CN106083800A - 氯普噻吨的药物组合物及对脑缺血再灌注损伤的保护作用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了氯普噻吨的药物组合物及对脑缺血再灌注损伤的保护作用，本发明提供的氯普噻吨的药物组合物中含有氯普噻吨和一种从南沙参中分离得到的结构新颖的天然产物化合物(Ⅰ)，氯普噻吨和该天然产物单独作用时，可以降低脑缺血再灌注损伤；二者联合作用时，对脑缺血再灌注损伤的防治作用更优，可以开发成防治脑缺血再灌注损伤的药物，与现有技术相比具有突出的实质性特点和显著的进步。
Description
技术领域
本发明属于生物医药领域，涉及氯普噻吨的新用途，具体涉及氯普噻吨的药物组合物及其对脑缺血再灌注损伤的保护作用。
背景技术
氯普噻吨为反式-2-氯-9-(3-二甲胺基亚丙基)硫杂蒽，是一种硫杂蒽类抗精神病药，具有镇静和抗呕吐作用。临床主要用于治疗精神分裂症、躁狂症与反应性精神病，以及伴有兴奋或情感障碍的其他精神失常。适用于伴有焦虑或焦虑性抑郁的精神分裂症、神经官能症及更年期抑郁症。
迄今为止，尚未见氯普噻吨及其药物组合物与脑缺血再灌注损伤的相关性报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种氯普噻吨的药物组合物，该药物组合物中含有氯普噻吨和一种从草本中分离得到的结构新颖的天然产物，氯普噻吨和该天然产物可以协同治疗脑缺血再灌注损伤。
本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的：
一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
一种氯普噻吨的药物组合物，包括氯普噻吨、如上所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体。
如上所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，包含以下操作步骤：(a)将南沙参粉碎，用60～70％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用大孔树脂除杂，先用10％乙醇洗脱12个柱体积，再用70％乙醇洗脱15个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为50:1、25:1、15:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为10:1、5:1和2:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为70％的甲醇水溶液等度洗脱，收集7～13个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
进一步地，步骤(a)中用65％乙醇热回流提取，合并提取液。
进一步地，所述大孔树脂为AB-8型大孔吸附树脂。
如上所述的化合物(Ⅰ)在制备治疗脑缺血再灌注损伤的药物中的应用。
如上所述的氯普噻吨的药物组合物在制备治疗脑缺血再灌注损伤的药物中的应用。
本发明的优点：
本发明提供的氯普噻吨的药物组合物中含有氯普噻吨和一种从草本中分离得到的结构新颖的天然产物，氯普噻吨和该天然产物单独作用时，可以降低脑缺血再灌注损伤；二者联合作用时，对脑缺血再灌注损伤的防治作用更优，可以开发成防治脑缺血再灌注损伤的药物。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明的实质性内容。
实施例1：化合物(Ⅰ)分离制备及结构确证
分离方法：(a)将南沙参(2kg)粉碎，用65％乙醇热回流提取(20L×3次)，合并提取液，浓缩至无醇味(4L)，依次用石油醚(4L×3次)、乙酸乙酯(4L×3次)和水饱和的正丁醇(4L×3次)萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用AB-8型大孔树脂除杂，先用10％乙醇洗脱12个柱体积，再用70％乙醇洗脱15个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为50:1(8个柱体积)、25:1(8个柱体积)、15:1(8个柱体积)和5:1(10个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为10:1(8个柱体积)、5:1(10个柱体积)和2:1(5个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为70％的甲醇水溶液等度洗脱，收集7～13个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)(455mg，HPLC归一化纯度大于98％)。
