CN105837595A - 阿替洛尔的药物组合物及其在生物医药中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了阿替洛尔的药物组合物及其在生物医药中的应用,本发明提供的阿替洛尔的药物组合物中含有阿替洛尔和一种从南沙参中分离得到的结构新颖的天然产物化合物(Ⅰ),阿替洛尔、化合物(Ⅰ)单独作用时,可以抑制肺纤维化;阿替洛尔和化合物(Ⅰ)联合作用时,对肺纤维化的抑制效果进一步提高,可以开发成抑制肺纤维化的药物,与现有技术相比具有突出的实质性特点和显著的进步。
Description
技术领域
本发明属于生物医药领域,涉及阿替洛尔的新用途,具体涉及阿替洛尔的药物组合物及其在生物医药中的应用。
背景技术
阿替洛尔,是一种适用于各种原因所致的中、轻度高血压病,包括老年高血压病和妊娠期高血压的选择性β1肾上腺素受体阻滞药。为心脏选择性β-受体阻断剂,无膜稳定作用,无内源性拟交感活性。一般用于窦性心动过速及早搏等,也可用于高血压、心绞痛及青光眼。口服吸收约为50%,小剂量可通过血脑屏障。蛋白结合率6-10%。服后2~4小时作用达峰值,作用持续时间较久。半衰期为6~7小时,主要以原形自尿排出。血液透析时可予以清除。
肺纤维化(pulmonary fibrosis)是一种发病隐匿、进展迅速、病死率高且治疗效果欠佳的慢性肺部疾患。近年研究提示,脂质过氧化损伤在肺损伤和纤维化发生发展中发挥重要作用。
迄今为止,尚未见阿替洛尔及其药物组合物与肺纤维化的相关性报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种阿替洛尔的药物组合物,该药物组合物中含有阿替洛尔和一种结构新颖的天然产物,阿替洛尔和该天然产物可以协同治疗肺纤维化。
本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的:
一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ),
一种阿替洛尔的药物组合物,包括阿替洛尔、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体,制备成需要的剂型。
进一步地,药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。
进一步地,所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。
上述化合物(Ⅰ)的制备方法,包含以下操作步骤:(a)将南沙参粉碎,用60~70%乙醇热回流提取,合并提取液,浓缩至无醇味,依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取,分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物;(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用大孔树脂除杂,先用10%乙醇洗脱12个柱体积,再用70%乙醇洗脱15个柱体积,收集70%洗脱液,减压浓缩得70%乙醇洗脱浓缩物;(c)步骤(b)中70%乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离,依次用体积比为50:1、25:1、15:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分;(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离,依次用体积比为10:1、5:1和2:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分;(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离,用体积百分浓度为70%的甲醇水溶液等度洗脱,收集7~13个柱体积洗脱液,洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
进一步地,化合物(Ⅰ)的制备方法中,步骤(a)用65%乙醇热回流提取,合并提取液。
进一步地,化合物(Ⅰ)的制备方法中,所述大孔树脂为AB-8型大孔吸附树脂。
进一步地,化合物(Ⅰ)的制备方法中,步骤(a)中用二氯甲烷代替乙酸乙酯进行萃取,得到二氯甲烷萃取物。
上述化合物(Ⅰ)在制备治疗肺纤维化的药物中的应用。
上述阿替洛尔的药物组合物在制备治疗肺纤维化的药物中的应用。
本发明的优点:
本发明提供的阿替洛尔的药物组合物中含有阿替洛尔和一种从南沙参中分离得到的结构新颖的天然产物,阿替洛尔和该天然产物单独作用时,具有抑制肺纤维化作用;二者联合作用时,抑制肺纤维化效果进一步提高,可以开发成治疗肺纤维化的药物。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明的实质性内容,但并不以此限定本发明保护范围。
实施例1:化合物(Ⅰ)分离制备及结构确证
试剂来源:乙醇、石油醚、乙酸乙酯、正丁醇、二氯甲烷为分析纯,购自上海凌峰化学试剂有限公司,甲醇,分析纯,购自江苏汉邦化学试剂有限公司。
