mL，连续10d；甘氨双唑钠组：40mg/(kg·d)，连续给药10d；化合物(Ⅰ)组：40mg/(kg·d)，连续给药10d；甘氨双唑钠与化合物(Ⅰ)组合物组：40mg/(kg·d)甘氨双唑钠+40mg/(kg·d)化合物(Ⅰ)，连续给药10d。末次给药后24h，小鼠称重，处死。
1.5瘤重测定实验
末次给药后24h将小鼠称重，断颈处死，剥取瘤块称重。
抑瘤率(％)＝(模型组平均瘤重-治疗组平均瘤重)/模型组平均瘤重×100％。
1.6Lewis肺癌Bcl-2、Bax表达变化的测定实验
免疫组化法测定Bcl-2、Bax表达。瘤块以石蜡包埋制成4μm厚的切片，脱蜡、水化后，3％H2O2灭活内源性过氧化物酶，高压抗原修复，后续步骤按照二步法免疫组化检测试剂盒说明书操作。阴性对照以0.01mol/LPBS(pH＝7.4)代替一抗。在光学显微镜下观察盐水对照组和各给药实验组样本的免疫组化切片。
结果判定：每张切片在5～10个高倍视野下进行细胞计数，每个视野计数100～200个细胞，共1000个细胞，计算每张切片阳性细胞数所占比例。Bcl-2在胞浆出现棕黄色染色为阳性染色。Bax在胞浆和(或)胞膜出现棕黄色染色为阳性染色。
1.7统计学方法
数据均以x±s表示，采用SPSS13.0软件进行数据处理，单因素方差分析。
2、实验结果
2.1对Lewis肺癌模型小鼠实体瘤的影响
与模型对照组比较，甘氨双唑钠与化合物(Ⅰ)组合物组瘤重明显减小(P＜0.01)，抑瘤率明显增加(P＜0.01)；与模型对照组比较，甘氨双唑钠组、化合物(Ⅰ)组瘤重减小(P＜0.05)，抑瘤率增加(P＜0.05)。结果见表1。
2.2对Lewis肺癌模型小鼠Bcl-2及Bax表达的影响
与模型对照组比较，甘氨双唑钠与化合物(Ⅰ)组合物组Bcl-2表达明显降低(P＜0.01)，Bax表达明显升高(P＜0.01)；与模型对照组比较，甘氨双唑钠组、化合物(Ⅰ)组Bcl-2表达降低(P＜0.05)，Bax表达升高(P＜0.05)。结果见表1。
表1对小鼠体内Lewis肺癌生长及Bcl-2、Bax表达水平的影响(x±s，n＝10)
肺癌的发生是一个涉及多因素多阶段的复杂过程，近年来研究表明，肺癌的发生可能是由于细胞凋亡与增殖失衡造成的。细胞凋亡是细胞自身的一种主动的、生理性死亡机制，细胞调亡过程受促调亡因子和调亡抑制因子的共同调节。其中Bcl-2和Bax属于Bcl-2同一家族，与人类多种肿瘤的发生有密切关系的基因。Bcl-2是从人类滤泡型非霍奇金B细胞淋巴瘤克隆到的原癌基因，其通过稳定线粒体膜的功能，阻止线粒体释放Caspase、凋亡诱导因子和细胞色素C等作用抑制细胞凋亡。Bcl-2通过抑制细胞凋亡而参与肿瘤的发生。Bax基因具有拮抗Bcl-2的作用，是促凋亡基因。当Bax蛋白大量表达，并与Bcl-2蛋白形成异源二聚体时加速细胞死亡，Bcl-2和Bax的表达程度对决定细胞接受凋亡信号后存活与否起关键作用。目前，多数研究表明，Bcl-2与Bax的表达之间呈负相关，Bcl-2过量表达，细胞存活；Bax蛋白过量表达，细胞死亡。
结果表明，甘氨双唑钠、化合物(Ⅰ)单独作用时，对肺癌具有抑制作用；甘氨双唑钠和化合物(Ⅰ)联合作用时，对肺癌的抑制效果进一步提高，可以开发成治疗肺癌的药物。
上述实施例的作用在于说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和保护范围。

Claims (10)

1.一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
2.一种甘氨双唑钠的药物组合物，其特征在于：包括甘氨双唑钠、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体，制备成需要的剂型。
3.根据权利要求2所述的甘氨双唑钠的药物组合物，其特征在于：药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。
4.根据权利要求2所述的甘氨双唑钠的药物组合物，其特征在于：所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。
5.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于，包含以下操作步骤：(a)将泽兰粉碎，用65～85％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用大孔树脂除杂，先用6％乙醇洗脱8个柱体积，再用70％乙醇洗脱8个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为50:1、25:1、15:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为10:1、5:1和2:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为75％的甲醇水溶液等度洗脱，收集8～14个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
6.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：步骤(a)用75％乙醇热回流提取，合并提取液。
7.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：所述大孔树脂为AB-8型大孔吸附树脂。
8.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：步骤(a)中用二氯甲烷代替乙酸乙酯进行萃取，得到二氯甲烷萃取物。
9.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)在制备治疗肺癌的药物中的应用。
10.权利要求2～4任一所述的甘氨双唑钠的药物组合物在制备治疗肺癌的药物中的应用。
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