结构确证：淡黄色无定形粉末，HR-ESI-MS显示[M+H]+为m/z 441.2598，结合核磁特征可得分子式为C27H36O5，不饱和度为10。核磁共振氢谱数据δH(ppm，CD3OD，500MHz)：H-1(6.76，br，s)，H-4(5.96，s)，H-5(5.38，s)，H-8(3.18，m)，H-9(5.82，d，J＝15.8Hz)，H-9(5.94，d，J＝15.8Hz)，H-10(2.67，d，J＝11.4Hz)，H-11(2.08，m)，H-12(1.53，m)，H-12(2.29，m)，H-13(4.01，tt，J＝11.4，4.5Hz)，H-14(2.41，dd，J＝13.4，11.3Hz)，H-14(2.85，m)，H-16(1.02，d，J＝6.7Hz)，H-18(2.81，m)，H-18(3.27，dd，J＝17.1，1.9Hz)，H-20(2.64，m)，H-21(1.34，m)，H-21(1.67，m)，H-22(1.20，m)，H-22(1.26，m)，H-23(1.24，m，2H)，H-24(1.24，m，2H)，H-25(1.25，m，2H)，H-26(0.88，t，J＝7.2Hz)，H-27(1.21，d，J＝7.2Hz)；核磁共振碳谱数据δC(ppm，CD3OD，125MHz)：143.3(CH，1-C)，156.6(C，3-C)，110.8(CH，4-C)，144.2(C，4a-C)，107.3(CH，5-C)，199.8(C，6-C)，149.4(C，7-C)，37.6(CH，8-C)，120.3(C，8a-C)，130.2(CH2，9-C)，62.1(CH，10-C)，30.1(CH，11-C)，42.6(CH2，12-C)，68.5(CH，13-C)，50.8(CH2，14-C)，204.1(C，15-C)，20.3(CH3，16-C)，51.1(CH2，18-C)，206.3(C，19-C)，46.3(CH，20-C)，32.7(CH2，21-C)，27.6(CH2，22-C)，29.0(CH2，23-C)，31.3(CH2，24-C)，22.2(CH2，25-C)，14.2(CH3，26-C)，16.6(CH3，27-C)。红外波谱中的1710cm-1吸收带与UV谱中的224nm吸收带表明该化合物含有α,β-不饱和羰基结构，红外波谱中的3537cm-1吸收带表明存在羟基。13C-NMR、DEPT和HSQC谱中显示有27个碳信号，包括三个甲基，九个亚甲基(一个烯烃碳)，八个次甲基(一个连氧碳，三个烯烃碳)，以及七个季碳(三个羰基碳和四个烯烃碳)，以上功能结构再结合不饱和数表明该化合物为三环结构。1H-NMR谱结合HSQC谱显示三个甲基质子信号δH 1.02(3H，d，J＝6.5Hz)、0.88(3H，t，J＝7.2Hz)、1.21(3H，d，J＝7.2Hz)，八组亚甲基质子信号δH 2.29(1H，m)与1.53(1H，m)、2.85(1H，m)与2.41(1H，dd，J＝13.4，11.3Hz)、3.27(1H，dd，J＝17.1，1.9Hz)与2.81(1H，m)、1.77(1H，m)与1.34(1H，m)、1.26(1H，m)与1.20(1H，m)、1.24(2H，m)、1.24(2H，m)、1.25(2H，m)，一对端烯烃质子信号δH 5.82(1H，J＝15.8Hz)与5.94(1H，J＝15.8Hz)，三个烯烃质子信号δH 6.81(1H，s)、6.05(1H，s)、5.38(1H，s)，四个次甲基质子信号δH 3.18(1H，m)、2.67(1H，d，J＝11.4Hz)、2.08(1H，m)，2.64(1H，m)，一个连氧次甲基质子信号δH 4.01(1H，tt，J＝11.4，4.5Hz)。