CN105693806A - 一种二甲磺酸阿米三嗪的药物组合物及其医药用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种二甲磺酸阿米三嗪的药物组合物及其医药用途，本发明提供的二甲磺酸阿米三嗪的药物组合物中含有二甲磺酸阿米三嗪和一种从丁香的干燥花蕾中分离得到的结构新颖的天然产物化合物(Ⅰ)，二甲磺酸阿米三嗪、化合物(Ⅰ)单独作用时，对移植性肿瘤具有抑制作用；二甲磺酸阿米三嗪和化合物(Ⅰ)联合作用时，对移植性肿瘤的抑制效果更为明显，且安全性高，毒性低，可以开发成抑制肿瘤的药物，与现有技术相比具有突出的实质性特点和显著的进步。

Description

一种二甲磺酸阿米三嗪的药物组合物及其医药用途
技术领域
本发明属于生物医药领域，涉及二甲磺酸阿米三嗪的新用途，具体涉及一种二甲磺酸阿米三嗪的药物组合物及其医药用途。
背景技术
二甲磺酸阿米三嗪主要通过阿米三嗪发挥其药理作用。阿米三嗪作用于颈动脉体化学感受器，兴奋呼吸，从而加强肺泡-毛细血管的气体交换，增加动脉氧分压和血氧饱和度，从而使脑功能得到改善和加强。本品主要用于亚急性和慢性脑血管机能不全、脑猝中风后遗症、老年性轻、中度痴呆和良性记忆障碍及缺血性耳蜗前庭功能失调等。
迄今为止，尚未见二甲磺酸阿米三嗪及其药物组合物与抗肿瘤的相关性报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种二甲磺酸阿米三嗪的药物组合物，该药物组合物中含有二甲磺酸阿米三嗪和一种结构新颖的天然产物，二甲磺酸阿米三嗪和该天然产物可以协同抗肿瘤。
本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的：
一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
一种二甲磺酸阿米三嗪的药物组合物，包括二甲磺酸阿米三嗪、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体，制备成需要的剂型。
进一步地，药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。
进一步地，所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。
上述化合物(Ⅰ)的制备方法，包含以下操作步骤：(a)将丁香的干燥花蕾粉碎，用70～90％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇取物用大孔树脂除杂，先用20％乙醇洗脱12个柱体积，再用80％乙醇洗脱15个柱体积，收集80％洗脱液，减压浓缩得80％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中80％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为80:1、40:1、20:1和10:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分3用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为25:1、20:1和15:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为65％的甲醇水溶液等度洗脱，收集13～17个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，步骤(a)用80％乙醇热回流提取，合并提取液。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，所述大孔树脂为D101型大孔吸附树脂。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，步骤(a)中用二氯甲烷代替乙酸乙酯进行萃取，得到二氯甲烷萃取物。
上述化合物(Ⅰ)在制备抗肿瘤的药物中的应用。
上述二甲磺酸阿米三嗪的药物组合物在制备抗肿瘤的药物中的应用。
本发明的优点：
本发明提供的二甲磺酸阿米三嗪的药物组合物中含有二甲磺酸阿米三嗪和一种从丁香的干燥花蕾中分离得到的结构新颖的天然产物，二甲磺酸阿米三嗪和该天然产物单独作用时，具有抗肿瘤作用；二者联合作用时，抗肿瘤作用进一步提高，可以开发成抗肿瘤的药物。本发明与现有技术相比具有突出的实质性特点和显著的进步。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明保护范围。尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
实施例1：化合物(Ⅰ)分离制备及结构确证
分离方法：(a)将丁香的干燥花蕾(2kg)粉碎，用80％乙醇热回流提取(15L×3次)，合并提取液，浓缩至无醇味(3L)，依次用石油醚(3L×3次)、乙酸乙酯(3L×3次)和水饱和的正丁醇(3L×3次)萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中乙酸乙酯萃取物用D101型大孔树脂除杂，先用20％乙醇洗脱12个柱体积，再用80％乙醇洗脱15个柱体积，收集80％洗脱液，减压浓缩得80％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中80％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为80:1(10个柱体积)、40:1(8个柱体积)、20:1(8个柱体积)和10:1(9个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分3用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为25:1(7个柱体积)、20:1(8个柱体积)和15:1(7个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为65％的甲醇水溶液等度洗脱，收集13～17个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)(376mg，HPLC归一化纯度大于98％)。。