分离方法:(a)将南沙参(2kg)粉碎,用65%乙醇热回流提取(20L×3次),合并提取液,浓缩至无醇味(4L),依次用石油醚(4L×3次)、乙酸乙酯(4L×3次)和水饱和的正丁醇(4L×3次)萃取,分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物;(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用AB-8型大孔树脂除杂,先用10%乙醇洗脱12个柱体积,再用70%乙醇洗脱15个柱体积,收集70%洗脱液,减压浓缩得70%乙醇洗脱浓缩物;(c)步骤(b)中70%乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离,依次用体积比为50:1(8个柱体积)、25:1(8个柱体积)、15:1(8个柱体积)和5:1(10个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分;(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离,依次用体积比为10:1(8个柱体积)、5:1(10个柱体积)和2:1(5个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分;(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离,用体积百分浓度为70%的甲醇水溶液等度洗脱,收集7~13个柱体积洗脱液,洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)(415mg,HPLC归一化纯度大于98%)。
结构确证:白色粉末;HR-ESI-MS显示[M+Na]+为m/z 337.1322,结合核磁特征可得分子式为C15H22O7,不饱和度为5。核磁共振氢谱数据δH(ppm,DMSO-d6,600MHz):H-1(6.37,d,J=3.0),H-3(6.10,s),H-5(2.35,d,J=4.2),H-6(4.63,d,J=3.0),H-7(4.51,d,J=3.0),H-9(2.19,t,J=4.2),H-10(3.48,m),H-10(3.85,m),H-11(5.03,s),H-11(5.09,s),H-2’(2.07,m,2H),H-3’(2.13,m),H-4’(0.89,d,J=7.2),H-5’(0.91,d,J=6.6);核磁共振碳谱数据δC(ppm,DMSO-d6,150MHz):89.5(CH,1-C),98.8(CH,3-C),139.7(C,4-C),35.6(CH,5-C),91.1(CH,6-C),78.2(CH,7-C),97.3(C,8-C),40.1(CH,9-C),62.4(CH2,10-C),111.6(CH2,11-C),171.3(C,1’-C),42.8(CH2,2’-C),25.2(CH,3’-C),21.7(CH3,4’-C),21.8(CH3,5’-C)。IR光谱表明该化合物含有羟基,羰基和烯烃结构(3457cm-1,1745cm-1和1666cm-1)。1H-NMR谱显示一个异戊酰基结构[δH0.89(3H,d,J=7.2Hz,H-4’),0.91(3H,d,J=6.6Hz,H-5’),2.13(1H,m,H-3’),2.07(2H,m,H-2’)],一个烯属亚甲基质子信号[δH5.03(s,H-11)和5.09(s,H-11)],一个含氧亚甲基信号[δH3.48(m,H-10)和3.85(m,H-10)],四个含氧次甲基质子信号[δH4.51(d,J=3.0Hz,H-7),4.63(d,J=3.0Hz,H-6),6.10(s,H-3),6.37(d,J=3.0Hz,H-1)]。13C-NMR谱显示了15个碳信号,包括两个甲基,三个亚甲基(一个含氧亚甲基δC62.4,一个烯属亚甲基δC111.6),七个次甲基(四个含氧次甲基δC78.2,89.5,91.1和98.8),以及三个季碳(一个烯烃季碳δC139.7,一个含氧季碳δC97.3,一个酯羰基碳δC171.3)。HMBC谱中,H-1(δH6.37)和H2-2’(δH2.07)与C-1’(δC171.3)的相关性表明异戊酰基位于C-1位。HBMC谱中,H-6(δH4.63)与C-4(δC139.7)、C-8(δC97.3)和C-9(δC40.1),以及H-7(δ4.51)与C-9和C-10(δC62.4)的相关性表明C-6和C-8通过氧桥相连,C-7位连有一个羟基;H2-10(δH3.48和3.85)与C-7(δC78.2),C-8(δC97.3)和C-9(δC40.1)的相关性表明羟甲基位于C-8位上。ROESY谱中,H-9与H-5的相关性表明H-5和H-9为β构型。综合氢谱、碳谱、HMBC谱和ROESY谱,以及文献关于相关类型核磁数据,可基本确定该化合物如下所示,立体构型进一步通过ECD试验确定,理论值与实验值基本一致。该化合物化学式及碳原子编号如下:
实施例2:药理作用
1、材料与方法
1.1动物
SPF级健康Wistar大鼠,雌雄各半共60只,体质量(200±20)g,购自甘肃中医学院SPF级实验室并在该实验室饲养。
1.2试剂与样品
阿替洛尔购自中国药品生物制品检定所。化合物(Ⅰ)自制,制备方法见实施例1。盐酸博莱霉素(BLM)购自浙江海正药业股份有限公司,MDA、SOD、NO测试盒均购自南京建成生物工程研究所。
1.3仪器
高速低温离心机(5810R,美国Eppendorf公司),荧光显微镜(X71,日本OLYPUS公司),高效液相色谱库仑电化学分析系统(HPLC-ECD Coulchem,ESA,美国)。
1.4小鼠分组及模型制备
C57BL/6小鼠随机分为6组,每组12只,分别为正常对照组、模型对照组、阳性对照组(地塞米松组,50mg·kg-1)、阿替洛尔组(100mg·kg-1)、化合物(Ⅰ)组(100mg·kg-1)、阿替洛尔与化合物(Ⅰ)组合物组【50mg·kg-1阿替洛尔+50mg·kg-1化合物(Ⅰ)】。适应环境1周后,气管内注入BLM(5mg/kg)制备肺纤维化模型。注药后,立即将动物直立旋转,使药物在肺内分布均匀。从造模次日开始,正常对照组、模型对照组分别每日灌胃生理盐水(10mL/kg)、余各组每日分别按相应剂量给药,于第14天检测肺组织SOD、MDA水平,血清NO的含量。