1H-1H COSY谱中存在H-10/H-11/H2-12/H-13/H2-14、H3-27/H-20/H2-21/H2-22/H2-23/H2-24/H2-25/H3-26相关信号，结合HMBC谱中显示的H-1与C-4a、C-8a和C-8，H-4与C-3、C-4a和C-8a，H-5与C-4、C-4a和C-6，H-10与C-3、C-11、C-15和C-16，H2-12与C-11、C-13、C-14和C-16，H2-14与C-12、C-13和C-15，H2-18与C-8和C-19，H-20与C-19相关信号，通过上述NMR谱中的相关信息可以构建该化合物的连接方式，并且根据上述波谱数据确认该化合为Cohaerin衍生物。综合氢谱、碳谱、HMBC谱和ROESY谱，以及文献关于相关类型核磁数据，可基本确定该化合物如下所示，立体构型进一步通过ECD试验确定，理论值与实验值基本一致。化学结构式及碳原子编号如下：
实施例2：对大鼠脑缺血再灌注损伤模型的防治作用
1、材料与方法
1.1动物
60只成年健康雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠，SPF级，体重280-300g，由北京维通利华实验动物技术有限公司提供。实验过程中大鼠的饲养环境稳定，室温(25±2)℃，相对湿度(55±5)％，灯光控制12h昼夜交替。
1.2试剂与样品
氯普噻吨购自上海极威生物科技有限公司。化合物(Ⅰ)自制，制备方法见实施例1。依达拉奉注射液(国药集团国瑞药业有限公司)。兔抗鼠GFAP抗体，兔抗鼠Iba1抗体购自Vector公司；兔抗鼠TNF-α抗体、兔抗鼠IL-1β、兔抗鼠VCAM-1抗体、兔抗鼠ICAM-1抗体购自San-ta-Cruz；辣根过氧化物酶标记山羊抗兔IgG购自美国Pierce Biotechnology公司。
1.3仪器
SZX16型显微镜(日本Olympus公司)；冰冻切片机(莱卡，德国)；PowerGen 125型组织匀浆机(塞默飞世尔公司)；GS-15R离心机(Beckinan公司，美国)。
1.4动物分组与给药
60只成年健康雄性SD大鼠，随机分为假手术组、缺血再灌注模型组、伊达拉奉给药组(3mg·kg-1)、氯普噻吨组(20mg·kg-1)、化合物(Ⅰ)组(20mg·kg-1)、氯普噻吨与化合物(Ⅰ)组合物组【10mg·kg-1氯普噻吨+10mg·kg-1化合物(Ⅰ)】，每组10只。各组分别于再灌注即刻由尾静脉注射给药，假手术组与模型组分别给予2ml生理盐水。
1.5MCAO法建立大鼠脑缺血/再灌注模型
SD大鼠术前12h禁食，10％水合氯醛(350mg·kg-1)腹腔注射麻醉，仰卧位固定。参照Longa等的大脑中动脉线栓法，造成左侧大脑中动脉阻塞。缺血2h后，将栓线向外拉出至颈内实现再灌注。假手术组只进行术前麻醉和血管分离术，不结扎及导入线栓。
1.6神经功能缺损评分
再灌注24h后进行大鼠神经行为学观察。参照Longa等的5级4分制：0分，无神经功能缺失症状；1分，不能完全伸展对侧前爪；2分，爬行时出现对侧转圈；3分，行走时向对侧倾倒；4分，不能自发行走，意识丧失。
1.7Western Blot检测TNF-α、IL-1β、VCAM-1、ICAM-1的表达
动物行I/R手术24h后，4％多聚甲醛灌注固定，断头取脑，冠状切取前囱前1.0mm至前囱后3.0mm的脑组织，进行匀浆。在冰上加蛋白裂解液裂解，然后在4℃下12000r·min-1离心5min，进行蛋白含量的测定，SDS-PAGE电泳，转膜，封闭，TNF-α(1：500)，IL-1β(1：200)，VCAM-1(1：200)、ICAM-1(1：200)一抗4℃下孵育24h后TBST洗涤3次；二抗37℃孵育1h，ECL化学发光，暗室显影，定影，对胶片进行扫描与拍照并进行分析。
1.8统计学方法
实验数据用SPSS 11.5统计软件分析，所得结果以x±s表示，组间均数的比较采用t检验，2组以上均数的比较采用方差分析，P<0.05为差异有统计学意义。
2实验结果
2.1对脑缺血再灌注大鼠神经症状学的影响
再灌注24h，各组大鼠无死亡，模型组大鼠表现出严重的神经功能缺损(P<0.01)，而化合物(Ⅰ)组、氯普噻吨组、依达拉奉组均能显著降低缺血再灌注造成的神经损害(P<0.05，P<0.05，P<0.05)，氯普噻吨和化合物(Ⅰ)组合物组效果更显著，P<0.01。结果见表1。