结构确证：白色粉末；HR-ESI-MS显示[M+Na]+为m/z533.2508，结合核磁特征可得分子式为C30H38O7，不饱和度为12。核磁共振氢谱数据δH(ppm，DMSO-d6，600MHz)：H-1(1.74，m)，H-1(2.99，m)，H-2(2.38，m)，H-2(2.59，m)，H-5(2.38，m)，H-6(2.41，m)，H-6(2.65，m)，H-12(2.74，d，J＝16.2)，H-12(2.89，d，J＝16.2)，H-16(1.81，m)，H-16(2.04，m)，H-17(1.68，m)，H-18(1.01，s)，H-19(1.23，s)，H-20(1.86，m)，H-21(1.02，d，J＝4.2)，H-22(2.70，m)，H-22(2.95，m)，H-24(7.01，s)，H-27(2.26，br，s)，H-28(1.01，s)，H-29(0.98，s)，H-30(1.32，s)；核磁共振碳谱数据δC(ppm，DMSO-d6，150MHz)：35.4(CH2，1-C)，34.3(CH2，2-C)，215.5(C，3-C)，47.1(C，4-C)，50.5(CH，5-C)，37.7(CH2，6-C)，203.2(C，7-C)，151.4(C，8-C)，150.3(C，9-C)，39.6(C，10-C)，202.2(C，11-C)，52.8(CH2，12-C)，46.9(C，13-C)，55.7(C，14-C)，206.7(C，15-C)，40.2(CH2，16-C)，46.1(CH，17-C)，18.2(CH3，18-C)，19.1(CH3，19-C)，34.4(CH，20-C)，20.3(CH3，21-C)，50.2(CH2，22-C)，201.7(C，23-C)，133.4(CH，24-C)，139.1(C，25-C)，170.8(C，26-C)，14.1(CH3，27-C)，20.3(CH3，28-C)，27.4(CH3，29-C)，24.2(CH3，30-C)。IR谱表明该化合物含有羟基(3442cm-1)和α,β-不饱和羰基(1708cm-1)基团。此外，紫外在252nm处有最大吸收波长，也表明了该化合物含有α,β-不饱和羰基结构。1H-NMR谱显示六个单峰甲基信号[δH0.98(H3-29)，1.01(H3-18)，1.01(H3-28)，1.23(H3-19)，1.32(H3-30)和2.26(H3-27)]，一个双峰甲基信号[δH1.02(d，J＝4.2Hz，H3-21)]，一个烯属次甲基质子信号[δH7.01(s，H-24)]。13C-NMR谱显示30个共振碳信号，七个甲基，六个亚甲基，四个次甲基(一个烯属次甲基)，十三个季碳(六个羰基碳，三个烯烃季碳)。上述核磁数据表明该化合物为羊毛甾烷型三萜类化合物。HMBC谱中H2-1，H2-2，H-5，Me-28和Me-29与C-3，Me-28和Me-29与C-3和C-4，以及H-5和H2-6与C-4的相关性表明C-3为酮羰基，C-4连有两个甲基。13C-DEPT谱中，碳信号δC203.2(C-7)，151.4(C-8)，150.3(C-9)和202.2(C-11)表明该化合物含有一个共轭系统(C-7/C-8/C-9/C-11)。ROESY谱中，没有观察到H-24与Me-27的相关性，表明C-24和C-25之间的双键为E构型。HMBC谱中H2-16、H-17和Me-30与C-15的相关性表明C-15为酮羰基；H-20和H2-22与C-23的相关性表明C-23为酮羰基；Me-27与C-24，C-25和C-26的相关性表明C-26为羧基基团。综合氢谱、碳谱、HMBC谱和ROESY谱，以及文献关于相关类型核磁数据，可基本确定该化合物如下所示，立体构型进一步通过ECD试验确定，理论值与实验值基本一致。
该化合物化学式及碳原子编号如下：
实施例2：药理作用
1、材料与方法
1.1动物
健康ICR小鼠，清洁级，体重18～22g，雌雄各半，由昆明医学院省天然药物药理重点实验室提供。动物饲养在温度(22±1)℃、相对湿度55％～65％、12h光照周期的通风干燥环境中，采用大小鼠维持料1022饲养。
1.2试剂与样品
二甲磺酸阿米三嗪购自中国食品药品检定研究院。化合物(Ⅰ)自制，制备方法见实施例1。顺铂(DDP)购自云南个旧生物药业有限公司。
1.3小鼠分组及模型制备
取生长良好的肿瘤细胞，用生理盐水调至一定浓度(S180：6×106/mL；H22：5×106/mL)。每只小鼠于右前侧肢腋窝皮下接种0.2mL，即S180：1.2×106/只；H22：1.0×106/只。
1.4药物对S180荷瘤小鼠的作用
ICR小鼠随机分为5组，每组12只，分别为阴性对照组、阳性对照组(DDP1mg/kg)、二甲磺酸阿米三嗪组(40mg·kg-1)、化合物(Ⅰ)组(40mg·kg-1)、二甲磺酸阿米三嗪与化合物(Ⅰ)组合物组【20mg·kg-1二甲磺酸阿米三嗪+20mg·kg-1化合物(Ⅰ)】。适应环境1周后，连续灌胃给药7d，正常对照组与模型对照组小鼠灌胃给予纯化水。
1.5药物对H22荷瘤小鼠的作用