1.5血清中NO含量的测定
治疗14各组随机分别取6只大鼠,股动脉取血处死,分离血清,严格按试剂盒说明书采用硝酸还原酶法进行化学比色检测。
1.6肺组织SOD、MDA水平的测定
治疗14各组随机分别取6只大鼠,处死取肺组织制备匀浆,取上清液,指标严格按试剂盒说明书进行化学比色检测。
1.7病理标本取材及处理
迅速取右肺中叶,钳取多块肺组织,投入25g/L戊二醛中固定,按电镜常规进行标本制备。半薄切片后做超薄切片。醋酸钠和枸橼酸铅双染色,日本JEM-1230型投射电镜观察。
1.8统计学方法
实验数据用均数±标准差(x±s)表示,应用SPSS18.0版统计软件进行单因素方差分析和t检验,以P<0.05为差异有统计学意义。
2、实验结果
对血清NO及SOD、MDA含量的影响
与模型组相比较,阿替洛尔组、化合物(Ⅰ)组、阳性对照组血清NO、肺组织MDA、肺组织SOD含量减少(P<0.05);与模型组相比较,阿替洛尔与化合物(Ⅰ)组合物组血清NO、肺组织MDA含量、肺组织SOD含量明显减少(P<0.01)。结果见表1。
表1 对血清NO及SOD、MDA含量的影响
研究表明,肺脂质过氧化损伤是BLM致肺损伤机制之一。SOD能清除体内超氧阴离子自由基保护细胞免受损伤,MDA是机体脂质过氧化的主要产物之一。NO兼有第二信使和神经递质性能,在舒张血管、传递神经信息和调控免疫功能方面均起十分重要的作用。肺内NO的大量生成有加重肺损伤和促进肺成纤维细胞增殖的作用。
上述试验结果表明,阿替洛尔、化合物(Ⅰ)单独作用时,可以抑制肺纤维化;阿替洛尔和化合物(Ⅰ)联合作用时,对肺纤维化的抑制效果进一步提高,可以开发成抑制肺纤维化的药物。
上述实施例的作用在于说明本发明的实质性内容,但并不以此限定本发明的保护范围。本领域的普通技术人员应当理解,可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换,而不脱离本发明技术方案的实质和保护范围。
Claims (10)
1.一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ),
2.一种阿替洛尔的药物组合物,其特征在于:包括阿替洛尔、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体,制备成需要的剂型。
3.根据权利要求2所述的阿替洛尔的药物组合物,其特征在于:药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。
4.根据权利要求2所述的阿替洛尔的药物组合物,其特征在于:所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。
5.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)的制备方法,其特征在于,包含以下操作步骤:(a)将南沙参粉碎,用60~70%乙醇热回流提取,合并提取液,浓缩至无醇味,依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取,分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物;(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用大孔树脂除杂,先用10%乙醇洗脱12个柱体积,再用70%乙醇洗脱15个柱体积,收集70%洗脱液,减压浓缩得70%乙醇洗脱浓缩物;(c)步骤(b)中70%乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离,依次用体积比为50:1、25:1、15:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分;(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离,依次用体积比为10:1、5:1和2:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分;(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离,用体积百分浓度为70%的甲醇水溶液等度洗脱,收集7~13个柱体积洗脱液,洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
6.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法,其特征在于:步骤(a)用65%乙醇热回流提取,合并提取液。
7.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法,其特征在于:所述大孔树脂为AB-8型大孔吸附树脂。
8.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法,其特征在于:步骤(a)中用二氯甲烷代替乙酸乙酯进行萃取,得到二氯甲烷萃取物。
9.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)在制备治疗肺纤维化的药物中的应用。
10.权利要求2~4任一所述的阿替洛尔的药物组合物在制备治疗肺纤维化的药物中的应用。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20160810 |