表1对脑缺血再灌注大鼠神经症状学的影响
| 组别 | 神经功能评分 |
| 假手术组 | 0.00±0.00 |
| 模型对照组 | 2.67±0.46 |
| 依达拉奉组 | 1.58±0.87 |
| 氯普噻吨组 | 1.54±0.56 |
| 化合物(Ⅰ)组 | 1.55±0.37 |
| 氯普噻吨与化合物(Ⅰ)组合物组 | 1.23±0.31 |
2.2对脑缺血再灌注大鼠TNF-α、IL-1β、VCAM-1、ICAM-1表达的影响
脑缺血/再灌注24h后，缺血区皮层组织中细胞因子TNF-α、IL-1β以及黏附分子VCAM-1、ICAM-1蛋白表达显著增加，氯普噻吨组、化合物(Ⅰ)组于缺血后早期给药对于TNF-α、IL-1β、VCAM-1、ICAM-1的表达均有不同程度的抑制作用，均具显著差异(P<0.05)；氯普噻吨与化合物(Ⅰ)组合物组进一步抑制各蛋白的表达(P<0.01)，效果更为显著。结果见表2。
表2各组大鼠脑组织中TNF-α、IL-1β、VCAM-1、ICAM-1蛋白表达量
| 组别 | TNF-α | IL-1β | VCAM-1 | ICAM-1 |
| 假手术组 | 0.34 | 0.52 | 0.09 | 0.07 |
| 模型对照组 | 1.23 | 1.15 | 0.68 | 0.68 |
| 依达拉奉组 | 0.61 | 0.75 | 0.35 | 0.25 |
| 氯普噻吨组 | 0.68 | 0.72 | 0.33 | 0.21 |
| 化合物(Ⅰ)组 | 0.65 | 0.65 | 0.31 | 0.24 |
| 氯普噻吨与化合物(Ⅰ)组合物组 | 0.45 | 0.43 | 0.17 | 0.12 |
以上结果表明，氯普噻吨和化合物(Ⅰ)均能明显提高脑缺血再灌注大鼠的神经功能评分及明显降低炎性细胞因子TNF-α、IL-1β和黏附分子VCAM-1、ICAM-1的表达水平，两者合用效果优于单用，可以开发成为保护脑缺血再灌注损伤的药物。
上述实施例的作用在于说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和保护范围。
Claims (7)
1.一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
2.一种氯普噻吨的药物组合物，其特征在于：包括氯普噻吨、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体。
3.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于，包含以下操作步骤：(a)将南沙参粉碎，用60～70％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用大孔树脂除杂，先用10％乙醇洗脱12个柱体积，再用70％乙醇洗脱15个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为50:1、25:1、15:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为10:1、5:1和2:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为70％的甲醇水溶液等度洗脱，收集7～13个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
4.根据权利要求3所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：步骤(a)中用65％乙醇热回流提取，合并提取液。
5.根据权利要求3所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：所述大孔树脂为AB-8型大孔吸附树脂。
6.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)在制备治疗脑缺血再灌注损伤的药物中的应用。
7.权利要求2所述的氯普噻吨的药物组合物在制备治疗脑缺血再灌注损伤的药物中的应用。
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