ICR小鼠随机分为5组，每组12只，分别为阴性对照组、阳性对照组(DDP1mg/kg)、二甲磺酸阿米三嗪组(40mg·kg-1)、化合物(Ⅰ)组(40mg·kg-1)、二甲磺酸阿米三嗪与化合物(Ⅰ)组合物组【20mg·kg-1二甲磺酸阿米三嗪+20mg·kg-1化合物(Ⅰ)】。适应环境1周后，连续灌胃给药7d，正常对照组与模型对照组小鼠灌胃给予纯化水。
1.6检测指标及方法
末次给药后次日处死小鼠，称体重，剥离瘤块，取胸腺和脾脏，分别称重，计算抑瘤效果，胸腺指数和脾指数：
肿瘤抑制率(％)＝(阴性对照组平均瘤重-给药组平均瘤重)/阴性对照组平均瘤重×100％；
胸腺指数(mg/g)＝胸腺质量(mg)/去瘤后体质量(g)；
脾指数(mg/g)＝脾质量(mg)/去瘤后体质量(g)。
1.7统计学方法
所有数据用SPSS19.0统计软件包处理，计量资料数据以均数±标准差表示，数据进行正态性检验；多组计量资料采用one-wayANOVA，方差齐时采用LSD和SNK法，方差不齐时采用Tamhane'sT2或Dunnett'sT3法；X2检验确定率间差异显著性。P＜0.05有统计学意义。
2、实验结果
2.1对小鼠移植性肉瘤S180的抑瘤作用
与阴性对照组比较，药物对小鼠移植性肉瘤S180均显示一定的抑瘤作用。二甲磺酸阿米三嗪与化合物(Ⅰ)组合物组和阳性对照组对肿瘤的生长具有明显的抑制作用(P＜0.01)，二甲磺酸阿米三嗪组、化合物(Ⅰ)组对肿瘤的生长具有抑制作用(P＜0.05)。结果见表1。
2.2对小鼠移植性肉瘤S180胸腺指数和脾指数的影响
药物对S180荷瘤小鼠胸腺指数和脾指数有略微下降的影响，与阴性对照组比较无显著性差异，而阳性药DDP会显著降低S180荷瘤小鼠的脏器系数。结果见表1。
2.3对小鼠移植性肝癌H22的抑瘤作用
与阴性对照组比较，药物对小鼠移植性肝癌H22均显示一定的抑瘤作用。二甲磺酸阿米三嗪与化合物(Ⅰ)组合物组和阳性对照组对肿瘤的生长具有明显的抑制作用(P＜0.01)，二甲磺酸阿米三嗪组、化合物(Ⅰ)组对肿瘤的生长具有抑制作用(P＜0.05)。结果见表2。
2.4对H22荷瘤小鼠胸腺指数和脾指数的影响
与阴性对照组比较，药物对H22荷瘤小鼠胸腺指数和脾指数无明显影响，而阳性对照药DDP则使荷瘤小鼠的胸腺和脾脏明显减轻(P＜0.01)；提示药物在该剂量下内对小鼠毒性很小。结果见表2。
表1对小鼠移植性肉瘤S180的抑瘤作用及对胸腺指数和脾指数的影响
表2对小鼠移植性肝癌H22的抑瘤作用及对胸腺指数和脾指数的影响
上述结果表明，二甲磺酸阿米三嗪、化合物(Ⅰ)单独作用时，对移植性肿瘤具有抑制作用；二甲磺酸阿米三嗪和化合物(Ⅰ)联合作用时，对移植性肿瘤的抑制效果更为明显，且安全性高，毒性低，可以开发成抑制肿瘤的药物。
上述实施例的作用在于说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和保护范围。

Claims (10)

1.一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
2.一种二甲磺酸阿米三嗪的药物组合物，其特征在于：包括二甲磺酸阿米三嗪、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体，制备成需要的剂型。
3.根据权利要求2所述的二甲磺酸阿米三嗪的药物组合物，其特征在于：药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。
4.根据权利要求2所述的二甲磺酸阿米三嗪的药物组合物，其特征在于：所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。
5.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于，包含以下操作步骤：(a)将丁香的干燥花蕾粉碎，用70～90％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇取物用大孔树脂除杂，先用20％乙醇洗脱12个柱体积，再用80％乙醇洗脱15个柱体积，收集80％洗脱液，减压浓缩得80％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中80％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为80:1、40:1、20:1和10:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分3用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为25:1、20:1和15:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为65％的甲醇水溶液等度洗脱，收集13～17个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
6.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：步骤(a)用80％乙醇热回流提取，合并提取液。
7.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：所述大孔树脂为D101型大孔吸附树脂。
8.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：步骤(a)中用二氯甲烷代替乙酸乙酯进行萃取，得到二氯甲烷萃取物。
9.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)在制备抗肿瘤的药物中的应用。
10.权利要求2～4任一所述的二甲磺酸阿米三嗪的药物组合物在制备抗肿瘤的药物中的应用。
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